Bilaterale Hirnstammaktivierung durch noxische …darwin.bth.rwth-aachen.de/opus3/volltexte/2010/3022/pdf/Kubina... · dynamischen Verhalten der Reizempfänger [22]. ... periorale

Bilaterale Hirnstammaktivierung durch noxische Hitzereize im Gesicht

gesunder Probanden

Von der Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen

zur Erlangung des akademischen Grades einer Doktorin der Medizin genehmigte Dissertation

vorgelegt

von

Bärbel Sonja Kubina

aus Olpe

Berichter: Herr Universitätsprofessor

Dr. med. J. Ellrich

Herr Universitätsprofessor

Dr. rer. nat. K. Willmes-von Hinckeldey

Tag der mündlichen Prüfung: 01.12.2009

Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.

I

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ......................................................................................................... 1

1.1 Einführung .................................................................................................. 1

1.2 Nozizeption .................................................................................................. 2

1.2.1 Transduktion .................................................................................... 2

1.2.2 Transmission .................................................................................... 3

1.2.2.1 N. trigeminus ........................................................................ 4

1.2.2.2 Trigeminaler Kernkomplex im Hirnstamm ............................ 4

1.2.3 Perzeption ........................................................................................ 5

1.3 Bildgebungsmethoden für das humane ZNS ............................................... 6

1.3.1 BOLD fMRT .................................................................................... 7

1.4 Atypische sensible Dysfunktionen und mögliche Ursachen ......................... 8

1.5 Zielsetzung dieser experimentellen Studie .................................................. 9

2 Methoden ........................................................................................................ 10

2.1 Versuchspersonen ..................................................................................... 10

2.2 Temperaturschwellenbestimmung ............................................................. 10

2.3 Versuchsdesign ......................................................................................... 11

2.4 fMRT-Aufnahmeparameter ........................................................................ 12

2.5 MRT-Datenanalyse .................................................................................... 14

2.5.1 Einzelauswertung ........................................................................... 14

2.5.2 Gruppenauswertung ...................................................................... 16

2.5.2.1 Anatomische Daten ............................................................ 16

2.5.2.2 Funktionelle Daten ............................................................. 17

II

2.6 Statistische Auswertung ............................................................................ 19



2.6.2.1 Lokalisationsvergleich ........................................................ 21

3 Ergebnisse ....................................................................................... 22

3.1 Temperaturschwellenbestimmung ............................................................. 22

3.2 fMRT-Daten ............................................................................................... 22

3.2.1 Vorverarbeitung ............................................................................. 22



4 Diskussion ........................................................................................ 28

4.1 Funktionelle Bildgebung auf humaner Hirnstamm-Ebene .......................... 28

4.2 Bilaterale Aktivierungen im STN ................................................................ 28

4.3 Nachweis somatotopischer Ordnung im STN ............................................ 30

4.4 Temperaturabhängigkeit ............................................................................ 30

4.5 Weitere Feststellungen .............................................................................. 31

4.5.1 Negative und positive BOLD-Signale ............................................. 31

4.5.2 PAG ............................................................................................... 31

4.6 Fehlerdiskussion ........................................................................................ 32

4.6.1 Datenpräzision ............................................................................... 32

4.6.2 Datenerhebung .............................................................................. 32

4.6.3 Datenauswertung ........................................................................... 33

4.6.4 Habituation, Adaptation und deszendierende Hemmung ............... 34

5 Schlussfolgerungen ........................................................................ 35

III

6 Zusammenfassung .......................................................................... 36

7 Abstract ............................................................................................ 37

8 Literaturverzeichnis ......................................................................... 38

9 Eigene Publikationen ...................................................................... 46

10 Anhang ............................................................................................. 47

11 Abbildungsverzeichnis ................................................................... 48

12 Tabellenverzeichnis ......................................................................... 48

13 Danksagung ..................................................................................... 49

14 Erklärung zur Datenaufbewahrung ................................................ 50

15 Curriculum vitae .............................................................................. 51

IV

Abkürzungsverzeichnis

Abb. Abbildung

ACQ voxel Acquired Voxel, gemessene Voxel

BOLD Blood Oxygen Level Dependent

°C Grad Celsius

cf. lt. confer, vergleiche

CPSP Central Poststroke Pain, zentrale Schmerzen nach Schlaganfall

d.h. das heißt

DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine

3D dreidimensional

EEG Elektoencephalographie

EPI Echo Planar Imaging, echoplanar Sequenz

FE Fixed Effects

FFE Fast Field Echo

fMRT funktionelle Magnetresonanztomographie

FOV Field Of View

FWHM Full Width at Half Maximum

GLM General Linear Model

HPT Heat Pain Threshold, Hitzeschmerzschwelle

ISVT Interstitial Nucleus Of The Spinal Trigeminal Tract,

Nucleus interstitialis des Traktus spinalis nervi trigemini

LMI lateraler medullärer Infarkt

MEG Magnetencephalographie

MNI Montreal Neurological Institute

MPS Multipath Scanning

MRT Magnetresonanztomographie

MS Multi-Slice

ms Millisekunde

V

N. Nervus

Ncl. Nucleus

PAG periaquäduktales Grau

PET Positronenemissionstomographie

RE Random Effects

REC voxel Reconstructed Voxel, nachberechneter Voxel

RM ANOVA Repeated Measures Analysis Of Variance

ROI Region-of-Interest

s Sekunde

S1 somatosensorischer Kortex, Gyrus postcentralis

S2 sekundär somatosensorischer Kortex

SDH Spinal Dorsal Horn, spinales Hinterhorn

SNc Subnucleus caudalis

SNi Subnucleus interpolaris

SNo Subnucleus oralis

SPM Statistical Parametic Mapping

STN Spinal Trigeminal Nucleus, Nucleus spinalis nervi trigemini

T Tesla

Tab. Tabelle

TE Time of Echo, Echozeit

TR Time of Repetition, Repetitionszeit

v.a. vor allem

WDT Warm Detection Threshold, Warmerkennungsschwelle

z.B. zum Beispiel

ZNS Zentrales Nervensystems

V Nervus trigeminus

V1 Nervus ophtalmicus

V2 Nervus maxillaris

V3 Nervus mandibularis

- 1 -

1 Einleitung 1.1 Einführung Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Verarbeitung von Schmerz- und Tempera-

turreizen im Hirnstamm.

1895 wurde erstmals eine verminderte Schmerz- und Temperaturwahrnehmung der

ipsilateralen Gesichtshälfte und der kontralateralen Körperseite bei Infarkten der

dorsolateralen Medulla oblongata beschrieben [99]. Dies gilt seitdem als die klassi-

sche Ausprägung des Wallenberg-Syndroms. Ca. 100 Jahre später konnte durch

einen Autopsiebefund eine Demyelinisierung in typischer Lokalisation des Wallen-

berg-Syndroms festgestellt werden, wobei in diesem Fall jedoch eine verminderte

Schmerz- und Temperaturempfindung der kontra- statt ipsilateralen Gesichtsseite

vorlag [87]. Angeregt durch diesen Fallbericht schlossen sich im Folgenden Studien

an, die den atypischen Sensibilitätsverlust im Gesicht, nach in der Magnetresonanz-

tomographie (MRT) gesicherten lateralen medullären Infarkten (LMI) bestätigen

konnten.

Bis heute können die Sensibilitätsverluste der kontralateralen Gesichtshälfte nicht

vollständig erklärt werden. Das Auftreten könnte hervorgerufen sein durch eine Mit-

beteiligung des kontralateralen Traktus trigeminothalamicus, der Temperatur- und

Schmerzempfindungen des Gesichtes leitet und an der Stelle der Läsion durch die

dorsolaterale Medulla oblongata kreuzt [17, 70]. Alternativ könnten aber auch Affe-

renzen des kontralateralen Gesichtes in dem Nucleus spinalis nervi trigemini (STN)

enden, wie es in elektrophysiologischen und histologischen Untersuchungen an Na-

gern gezeigt werden konnte [29, 48, 64].

Die vorliegende Studie soll die Möglichkeit einer bilateralen Projektion nozizeptiver

Afferenzen des Gesichtes in den STN untersuchen. Bei gesunden Probanden wur-

den hierfür durch Applikation von Wärme- und Schmerzreizen, Aktivierungen des

Hirnstamms mithilfe von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) unter-

sucht.

Im Folgenden sollen hier die zum Verständnis dieser Arbeit notwendigen physiologi-

schen Hintergründe der Entstehung, Leitung und Verarbeitung noxischer Reize

- 2 -

dargestellt werden. Danach erfolgt ein anatomischer und funktioneller Überblick über

den Nervus trigeminus (V), der Schmerz- und Temperaturinformationen des Gesich-

tes führt. Im Anschluss werden die aktuellen Studien, die für diese Arbeit relevant

sind eingehender betrachtet.

1.2 Nozizeption Die Transduktion, Transmission und Perzeption (Auf-

nahme, Weiterleitung und zentralnervöse Verarbei-

tung) noxischer Signale wird beschrieben durch die

Nozizeption (nach Sherrington, 1906). Reize der Ge-

sichtshaut werden nach Aufnahme über den Trigemi-

nus zum Hirnstamm und dann weiter zu Thalamus und

Kortex geleitet (Abb. 1).

Abb. 1

Schematische Übersicht der Nozizeption mit Verlauf der sensiblen Bahnen von der Gesichtshaut zum Kortex. Quer-

schnitt auf Höhe des mittleren Pons. Übersichtshalber sind ande-

re aszendierende Bahnen weggelassen. Modifiziert aus [83]

1.2.1 Transduktion Die Transduktion beschreibt die Aufnahme noxischer Reize durch freie Nervenendi-

gungen. Diese können als Thermorezeptoren und Nozizeptoren Stimuli in elektrische

Impulse konvertieren und in das zentrale Nervensystem (ZNS) leiten.

Thermorezeptoren werden unterteilt in Kalt- und Warmrezeptoren. Letztere sind mit

unmyelinisierten C Fasern assoziiert (Fasertypen nach Erlanger und Gasser) und

vermitteln zwischen 31-36°C eine Indifferenztemperatur (cf. Tab. 1) [22]. Bei kon-

stanten Temperaturen im Bereich von 32-45°C zeigen Thermorezeptoren eine

statische Ruheentladungsrate, Temperaturänderungen hingegen führen zu einem

dynamischen Verhalten der Reizempfänger [22]. Temperaturen ≥45°C inaktivieren

die Thermorezeptoren [36].

- 3 -

Primär nozizeptive Neurone befinden sich v.a. in der Dermis und werden je nach

Myelinisierung ihrer Axone in C oder Aδ Faser-Typen unterteilt (cf. Tab. 1). Die

Mehrzahl ist polymodal, d.h. sie reagieren auf thermische, physikalische und chemi-

sche Reize [76]. Thermische Reize werden ab Temperaturen von ca. 42°C von

Nozizeptoren detektiert [12, 58].

Tab. 1 Charakteristika von Thermorezeptoren und Nozizeptoren. C und Aδ Fasern unterscheiden sich in

Temperaturschwelle, Durchmesser, Myelinisierungsgrad/Leitungsgeschwindigkeit und thermischen

bzw. nozizeptiven Charakteristika [12, 22, 37, 59, 76, 94].

Aδ Fasern C Fasern

Myelinisierung leicht keine

Durchmesser mittelgroß klein

Leitungsgeschwindigkeit 6-30 m/s 0,5-1,2 m/s

Temperaturwahrnehmung Kaltsinn Wärmesinn

Nozizeption stechend, scharf, gut lokali-

sierbarer Schmerz

dumpf, brennend, schlecht

lokalisierbarer Schmerz

Temperaturschwellen Thermisch 16 – 36°C

Nozizeption ≤17°C, ≥42°C

Thermisch 32 – 45°C

Nozizeption ≤19°C, ≥40°C

1.2.2 Transmission Entstandene Aktionspotentiale trigeminaler Afferenzen werden über den Nerv zu

dessen Kernkomplex im Hirnstamm geleitet. Von dort gelangen sie nach Verschal-

tung auf das zweite Neuron zum Thalamus.

1.2.2.1 Nervus trigeminus Der Trigeminus als größter Hirnnerv wird untergliedert in die drei Äste N. ophthalmi-

cus (V1), N. maxillaris (V2), die beide rein sensibel sind und den N. mandibularis

(V3), der motorische und sensible Fasern führt. Über den Hautast N. supraorbitalis

des V1 wird sensibel das obere Drittel des Gesichtes versorgt: Stirn, Oberlid,

- 4 -

Nasenrücken, Sklera und Cornea (Abb. 2). Der kutane N. infraorbitalis (V2) führt

sensible Afferenzen aus Wangen, Unterlid,

Nasenseitenflächen und Oberlippe. Der V3

leitet über den N. auriculotemporalis und N.

mentalis sensible Afferenzen der Haut von

Unterkiefer, Wange, Schläfe, Ohrmuschel und

äußerem Gehörgang [95].

Abb. 2 Sensible Innervationsterritorien der Trigeminusäste V1 (1), V2 (2) und V3 (3). Aus [95]

1.2.2.2 Trigeminaler Kernkomplex im Hirnstamm Der trigeminale Kernkomplex umfasst vier

Hirnnervenkerne (Ncl. motorius, Ncl. mesen-

cephalicus, Ncl. sensorius principialis, sowie

STN) und reicht von dem rostralen Anteil

des Mesencephalons bis auf Höhe von ca.

C2 des Rückenmarks. Kutane Schmerz- und

Temperaturreize werden aber v.a. zum STN

geleitet, der sich am weitesten kaudal befin-

det (Abb. 3) [34, 86, 95].

Abb. 3 Lage und zentrale Verbindungen des trigeminalen Kernkomplexes im Hirnstamm. Ansicht von dorsal.

1. Thalamus; 2. Traktus trigeminothalamikus dorsa-

lis; 3. Ganglion trigeminale; 4. Ncl. mesencephalicus;

5. Ncl. sensorius principalis; 6. Ncl. und Traktus

spinalis; 7. Lemniskus trigeminalis; 8. Traktus spi-

nothalamikus; 9. Traktus trigeminothalamikus

lateralis. Modifiziert aus [70]

- 5 -

Der STN befindet sich bilateral, eine Säule formend im dorsolateralen Hirnstamm und

besteht aus drei Unterkernen, die sich funktionell und anatomisch voneinander unter-

scheiden: Subnucleus oralis (SNo), interpolaris (SNi) und caudalis (SNc) [72].

Der für die trigeminale Schmerzverschaltung maßgebliche SNc erstreckt sich vom

Obex bis in das rostrale Rückenmark und verschmilzt mit dem spinalen Hinterhorn

(SDH). Nur zu einem geringen Anteil können noxische Reize auch in SNi, SNo (peri-/

intraoraler Bereich), sowie in dem Ncl. interstitialis des Traktus spinalis n. trigemini

(ISVT) verarbeitet werden [21, 40, 44, 86].

Man geht von einer somatotopischen Organisation des SNc im Sinne eines Zwiebel-

schalenaufbaus, mit Verschaltung perioraler Afferenzen rostral und der lateralen

Gesichtsregion kaudal innerhalb des

SNc aus [25] (Abb. 4). Alternativ wird

ein dorsoventraler Aufbau des Kern-

gebietes diskutiert [33].

Abb. 4 Somatotopische Gliederung des STN (Zwiebelschalenaufbau). 1. STN mit so-

matotopischer Gliederung entsprechend den

Gesichtsregionen; 2. Ncl. principalis senso-

rius; 3. Ncl. mesencephalicus. Aus [95]

1.2.3 Perzeption Einige Faserbündel (deep bundels) verbleiben innerhalb des trigeminalen Kern-

komplexes oder enden in anderen Regionen des Hirnstamms [84]. Projektionen der

Kerne enden aber v.a. im Thalamus, wobei sie direkt über den zur kontralateralen

Seite kreuzenden Traktus trigeminothalamicus oder multisynaptisch über die Forma-

tio reticularis bzw. andere Hirnstamm-Kerne verlaufen können [44]. Diese

multisynaptischen Verbindungen ziehen ipsilateral und kontralateral zum Thalamus

[3]. Durch diese ungekreuzten und gekreuzten Verbindungen lässt sich nun erklären,

dass sowohl uni- als auch bilaterale Aktivierungen des Thalamus bei Stimulation im

Bereich der sensiblen trigeminalen Hautäste beobachtet werden konnten [6, 31].

- 6 -

Über den Traktus thalamocorticalis ziehen Projektionen zum primär somatosensori-

schen Kortex (S1, Gyrus postcentralis) und zu unterschiedlichen, höher gelegenen

Verarbeitungsorten wie z.B. sekundär somatosensorischer Kortex (S2), Insula und

(anteriores) Cingulum [78, 82].

Das Phänomen der bilateralen Aktivierung bei trigeminaler Stimulation konnte auch

im Kortex nachgewiesen werden [7, 11, 31, 68, 92]. Allerdings zeigte sich hier, dass

V1-Stimulation eine bilaterale S1 und S2 Aktivierung auslöste, wohingegen V3-

Reizung nur Signale im kontralateralen S1 hervorrufen konnte [46]. Dies steht im

Gegensatz zu der angenommenen Homunkulusdarstellung des S1, in der nur die

periorale Region beidseitig angelegt ist und deutet eher auf eine bilaterale Verschal-

tung von V1-Reizen im Hirnstamm hin.

1.3 Bildgebungsmethoden für das humane ZNS Die zur humanen nozizeptiven Verarbeitung auf Hirnstamm-Ebene durchgeführten

Studien sind im Vergleich mit anderen Hirnregionen nicht sehr zahlreich [23, 27]. Der

Hirnstamm spielt jedoch eine zentrale Rolle in der Verschaltung und Kontrolle

schmerzhafter Reize. Zu seiner genauen Untersuchung bei Experimenten an men-

schlichen Probanden kommen dafür verschiedene Methoden in Betracht.

Aktivierungen des menschlichen Kortex durch noxische Reize konnten mit fMRT [92],

Positronenemissionstomographie (PET) [18], Elektoencephalographie (EEG) [47]

und Magnetencephalographie (MEG) [91] aufgezeichnet werden. Dabei sind nicht

invasive Methoden sicherlich vorzuziehen, wenn sich keine klaren Vorteile einer

invasiven Messmethode darstellen, so dass unter dieser Präambel gegenwärtig

EEG, MEG und fMRT in Betracht kommen. Die größte örtliche Auflösung wird mit der

fMRT erreicht, dass so auch die genauste Methode zur Darstellung funktioneller

Neuroanatomie und zur Untersuchung zentralnervöser Verarbeitungsprozesse bietet.

- 7 -

1.3.1 BOLD fMRT Durch das Blood Oxygen Level Dependent Functional Resonance Imaging (BOLD

fMRT) werden Veränderungen des regionalen Blutflusses mit anatomischen Bildern

verbunden und so neuronale Aktivitäten bestimmten ZNS Regionen zugeordnet [60].

Die zugrunde liegende Magnetresonanztomographie basiert auf der Anregung von

Wasserstoffprotonen in Wassermolekülen des Körpers. Durch Anlegen eines stati-

schen Magnetfeldes werden diese ausgerichtet und nach Applikation eines

hochfrequenten elektromagnetischen Impulses zum Schwingen angeregt. In der

Folge wird die aufgenommene Energie, in der sogenannten T2*-Zeit langsam wieder

abgegeben und die Atome kehren in ihren Ausgangszustand zurück. Verknüpft wird

dies mit dem BOLD-Signal, das unterschiedliche Oxygenierungsgrade und dadurch

unterschiedliche magnetische Eigenschaften des Blutes erfassen kann. Ein hoher

Gehalt an desoyxgeniertem Blut führt durch seine magnetischen Eigenschaften

(paramagnetisch) zu Magnetfeldinhomogenitäten und so zu einer kürzeren T2*-

Relaxationsrate, sowie einer geringeren Bildintensität. Bei Sauerstoffbindung findet

eine Umverteilung der freien Elektronen statt und Oxyhämoglobin wird leicht dia-

magnetisch. Somit ist das magnetische Signal schwächer und die Signalstärke

größer [71].

Für das BOLD fMRT-Signal wird angenommen, dass eine Erhöhung der neuronalen

Aktivität mit einem gesteigerten metabolischen Bedarf z.B. an Glukose einhergeht

[45]. Dadurch kommt es zu einer simultanen, ungefähr proportionalen Erhöhung des

regionalen zerebralen Blutflusses mit erhöhter Zufuhr von oxygeniertem Blut, die

dann mittels fMRT detektiert werden kann [41]. Dabei wird das BOLD-Signal über

einige Millimetern und einige Sekunden gemittelt [32, 42].

Aufgrund der nicht invasiven Untersuchungsmethode, der genauen Darstellung, der

generellen Verfügbarkeit und den standardisierten Analysealgorithmen sind in der

letzten Dekade eine Vielzahl von Studien mithilfe von fMRT durchgeführt worden

[42].

- 8 -

1.4 Atypische sensible Dysfunktionen und mögliche Ursachen In dem eingangs geschilderten Fallbericht wurden kontralaterale Schmerz- und Tem-

peraturempfindungsstörungen im Gesicht beschrieben [87]. Zu erwarten gewesen

wären jedoch für das Wallenberg-Syndrom typische, ipsilaterale Beschwerden. Bei

genauerer Untersuchung der Sensibilitätsverluste nach LMI litten in der Studie sechs

von 13 Patienten unter partiellem oder totalem Verlust des Schmerz- und Tempera-

tursinnes in der kontralateralen Gesichtshälfte [16]. In einer anderen Untersuchung

wiesen von 130 untersuchten LMI Patienten 25% bzw. 14% kontra- bzw. bilaterale

sensible Dysfunktionen auf [53] und in einer klinische Studie mit 117 LMI Patienten,

beklagten 18% kontralaterale Sensibilitätsstörungen des Gesichtes [52]. Daraus lässt

sich schließen, dass ca. 20% aller LMI Patienten somatosensorische Funktionsein-

schränkungen des kontralateralen Gesichtes aufweisen. Die Mitbeteiligung des

kontralateralen Gesichtes bei LMI Patienten scheint auch Auswirkungen auf das

Auftreten von zentralen Schmerzen nach Schlaganfall (CPSP) zu haben [61]. So

entwickelte sich bei 16 von 63 LMI Patienten CPSP innerhalb von sechs Monaten

nach dem Infarkt, wobei v.a. die Region um das ipsilaterale Auge häufig von den

Schmerzen betroffen war. Das Auftreten von CPSP konnte mit einer Spezifität von

100% und einer Sensitivität von 89% vorhergesagt werden, wenn bei der Stimulation

der zur Infarktseite kontralateralen Wange normale Schwellenwerte für Hitze- und

Druckschmerz vorlagen. Demnach sagte eine normale Schmerzempfindung der

kontralateralen Gesichtshälfte CPSP zuverlässig voraus. Bei einer Inzidenz von 25%

für CPSP nach LMI, legten die Ergebnisse folglich eine zu erwartende kontralaterale

Hypoalgesie in der Mehrzahl der Patienten ohne CPSP nah.

Dieser zur Infarktseite kontralaterale Sensibilitätsverlust nach LMI könnte durch sen-

sible Afferenzen in den kontralateralen Hirnstamm begründet sein [29, 48, 64].

Nachdem histologisch bei Nagern ipsi- und kontralaterale, sensible V3-Projektionen

in den STN dargestellt wurden [50, 88, 100], konnte dies auch für die V1-Region

nachgewiesen werden. Diese sensiblen, kreuzenden V1-Fasern entsprachen der

motorischen Innervation der Stirn und schienen ausgeprägter als die mandibulären

Afferenzen zu sein [48, 65, 74]. Bei elektrophysiologischen Untersuchungen konnte

nachgewiesen werden, dass v.a. V1-Neurone neben ipsi- auch kontralaterale Reize

empfangen [29]. Auch bilaterale Verbindungen zwischen den STN im Hirnstamm

selbst konnten belegt werden [2, 30, 43, 73].

- 9 -

Trotz ersten humanen Arbeiten über das subkortikale trigeminale System [6, 10, 23],

wurden in bisherigen Studien an Menschen nur unilaterale Antworten gezeigt [23, 56,

62, 107].

1.5 Zielsetzung dieser experimentellen Studie Die vorliegende Studie befasst sich mit der Hypothese einer bilateralen Projektion

nozizeptiver Afferenzen des Gesichtes in den STN. Bei gesunden Probanden sollte

deswegen mithilfe von fMRT die Verarbeitung noxischer thermischer Reize im Hirn-

stamm untersucht werden. Insbesondere liegt hier der Fokus auf einer bilateralen

Aktivität des STN bei V1- oder V3-Stimulation. Dabei soll auch eine mögliche höhere

Inzidenz von bilateralen Aktivierungen bei Stimulation des V1-Gebiets im Vergleich

zu V3-Areal näher untersucht werden. Zusätzlich könnte, nach Schaffung eines neu-

en Konzeptes für funktionelle Bildgebung auf humaner Hirnstamm-Ebene der

Nachweis einer somatotopischen Ordnung im STN und eine Temperaturabhängigkeit

von Hirnstamm-Aktivierungen erfolgen.

Vorläufige Ergebnisse dieser Arbeit wurden in Form eines Vortrages auf dem 4.

internationalen Kongress der „BrainStem Society“ 2007 in Mainz vorgestellt [57]. Ein

zugehöriges Manuskript ist im März 2009 bei der wissenschaftlichen Zeitung „Journal

of Neurology“ eingereicht und im Juli 2009 mit „major revision“ (größere Überarbei-

tungen) akzeptiert worden.

- 10 -

2 Methoden 2.1 Versuchspersonen Elf weibliche und acht männliche gesunde Probanden, zwischen 21 und 31 Jahren

(24 ± 2,5 Jahre, Durchschnittsalter ± Standardfehler) aus dem Umfeld der RWTH

Aachen wurden in die Studie eingeschlossen. Drei Versuchspersonen waren Links-

händer. Alle Probanden gaben ihre schriftliche Einwilligung zu der Studie konform

der Deklaration von Helsinki, 1964 (Fassung der 52. Generalversammlung, Edin-

burgh, Schottland, 2000; http://www.wma.net). Das Projekt war von der Ethik-

kommission der RWTH Aachen anerkannt worden. Die Versuchspersonen waren

gesund und wiesen keine Kontraindikationen für MRT-Untersuchungen auf (keine

metallischen Fremdkörper, künstliche Herzklappen etc.). Die Probanden waren über

den Versuchshintergrund und –ablauf aufgeklärt und konnten das Experiment jeder-

zeit durch Druck auf eine Sicherheitsklingel abbrechen. Während der fMRT-

Untersuchung sollten die Personen still liegen und die Augen schließen.

Generell ist die Stirn (V1-Innervationsgebiet) und das Kinn (V3-Gebiet) der Ver-

suchspersonen durch noxische Hitzestimuli gereizt worden. Mittels fMRT wurden

gleichzeitig Veränderungen der neuralen Aktivität von Hirnstamm-Strukturen (oberes

Zervikalmark bis zum Mesencephalon) bei 39°C, 43°C und 46°C registriert.

2.2 Temperaturschwellenbestimmung Vor Aufnahme der funktionellen MRT-Bilder wurden die individuellen Erkennungs-

schwellen für Wärme im Gegensatz zur Indifferenztemperatur (WDT) und die

Hitzeschmerzschwellen (HPT) der einzelnen Probanden ermittelt. Mit einer

1,6·1,6 cm2 großen, computercontrollierten Peltier-Thermode, die speziell auf den

MRT-Gebrauch ausgerichtet ist (TSA-II NeuroSensory Analyzer, Medoc Advanced

Medical Systems Ltd., Ramat-Yishai, Israel) wurde die linksseitige Stirn (V1-Gebiet)

und die linke Kinnregion (V3) durch thermische Stimuli gereizt. Dabei erhöhte sich

die Temperatur von 32°C ausgehend, kontinuierlich mit 4°C/s bis zu einer theoretisch

möglichen Maximaltemperatur von 50°C.

Durch Druck auf eine Computermaustaste machten die Versuchspersonen kenntlich,

dass sie eine Änderung der Temperatur in Richtung Wärme bzw. Hitzeschmerz

- 11 -

(Brennen, Stechen) empfanden. Nachfolgend fiel die Temperatur wieder auf Aus-

gangsniveau. Im Anschluss wurden die arithmetischen Mittelwerte aus drei bzw. vier

WDT/HPT Messwerten berechnet. Hierbei wurde die WDT als Temperaturdifferenz

zur Ausgangstemperatur (dT) und die HPT als absolute Temperatur (°C) angegeben.

2.3 Versuchsdesign Für die Experimente wurde eine Ausgangstemperatur von 34°C gewählt, welches

konform war zu Messungen der Gesichtshauttemperatur und dem, von den Proban-

den angegebenen thermischen Indifferenzgefühl. Zur Vermeidung von Aktivierungen

kontralateraler trigeminaler Afferenzen wurde die Thermode (1,6·1,6 cm2) so ange-

bracht, dass ihr medialer Rand mindestens zwei cm lateral der Mittellinie des

Gesichtes zu liegen kam. Der kaudale Rand befand sich ca. 2 cm oberhalb der Au-

genbraue, so dass die Thermode vollständig auf der Stirn auflag. Die linke Gesichts-

hälfte wurde mit drei verschiedenen Temperaturen stimuliert, wobei erst das V1-

Innervationsgebiet und nachfolgend das V3-Gebiet gereizt wurde. Während eines

Temperaturstimulus erhöhte sich die Temperatur von 34°C auf jeweils 39°C, 43°C

bzw. 46°C mit einer Geschwindigkeit von 4°C/s. Sie blieb auf diesem Niveau für

exakt 15 s, um dann zur Ausgangstemperatur zurückzukehren. Eine Stimulations-

serie bestand aus zehn identischen Stimuli mit einem Intervall von 30 s zwischen den

Stimuli. Das Stimulationsprotokoll in einer Region (V1 bzw. V3) begann mit zehn

thermischen Reizen von 39°C, gefolgt von zehn Stimuli mit 43°C und anschließend

mit zehn 46°C Reize (Abb. 5).

Die Stimulation der V1- und der V3-Region folgten in einer experimentellen Sitzung

direkt aufeinander, wobei ein komplettes Experiment ca. 90 Minuten dauerte.

C Faser Nozizeptoren weisen eine niedrigere Temperaturschwelle (normalerweise <

40°C) als Aδ Faser Nozizeptoren auf (immer > 42°C) [22, 58, 94]. Dementsprechend

wurden in dieser Studie 39, 43, und 46°C genutzt, um verschiedene periphere Affe-

renzen zu reizen. Um eine mögliche Sensibilisierung durch den 46°C Stimulus zu

vermeiden, wurde diese Temperatur als letzte appliziert.

- 12 -

Abb. 5 Experimentelles Stimulationsprotokoll. Die Stimuli wurden nacheinander durch eine com-

putergesteuerte Peltier-Thermode auf die linke Stirn (V1) und auf das linke Kinn (V3)

appliziert. Jeder Temperaturstimulus ging von der Ausgangstemperatur von 34°C aus. 39, 43

oder 46°C wurden mit einer Geschwindigkeit von 4°C/s erreicht und jeweils für exakt 15 s

beibehalten, bevor sich die Temperatur wieder auf das Ausgangsniveau abkühlte. Eine Serie

von Temperaturreizen bestand aus zehn identischen Hitzestimuli mit einem Interstimulus-

Intervall von 30 s. Drei Stimulationsserien mit 39, 43 und 46°C wurden jeweils auf V1- und

V3-Gebiet appliziert.

2.4 fMRT-Aufnahmeparameter Die fMRT-Aufnahmen wurden mit einem 1,5 Tesla (T) Magnetresonanztomographen

(Philips Gyroscan NT Intera Achieva der Philips Medizinsysteme, Best, Niederlande

mit Ganzkörperraum und Standard Kopfspule) in der Klinik für Neuroradiologie des

Universitätsklinikums der RWTH Aachen erstellt. Der Kopf der Probanden wurde

innerhalb der Kopfspule mit Schaumstoffkissen fixiert, um eventuelle Bewegungen zu

minimieren. Die Probanden erhielten Ohrstöpsel, um die Geräuschkulisse zu verrin-

gern und ihre Aufmerksamkeit nicht abzulenken.

- 13 -

Zuerst wurde eine sagittale T1-gewichtete dreidimensionale (3D) Gradientenecho-

Übersichtsaufnahme (bestimmte Variante von Amplitude, Zeitdauer, -Punkt der Im-

pulse) durchgeführt und benutzt, um einen anatomischen Überblick zu erhalten,

sowie die strukturellen Scans zu platzieren. Das Field Of View (FOV) umfasste rost-

ral den Gyrus cinguli, kaudal den Hirnstamm bis zu den oberen Zervikalsegmenten

(max. bis C1) und war 140 mm groß.

Danach erfolgte die Aufnahme der anatomischen Bilder mittels T1-gewichteter, 3D

Fast Field Echo (FFE) - gradientenecho Sequenzen in sagittaler Schnittführung. Die

Echozeit (TE) betrug 4,6 ms, die Repetitionszeit (TR) 25 ms und der Anregungswin-

kel 30°. Für die 256·256 Matrix wurde eine Rekonstruktion von 512·512 gewählt. Es

wurden 30 Schichten mit jeweils 2 mm Schichtdicke aufgenommen. Die gemessenen

Voxel in multipath scanning (ACQ voxel MPS) hatten eine Größe von

0,55·0,55·4 mm3 und die nachberechneten Voxel (REC voxel MPS) von

0,27·0,27·2 mm3.

Nachfolgend wurde eine Homogenisierung des Magnetfeldes per volume shim vor-

genommen. Zur Stabilisierung der T2*-Gewichtung und Äquilibrierung des

Magnetfeldes wurden vier dummy scans (Bilder, die nicht aufgenommen werden) vor

der Erhebung der dynamischen Aufnahmen durchgeführt.

Die funktionellen Aufnahmen wurden als multi-slice (MS) T2*-gewichteten FFE –

gradientenecho - echoplanar Sequenzen (FFE – EPI) in single-shot Technik mit dem

jeweils gleichen FOV aufgenommen. Die TE betrug 50 ms, die TR 3000 ms und der

Anregungswinkel 90°. Es wurden 16 sagittale anterior-posterior Schichten mit einer

jeweiligen Dicke von 3 mm und einer Schichtlücke von 0,1 mm aufgenommen. Dabei

fand eine 64·64 Matrix mit einer Rekonstruktion von 128·128 Verwendung. Die ACQ

Voxelgröße betrug 2,19·2,22·3,00 mm3 und die REC Voxelgröße

1,09·1,09·3,00 mm3. Jede Stimulationsserie mit zehn thermalen Stimuli umfasste 150

dynamische Aufnahmen und dauerte ca. acht Minuten. Dementsprechend produzier-

te das fMRT der V1- bzw. V3-Region jeweils 450 Scans und wurde ohne Interscan-

Intervall aufgenommen.

- 14 -

2.5 MRT-Datenanalyse Die aufgenommenen Bilder wurden von der radiologischen Abteilung mittels DICOM

(Digital Imaging and Communications in Medicine) zur Verarbeitung in das Interdiszi-

piläre Zentrum für Klinische Forschung der Uniklinik Aachen übertragen. Die

Auswertung der aufgenommenen Daten erfolgte mit den Programmen SPM2 (Sta-

tistical Parametic Mapping, Wellcome Department of Imaging Neuroscience, London,

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) und BrainVoyager QX 1.9 (Firma Brain Innovation

B.V., Maastricht, Niederlande, http://www.brainvoyager.com). Für die Einzelauswer-

tung wurde nur mit dem Programm SPM2 gearbeitet, für die Gruppenauswertung mit

einer Kombination der beiden Programme. In der Folge konnte eine Hirnstamm-

Maske mit zehn distinkten Aktivierungslokalisationen erstellt werden. Wegen Bewe-

gungen von mehr als 3 mm bzw. 3° wurde ein Proband von der weiteren Daten-

analyse ausgeschlossen.

2.5.1 Einzelauswertung Die Datenvorverarbeitung (Preprocessing) der T2*-gewichteten funktionellen Bilder

erfolgte mit einer 3D Bewegungskorrektur (Realignment). Hierdurch wurden Transla-

tions- und Rotationsbewegungen des Kopfes, die max. 3 mm in Translationsrichtung

bzw. 3° Rotation betragen durften überprüft und korrigiert. Danach folgte eine Zu-

sammenführung (Coregistrierung) der funktionellen auf die anatomischen Bilder,

sowie eine Glättung (Smoothing) der funktionellen Daten mit einem 2 mm Full Width

at Half Maximum (FWHM) Gauss-Filter, wodurch das Signal-Rausch-Verhältnis ver-

bessert werden kann. Die Normalisierung der Datensätze (Anpassung auf einen

standardisierten 3D Raum) wurde mit einem spezialgefertigten Programm durchge-

führt und richtete sich an folgenden anatomischen Orientierungspunkten

(Landmarken) aus: Genu des Corpus Callosum, Schnittpunkt Sinus rec-

tus/Okkziptalschuppe, rostrale Vierhügelplatte, Fastigium cerebelli, Schnittpunkt

Vena galeni/Sinus rectus und Dens axis (Abb. 6). So wurden funktionelle und anato-

mische Datensets präzise und automatisch angeglichen.

- 15 -

Abb. 6 Landmarken zur individuellen Normalisierung in der Einzel-auswertung. Anhand dieser

anatomischen Orientierungs-

punkte, die auf einen

individuellen, anatomischen

Median-Sagittal-Schnitt projiziert

sind, konnten die funktionellen

und anatomischen Datensets

aufeinander angeglichen werden.

Nach Spezifizierung des Versuchsdesigns und Schätzung des β-Fehlers erfolgte die

Darstellung der Aktivierungen, projiziert auf die jeweilige individuelle Anatomie. Das

Aktivierungslevel wurde auf minimal drei Voxel (3·(1,09·1,09·3 mm3) = 10,7 mm3) mit

einem unkorrigierten p < 0,02 (t > 2,06) für Aktivierungen in dem Pons und p < 0,05 (t

> 1,65) für Zervikalmark (SDH) und Medulla oblongata festgelegt. Anatomisch kor-

respondierende Schnittbilder aus zwei verschiedenen Hirnstamm-Atlanten [24, 28]

wurden über die Aktivierungsbilder gelegt. Nur solche Aktivierungen, die mit der

anatomisch vorgegebenen Lokalisation des STN übereinstimmten, wurden in die

statistische Auswertung eingeschlossen. Ohne Hirnstamm-Modell konnte in der Ein-

zelauswertung keine räumliche Normalisierung und keine weitere Datenanalyse mit

SPM2 durchgeführt werden.

- 16 -

2.5.2 Gruppenauswertung 2.5.2.1 Anatomische Daten Für fMRT-Untersuchungen des Hirnstamms existiert kein standardisiertes 3D Modell,

um individuelle Aktivierungen auf ein Durchschnitts-Modell (Template) zu übertragen.

Für kortikale fMRT-Daten bieten das Glasgehirn des Montreal Neurological Institute

(MNI, www.bic.mni.mcgill.ca) und das Talairach-System solch ein Modell [89]. Aus

diesem Grund wurde in einem ersten Schritt zunächst ein anatomisches Hirnstamm-

Template über SPM2 erstellt (Abb. 7). Dazu wurde generell eine Abfolge aus Core-

gistrierungen und Normalisierungen verwendet. Vorab wurden alle 18 individuellen

anatomischen Bilder in Bezug auf Entfernungen zu verschiedenen Orientierungs-

punkten untersucht. Unter allen Anatomien der 18 Probanden ist dann diejenige mit

der geringsten Variation der anatomischen Strukturen als Median-Anatomie festge-

legt worden und alle anderen wurden auf diese coregistriert (Abb. 7). Durch

darauffolgende Mittelung aller Anatomien auf die Median-Anatomie konnte ein tem-

poräres Hirnstamm-Template erzeugt werden (Abb. 7). Nachfolgend wurden alle 18

coregistrierten anatomischen Sets auf das so entstandene temporäre Hirnstamm-

Template normalisiert (Abb. 7) und nochmals gemittelt, um so das finale Hirnstamm-

Template zu erhalten, das für die Weiterverarbeitung der EPI genutzt wurde (Abb. 7).

- 17 -

Abb. 7 Erstellung des anatomischen Templates. Eine der 18 Anatomien wurde als mittlere Anatomie aus-

gewählt, nachdem die anatomischen Distanzen aller individuellen Anatomien zu festgelegten

Landmarken verglichen worden waren. Auf dieses ausgewählte Anatomieset wurden die restlichen

individuellen Anatomien coregistriert (1). So konnte dann durch Mittelung der 18 anatomischen Sets

ein temporäres anatomisches Hirnstamm-Mittelbild erzeugt werden (2). Alle 18 coregistrierten Anato-

mien wurden danach auf das temporäre Template normalisiert (3). Diese 18 normalisierten Anatomien

wurden gemittelt und führten so zu dem anatomischen Template, was für die Weiterverarbeitung der

EPI genutzt werden konnte (4).

2.5.2.2 Funktionelle Daten Analog zu der Erstellung des Hirnstamm-Templates, wurden auch die T2*-

gewichteten funktionellen Bilder (EPI) bearbeitet (Abb. 8). Durch diese Prozedur

konnte eine Gruppenanalyse erstellt werden, die zehn verschiedene, auf das Hirn-

- 18 -

stamm-Modell projizierte Aktivierungslokalisierungen aufzeigte. Dabei wurden die

während der Einzelauswertung bewegungskorrigierten, sowie auf die individuellen

Anatomien coregistrierten Daten benutzt und auf das anatomische Hirnstamm-

Template coregistriert und normalisiert (0,5·0,5·0,5 Voxel) (Abb. 8). Dafür wurden die

Normalisierungsparameter angewendet, die während der Normalisierung der indivi-

duellen Anatomien auf das anatomische Template gewonnen wurden. Diese

resultierenden 18 Sätze von coregistrierten und normalisierten EPI wurden für die

weitere Gruppenanalyse benutzt.

Abb. 8 Bearbeitung der EPI. Alle 18 EPI wurden auf ihre entsprechenden individuellen Anatomien core-

gistriert (1). Durch Normalisierung aller individuellen Anatomien auf das anatomische Template

konnten die jeweils individuellen Normalisierungsparameter festgestellt werden (2). Diese Parameter

wurden genutzt, um auf daraufhin die coregistrierten EPI auf das anatomische Template zu normali-

sieren (3). Die resultierenden 18 coregistrierten und normalisierten EPI konnten dann für die weitere

Gruppenanalyse genutzt werden.

- 19 -

Um zu garantieren, dass sich die Bilder in beiden Programmen (SPM2 und Brain-

Voyager) in dem strikt gleichen 3D Raum befanden, wurden nach Import der anato-

mischen und funktionellen Bilder in BrainVoyager die exakten Koordinatensystem-

abschnitte über eine Veränderung der Bounding Box angegeben (Bounding Box

BrainVoyager: x-Achse 100 bis 49, y-Achse 95 bis 154, z-Achse 75 bis 199, Boun-

ding Box SPM2: x und y-Achse: -80 bis +79, z-Achse: -30 bis +29). Zudem wurden in

BrainVoyager die funktionellen Daten zu 1·1·1 mm³ Voxel isovoxelliert und trilinear

interpoliert (Matrix: 256·256). Außerdem wurde der erste Stimulus der zehn Tempe-

raturreize von der Datenanalyse ausgeschlossen, um eine ausreichende

Signaläquilibrierung des MRT und so eine bessere Datenqualität zu ermöglichen.

Danach konnten die auf das Hirnstamm-Template projizierten Gruppenaktivierungen

visualisiert werden und Einzeltemperaturen, sowie Temperaturkontraste von 43°C

minus 39°C, sowie 46°C minus 39°C analysiert werden. Dabei wurden positive als

auch negative BOLD-Signale miteinbezogen.

Anschließend wurde eine Region-of-Interest (ROI) Analyse durchgeführt, um so

die für diese Studie relevanten Aktivierungen auszuwählen. Cluster (eine Gruppe

von Voxel), die miteinbezogen wurden mussten im rostralen SDH, der Medulla

oblongata oder dem Pons lokalisiert sein. Zusätzlich musste sie im axialen Schnitt

im dorsolateralen Quadranten gelegen und mindestens zwei Voxel (2·(1·1·1 mm3 =

2 mm3) groß sein.

2.6 Statistische Auswertung 2.6.1 Einzelauswertung Die ausgewählten Aktivierungen in der Einzelauswertung wurden nach Cluster- und

Voxelanzahl kategorisiert.

Eine statistische Analyse erfolgte mit den Programmen SPSS (Version 14.0, SPSS

Inc., Chicago, Illinois, USA) und SigmaStat (Version 3.1, SPSS Inc., Chicago, Illinois,

USA), wobei die folgenden statistischen Tests durchgeführt wurden: Friedman-Test,

Multivarianz Analyse und Normalitätstestung (Kolmogorov-Smirnov Test), für nicht-

parametrische Daten Mann-Whitney Rank-Sum Tests und one way RM ANOVA on

ranks, für parametrische Daten gepaarte t-Tests, sowie one und two way RM

ANOVA.

- 20 -

2.6.2 Gruppenauswertung Die statistische Gruppenauswertung erfolgte über eine Multiregressionsanalyse mit-

tels General Linear Model (GLM) des Programms BrainVoyager. Die statistische

Analyse wurde hier unabhängig für jedes Voxel ausgeführt und nach z-

Transformation, Fixed und Random Effect Analyse (FE, RE), sowie ANOVA wurden

nur ROI mit einem p-Wert < 0,01 entsprechend einem t > 2,8 eingeschlossen.

Signifikante Cluster wurden nach anatomischer Lokalisation, Stimulations- und Akti-

vierungsseite, applizierter Temperatur und Aktivierung als positive oder negative

BOLD-Antwort unterschieden. Als anatomische Regionen wurden hier aus Gründen

der Genauigkeit festgelegt: SDH, Übergang von Medulla oblongata zu SDH, Medulla

oblongata, pontomedullärer Übergang und Pons (Abb. 9).

Abb. 9 Anatomische Regionen in der Gruppen-auswertung. Die verschiedenen Farben in

dem anatomischen Median-Sagittal-Schnitt

kennzeichnen die verschiedenen anatomischen

Höhen SDH (dunkellila), Übergang von Medul-

la oblongata zu SDH (helllila), Medulla (blau),

pontomedullärer Übergang (hellrot), Pons (rot).

Dementsprechend wurden auch die Temperaturkontraste 43°C minus 39°C und 46°C

minus 39°C ausgewertet, hier war es allerdings nötig noch einen Zwischenschritt

einzufügen. Da das Kontrastbild mathematisch erstellt wird und positive sowie nega-

tive BOLD-Signale in die Auswertung mit einschließt, war es notwendig die

Kontrastbilder mit den Bildern der beiden Einzeltemperaturen zu vergleichen. Im

Anschluss wurden also nur Cluster in die Analyse mit eingeschlossen, die auch in

den Einzeltemperaturen aufzufinden waren.

- 21 -

2.6.2.1 Lokalisationsvergleich Statistisch bestätigte Aktivierungen durchliefen eine zweite Selektion: Durch einen

Vergleich der anatomischen Lokalisation von Aktivierungen in den Bildern der Kon-

traste 43°C minus 39°C und 46°C minus 39°C mit den Einzeltemperaturen der RE

Analyse (alle Temperaturen eingeschlossen) konnten zehn distinkte Orte, an denen

sich die Mehrheit der Cluster befanden, herausgestellt werden. Cluster, die nicht an

diesen Orten gelegen waren, wurden ausgeschlossen. Die verbleibenden Aktivierun-

gen wurden nochmals nach anatomischer Lokalisation, Stimulations- und

Aktivierungsseite, applizierter Temperatur und Aktivierung als positive oder negative

BOLD-Signale unterschieden.

- 22 -

3 Ergebnisse 3.1 Temperaturschwellenbestimmung Alle 19 Probanden beschrieben 39°C als eine warme bis heiße Sensation. Der 43°C

Stimulus wurde als heiß bis leicht schmerzhaft angegeben und 46°C löste bei allen

Probanden ein starkes brennendes, schmerzhaftes Gefühl aus. Die WDT der 19

Probanden betrugen 3,0 ± 0,56°C und 2,1 ± 0,17°C (arithmetischer Mittelwert ±

Standardfehler) in V1- und V3-Areal. Über alle Probanden gemittelt lagen die HPT

bei 42,3 ± 0,82°C (V1) und 41,8 ± 0,7°C (V3).

3.2 fMRT-Daten 3.2.1 Vorverarbeitung Wegen Bewegungen von mehr als 3 mm und mehr als 3° wurde ein Proband von der

gesamten weiteren Datenanalyse ausgeschlossen, d.h. die Gesamtanzahl der unter-

suchten Probanden betrug 18 Versuchspersonen.

3.2.2 Einzelauswertung Für die beschriebenen Ergebnisse der 18 Probanden wurde eine minimale Cluster-

größe von drei Voxel und ein p-Wert von 0,02 (T>2,06) bzw. 0,05 (T>1,65) für

Aktivierungen in Pons bzw. Medulla oblongata und SDH vorausgesetzt. Entspre-

chend der STN Lokalisation wurden nur Cluster, die in SDH, Medulla oblongata oder

Pons und im dorsolateralen Quadranten des axialen Schnittes lokalisiert waren, in

die Datenanalyse miteinbezogen. Dabei wurden die Bilder auch erneut betrachtet um

eine Verzerrung der Gruppenauswertung durch Aktivierungen einzelner Probanden

auszuschließen.

Bei V1-Stimulation und Applikation von 46°C wurden bilaterale BOLD-Signal bei 13

der 18 Probanden festgestellt. Bei 43°C waren es 10 Probanden und bei 39°C 12

Probanden. Auch bei Untersuchung von V3 fanden sich beidseitige Signalantworten:

bei 39°C, 43°C und 46°C zeigten 10, 11 und 12 Probanden bilateralen Aktivierungen

(für Beispiele von Aktivierungen in der Einzelauswertung cf. Abb. 10). Die statisti-

schen Analysen des Temperaturverlaufes (Cluster- und Voxelanzahlen), sowie des

- 23 -

Vergleiches zwischen V1- und V3-Stimulation konnten jedoch keine signifikanten

Unterschiede aufweisen (ANOVA).

Abb. 10 BOLD-Signale nach Temperaturstimulation in der Einzelauswertung. Gezeigt sind axiale

fMRT-Schnittbilder auf Höhe von SDH, Medulla und Pons auf der linken Seite, im Vergleich zu

der anatomischen STN Lokalisation, wie sie von zwei Atlanten angegeben wird auf der rechten

Seite (modifiziert aus [24, 28]). Der STN ist rot markiert. Die blauen Querlinien in den fMRT-

Bildern zeigen die Fokussierung auf Cluster von größerer Bedeutung an. Die dargestellten Er-

gebnisse umfassen alle Temperaturen (39°C, 43°C, 46°C), V1 und V3, sowie ein unkorrigiertes

p < 0,02/0,05 (Pons/Medulla oblongata und SDH) bei jeweils einem Probanden.

- 24 -

3.2.3 Gruppenauswertung Durch die oben beschriebene Vorgehensweise der fMRT-Datenbearbeitung (Abb. 7,

8) mit Kombination verschiedener Softwareprogramme, sowie Konstruktion eines 3D

Hirnstamm-Templates, war es möglich eine Gruppenauswertung der funktionellen

Daten durchzuführen.

Die funktionellen Daten wurden mit einem minimalen Signifikanzniveau von p < 0,01,

entsprechend einem t > 2,8 ausgewertet (BrainVoyager GLM, RE, ANOVA). Positive

und negative BOLD-Antworten, sowie Einzeltemperaturen und Temperaturkontraste

wurden berücksichtigt. Nach Festlegung einer minimalen Clustergröße von zwei

Voxel konnten positive (17) und negative (17) BOLD-Signale in der RE Analyse dar-

gestellt werden. Dreiundzwanzig (12 positive) der 34 Signalantworten wiesen einen p

< 0,001, entsprechend einem t > 4,0 auf (BrainVoyager GLM, RE, ANOVA). Signifi-

kante Aktivierung (p < 0,01, t > 2,8) konnte innerhalb des dorsolateralen Quadraten

des Hirnstamms in zehn distinkten Regionen in SDH, Medulla oblongata und Pons

festgestellt werden (Abb. 11). Die meisten Cluster der Einzeltemperaturen und der

Temperaturkontraste waren an diesen zehn Orten lokalisiert. Aktivierungen, die nicht

entsprechend gelegen waren, wurden von der Datenanalyse ausgeschlossen. Ipsi-

und kontralaterale Cluster wiesen ähnliche Größen auf und umfassten ca. zwei bis

zehn Voxel (geringere Clustergrößen in SDH, größere Cluster in dem Pons).

- 25 -

Abb. 11 Beispiele für Hirnstamm-Aktivierung durch thermische Stimulation in der Gruppenanalyse. Die

dargestellten Ergebnisse umfassen alle Temperaturen (39°C, 43°C, 46°C), V1 und V3, sowie ein

unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8 bei allen 18 Probanden.

A. Anatomisches Template mit Aktivierungscluster. Der Median-Sagittal-Schnitt des Templates zeigt

die Lokalisation der zehn Aktivierungscluster im Hirnstamm, die nach dem Lokalisationsvergleich

festgestellt wurden und sich im dorsolateralen Quadranten des Hirnstamms befanden. Die verschie-

denen Farben kennzeichnen die verschiedenen anatomischen Höhen: SDH (lila), Medulla (blau),

Pons (rot).

- 26 -

B. Ausgewählte Axialschnitte mit Aktivierungen in SDH, Medulla und Pons. Gezeigt sind Gruppenakti-

vierungen im Vergleich zu der STN Lokalisation, wie sie von zwei Atlanten angegeben wird (STN rot

markiert). Die Schnitte sind von kaudal (linke obere Zeile) nach rostral (rechte untere Zeile) geordnet.

In den Schnitten auf Höhe der Medulla sind bilaterale Aktivierungen dargestellt. Anatomische Zeich-

nungen modifiziert aus [24, 28]

- 27 -

Bilaterale Aktivierungen stellten sich während V1- und in V3-Reizung dar, jedoch

konnten Unterschiede in der Verarbeitung der Stimuli festgestellt werden. Kontralate-

rale Aktivierungen traten häufiger bei Stimulation von V1 als von V3 auf. Ipsi- und

kontralaterale positive BOLD-Antworten kamen während V1-Stimulation in einem

Verhältnis von 5/5 (Clusteranzahl ipsilateral/kontralateral) vor, wohingegen V3-

Reizung ein Verhältnis von 7/2 evozierte (alle Temperaturen eingeschlossen, nur

positive BOLD-Signale, n=18, GLM, RE, ANOVA, unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).

Mentale und supraorbitale Stimulation führte weiterhin zu Aktivierungen in verschie-

denen Regionen innerhalb des Hirnstamms. Bei Applikation der Reize auf die V1-

Region zeigten sich vermehrt Signalantworten in kaudalen Regionen des Hirn-

stamms (SDH und Übergang SDH zu Medulla), während Stimulation des V3-Areals

eher in rostralen Regionen (Pons und pontomedullärer Übergang) Aktivität hervorrief.

Während V1-Reizung konnten fünf Cluster (26%) in kaudalen und fünf Cluster (26%)

in rostralen Anteilen innerhalb des Hirnstamms ausgemacht werden. Bei Applikation

der Reize auf V3-Areal befand sich die Mehrheit der Aktivierungen (6 Cluster, 32%)

in rostralem STN Gebiet, aber nur drei Cluster (16%) in kaudalen Regionen (alle

Temperaturen eingeschlossen, nur positive BOLD-Signale, n=18, GLM, RE, ANOVA,

unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).

Bezüglich des Temperaturverlaufes konnten bei 39°C, 42°C und 46°C kein, einer und

acht Cluster bei V3-Reizung bzw. drei, zwei und fünf Cluster bei V1-Stimulation

nachgewiesen werden (alle Temperaturen eingeschlossen, nur positive BOLD-

Signale, n=18, GLM, RE, ANOVA, unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).

Daneben konnte signifikante Aktivität im periaquäduktalen Grau (PAG) nachgewie-

sen und einer, zwei und drei Cluster bei 39, 43 und 46°C dargestellt werden (alle

Temperaturen eingeschlossen, nur positive BOLD-Signale, n=18, GLM, FE, ANOVA,

unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).

- 28 -

4 Diskussion Diese experimentelle Studie am Menschen konnte bilaterale Aktivität im STN nach

noxischer Hitzestimulation im Gesicht gesunder Probanden nachweisen. Dabei führ-

te die noxische V1-Reizung im Vergleich zu Reizung der V3-Region zu vermehrter

kontralateraler Hirnstamm-Aktivierung. Stimulation des V1- bzw. V3-Gebiets erzeugte

Aktivität in kaudalen bzw. rostralen Anteilen des STN.

4.1 Funktionelle Bildgebung auf humaner Hirnstamm-Ebene Funktionelle MRT als nicht invasive Untersuchungsmethode neuronaler Aktivität im

menschlichen Gehirn [42], kam innerhalb der letzten Dekade in vielen Studien zur

Anwendung. Allerdings wurde dort der Fokus v.a. auf die Signalverarbeitung im Kor-

tex gelegt, während die Anzahl der entsprechenden Studien im Hirnstamm gering ist.

Studien zur neuronalen Verarbeitung in kortikalen Gebieten, bedienen sich meist der

Standardhirn-Modelle des MNI und des Talairach Atlas [89].

Bis jetzt existiert allerdings noch kein allgemein gültiges Standardmodell für den

menschlichen Hirnstamm und obwohl sich bereits einige Projekte diesem Problem

gewidmet haben [14, 26, 56, 62, 66], fehlt bislang noch ein Goldstandard, weswegen

frühere Veröffentlichungen meist individuelle Hirnstamm-Daten präsentierten [9]. So

war es allerdings nicht möglich Gruppenanalysen durchzuführen, die sicherlich not-

wendig sind, um weitere Einblicke in die Verarbeitung des Hirnstamms zu gewinnen.

Die vorliegende Studie verwendet deshalb einen Algorithmus zur Datenbearbeitung,

der die Projektion von Hirnstamm-Aktivität auf einen standardisierten 3D Raum er-

möglicht. Durch diesen Algorithmus können präzise Aktivierungslokalisationen auf-

gezeigt werden ohne die Zuverlässigkeit oder Präzision der Daten zu gefährden.

4.2 Bilaterale Aktivierungen im STN Die Verarbeitung von Schmerzen im Hirnstamm wurde in Hinblick auf verschiedenste

Fragestellungen untersucht [62, 68, 77], jedoch gehörte eine bilaterale Verarbeitung

bislang nicht dazu, obwohl diese bereits auf thalamischer und kortikaler Ebene nach-

gewiesen werden konnte [6, 31, 46, 51, 68]. In dieser Studie konnte somit zum

ersten Mal eine bilaterale Verarbeitung von nozizeptiven Reizen im Gebiet des hu-

manen STN nachgewiesen werden.

- 29 -

Der Ursprung dieser beidseitigen Aktivierungen lässt sich durch diese Studie nicht

feststellen. Sie könnten durch bilaterale primäre Afferenzen hervorgerufen sein, aber

auch durch Faserprojektionen des STN zur kontralateralen Seite. Auch eine Kombi-

nation dieser beiden Wege ist vorstellbar. In histologische Untersuchungen konnten

primäre Afferenzen zum kontralateralen STN für V1 und V3 [48-50, 65, 101, 102],

sowie Verbindungen zwischen den beiden STN nachgewiesen werden [2, 30, 43, 48,

73].

Aus den dargestellten Ergebnissen dieser Studie wird deutlich, dass eine erhöhte

Inzidenz von kontra-/bilateralen Aktivierungen bei Stimulation des V1-Gebiets im

Vergleich zu V3-Stimulation vorliegt. Dies korreliert mit den Resultaten früherer expe-

rimenteller Studien an Nagern. Während mehrere histologische Studien für V3

kontralaterale Projektionen beschreiben [50, 64, 88, 100], ist dies für die V1-Region

weniger häufig untersucht worden. Histologisch zeigte sich allerdings, dass Projek-

tionen zum kontralateralen MDH in V1 stärker ausgeprägt sind als in V3 [48, 65, 74].

Ein erhöhter Eingang von kontralateralen Reizen im STN bei V1-Stimulation im Ge-

gensatz zu V3-Reizung konnte auch elektrophysiologisch bestätigt werden [29]. 60%

der untersuchten STN Neurone empfingen Afferenzen der ipsi-, sowie der kontralate-

ralen V1-Region.

Laterale medulläre Infarkte führen meist zu Sensibilitätsverlust der ipsilateralen Ge-

sichts- und der kontralateralen Körperhälfte. Bei dem atypischen Wallenberg-

Syndrom treten dagegen in bis zu 46% der Fälle Sensibilitätsverluste des kontralate-

ralen oder sogar des gesamten Gesichtes auf [16, 53-55, 61, 87, 96]. Oft ist die

ipsilaterale Gesichtsseite aber stärker betroffen, weswegen der Untersuchung der

kontralateralen Gesichtsseite nicht genügend Aufmerksamkeit gewidmet worden sein

könnte. In der Folge könnte so eine mögliche leichte Sensibilitätsstörung auf der

kontralateralen Seite übersehen worden sein.

Als Ursache für die kontralaterale Hypalgesie wird in einigen Untersuchungen eine

Affektion des ventralen Traktus trigeminothalamicus gesehen [19, 97]. Allerdings

zeigten andere Arbeiten, in denen der Traktus trigeminothalamicus nicht betroffen

war ähnliche Resultate, weswegen auch eine kontralaterale Innervation diese Sensi-

bilitätsstörungen erklären könnte [16, 53].

- 30 -

Weitere Hinweise für eine bilaterale Projektionen von nozizeptiven Afferenzen auf

STN Neurone lieferte die Arbeit von Said Yekta, Lamp und Ellrich, die nach unilatera-

ler, noxisch niederfrequenter Stimulation eine bilaterale Langzeitdepression des

trigemino-fazialen Blinkreflexes bei menschlichen Probanden zeigen konnte [104].

4.3 Nachweis somatotopischer Ordnung im STN Die hier gewonnenen Daten weisen ebenfalls auf eine räumliche Organisation des

STN hin. Reize, die auf V1-Gebiet appliziert wurden riefen in kaudalen Regionen des

Hirnstamms Aktivität hervor, wohingegen Stimulation der V3-Region, vermehrt in

rostralen Bereichen des Hirnstamms Aktivierungen auslöste. Dies könnte mit einer

somatotopischen Organisation innerhalb des STN, wie sie in der Literatur beschrie-

ben wird korrelieren [23, 25, 33, 81, 85]. Ein ventrodorsaler Aufbau des STN konnte

hingegen durch diese Studie nicht festgestellt werden, ursächlich hierfür könnte aber

auch die nicht ausreichende räumliche Auflösung der fMRT gewesen sein.

4.4 Temperaturabhängigkeit Durch Applikation von 39°C, 43°C und 46°C konnte sichergestellt werden, dass C

und Aδ Faser Nozizeptoren stimuliert wurden.

Primär nozizeptive Neurone aktivieren v.a. ab 44°C, deswegen wurde eine Tempera-

tur von 46°C gewählt, da so ein eindeutig noxischer Reiz gesetzt werden konnte und

die Rezeptoren adäquat stimuliert worden sind [8, 20, 22]. Die Temperatur lag somit

auch über der ermittelten HPT der Probanden, so dass bei allen ein als schmerzhaft

empfundener Reiz ausgelöst werden konnte. Auch die applizierten 43°C lagen über

der HPT und wurden folglich bei den meisten Probanden als schmerzhaft empfun-

den, was durch die Beschreibung von Nozizeptor-Aktivierungen bei 40°C bis 42°C

unterstützt wird [38, 90, 94]. 39°C hingegen wird als warm empfunden und es werden

v.a. thermorezeptive Neurone mit C Fasern angesprochen [13, 58].

In dieser Studie konnte weiterhin nachvollzogen werden, dass mögliche Unter-

schiede in der Verarbeitung von Wärme- im Gegensatz zu Schmerzreizen bestehen.

So wurden bei steigender Temperatur vermehrt Cluster im Hirnstamm gefunden.

Eine gesteigerte Anzahl an Aktivierungen im Hirnstamm bei erhöhten Temperaturen

konnte auch in vorherigen Studien nachgewiesen werden [7, 11].

- 31 -

4.5 Weitere Feststellungen 4.5.1 Negative und positive BOLD-Signale Im Rahmen dieses Experimentes sind positive und negative BOLD-Signale im Hirn-

stamm aufgetreten. Konform zu anderen Studien wurde in diesem Experiment v.a.

auf positive BOLD-Veränderungen eingegangen [7, 10]. Negative Aktivierungen

hingegen sind bereits bei Untersuchungen von Datensätzen auf kortikaler [18, 77]

und auf Hirnstamm-Ebene [5, 10, 62] nachgewiesen worden. Ihr Ursprung und ihre

Aufgabe konnte aber bisher noch nicht eindeutig geklärt werden [39, 63].

Sie könnten durch eine Abnahme des Blutflusses oder durch nervöse Inhibition her-

vorgerufen sein [98], jedoch konnte eine verringerte neuronale Aktivität nicht

bewiesen werden [39]. Negative, subkortikale Signale könnten auch in den veränder-

ten hämodynamischen Reaktionszeiten und der, im Vergleich zum Kortex anderen

Vaskularisierung des Hirnstamms begründet liegen [31].

4.5.2 PAG Bei Schmerzempfindung ist mehrfach Aktivität im PAG dargestellt worden [5, 27, 62,

77, 106]. Es ist zuständig für die Schmerzmodulation und Teil des absteigenden

analgetischen Systems. Zudem generiert es (autonome) Antworten auf aversive

Stimuli [4, 67, 109] und beteiligt sich an der Kreislaufregulation [69, 108].

Wie erwartet zeigten die Signalantworten im PAG eine Temperaturabhängigkeit mit

vermehrt Aktivierungsclustern bei erhöhten Temperaturen. Bei V3-Reizung waren,

weniger PAG-Aktivierungen zu verzeichnen, obwohl die HPT hier im Vergleich zu V1-

Reizung durchschnittlich 0,5 °C niedriger lag. Bei den Aktivierungsanzahlen in ande-

ren Regionen war während V3- und V1-Reizung aber kein signifikanter Unterschied

festzustellen, so dass hier keine näher gehende Erklärung für die vermehrte Aktivie-

rung gegeben werden kann.

4.6 Fehlerdiskussion Als mögliche Fehlerquellen sind apparative, im experimentellen Design begründete

und Probanden gebundene Fehler anzunehmen.

- 32 -

4.6.1 Datenpräzision Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine bilaterale Verarbeitung von Schmerzreizen

im Gebiet des humanen STN. Dass es sich hierbei nicht um Artefakte handelt, wird

unterstützt durch das Auftreten von kontralateralen Aktivierungen sowohl in der Ein-

zel- als auch in der Gruppenauswertung.

Die Genauigkeit der Ergebnisse wird durch die folgenden Punkte gestützt: Der STN

liegt säulenförmig im dorsolateralen Quadranten des Hirnstamms [15, 70, 105] und

nur Aktivierungen, die dementsprechend lokalisiert waren, wurden auch in die Aus-

wertung eingeschlossen. Die korrekte Clusterposition wurde dabei wie bereits

erläutert durch zwei Analyseschritte sichergestellt. In der Einzelauswertung wurde

ein direkter Vergleich der Aktivierungen mit der anatomischen Lage der trigeminalen

Kerne gezogen und transparente Querschnitte aus neuroanatomischen Atlanten [24,

28] auf in Frage kommende Aktivierungen aufgelagert. Auch bei der Gruppenauswer-

tung wurde ein genauer Vergleich der Signallokalisationen mit anatomischen

Zeichnungen durchgeführt und so eine strikte Eingrenzung auf das Gebiet des STN

gesichert.

Der Lokalisationsvergleich, bei dem sich konstant über die verschiedenen Tempera-

turen und Probanden wiederkehrende Aktivierungsorte gezeigt haben, scheint die

Zuverlässigkeit der Daten zu bestätigen. Durch die angewendete Statistik konnte den

hier gezeigten Ergebnissen eine hohe Signifikanz nachgewiesen werden (p < 0,01, t

> 2,8, BrainVoyager GLM, RE, ANOVA).

4.6.2 Datenerhebung Funktionelle MRT-Aufnahmen des Hirnstamms sind mit anderen Einstellungen des

fMRT als kortikale Datensätze verbunden. Gründe hierfür liegen in den, im Vergleich

zum Kortex kleineren Strukturen und der somit eingeschränkten örtlichen Auflösung.

Artefakte durch Bewegung, kardiovaskuläre und respiratorische Auslenkungen ha-

ben größere Auswirkungen. Zusätzlich erschweren veränderte hämodynamische

Reaktionszeiten die Untersuchung [31].

Um die Datenqualität zu optimieren und falsch positive Aktivierungen zu minimieren,

wurden deshalb single-shot multi-echo Sequenzen [80], eine sagittale Schnittführung

- 33 -

[93, 103], ein kleines FOV ohne den Kortex und regionales Shimming [93] angewen-

det. Die hier verwendete sagittale Schnittführung könnte die through-plane Auflösung

(senkrecht zur abgebildeten Schicht, d.h. rechts zu links Auflösung) zwar vermindern,

jedoch wird so ein guter Überblick über das FOV, bei nur geringen Artefakten und

Verzerrungen ermöglicht.

Es konnte kein kardial- oder atmungsgesteuertes fMRT (cardiac-gated fMRT) ange-

wendet werden [79, 93, 107], was möglicherweise zu einer Verringerung der

Datenqualität beitragen haben könnte. Grund dafür ist, dass sich der Hirnstamm mit

arterieller Pulsation bewegt [79], wodurch sich die Wahrscheinlichkeit für Artefakte

erhöht und die Chance bedeutsame, signifikante Aktivierungen festzustellen, gerin-

ger wird [35]. Deswegen wurde während der Nachbearbeitung ein High-Pass-Filter

für die Daten angewendet, um so kardiovaskulären Artefakte zu minimieren [107].

Weiterhin konnten auch keine uniformen, repetitiven Signale nachgewiesen werden,

die mit kardialen oder respiratorischen Artefakten korrelieren könnten und so ein

Hinweis auf Verfälschung der Daten geben würden.

4.6.3 Datenauswertung Die erfolgte Bewegungskorrektur und das Realignment wurden eingesetzt, um falsch

positive Aktivierungen zu minimieren. Die funktionellen Bilder der Einzelauswertung

wurden mit einem 2 mm FWHM Gauß-Filter bearbeitet, um das Signal-Rausch-

Verhältnis zu verbessern. Aufgrund aktueller Literaturempfehlung wurde jedoch für

die Daten der Gruppenauswertung kein Smoothing angewendet, um die hohe Auflö-

sung durch die sehr kleine Voxelgröße nicht zu gefährden [93].

Durch die Pause zum Neuplatzieren der Thermode, sowie wegen verschiedener

Messreihen wurde eine z-Transformation notwendig, die in der GLM Gruppenanalyse

auf den gesamten Zeitverlauf angewendet wurde. Sie dient dem Vergleich von

Messwerten aus unterschiedlichen Messreihen und ermöglicht direkte Vergleiche

zwischen Experimenten mit voneinander abweichenden Mittelwerten und Standard-

abweichungen. Mit dieser Anpassung des Signallevels sollte ein Ausschluss von

möglichen Fehlern erfolgt sein.

- 34 -

In Einzel- und Gruppenauswertung sind verschiedene Gütekriterien angewendet

worden. Um in der Einzelauswertung mögliche vorhandene Aktivierungen zu detek-

tieren, wurden p-Werte < 0,02 (t > 2,06) bzw. p < 0,05 (t > 1,65) für Aktivierungen in

Pons bzw. in Medulla und SDH, sowie eine minimale Clustergröße von drei Voxel

(3·(1,09·1,09·3 mm3) = 10,7 mm3) angesetzt [23, 62]. In der Gruppenauswertung

sollte durch Anwendung eines höheren Signifikanzniveaus (p < 0,01, t > 2,8) und

einer minimalen Clustergröße von zwei Voxel (2 mm³) eine möglichst gute Datenqua-

lität gesichert werden.

4.6.4 Habituation, Adaptation und deszendierende Hemmung Bei den Probanden könnte ein Habituationseffekt bei der Applikation der verschiede-

nen Temperaturen z.B. durch vorhergehende Temperatureinflüsse, gleichbleibende

Stimuluslokalisation oder häufige Stimuli aufgetreten sein [1, 7, 58, 75].

Periphere Thermorezeptoren und Nozizeptoren könnten sich auch durch den 39°C

Stimulus an die erhöhte Temperatur adaptiert und so weniger Aktivität im Hirnstamm

ausgelöst haben [1].

Ferner wäre auch möglich, dass bei einem 43°C Reiz Aktivierungen durch deszen-

dierende Hemmung unterbunden wurden. Diese These würde unterstützt durch die

detektierten Aktivitäten im PAG. Diese könnte zusätzlich auch durch Vorgänge zur

Kreislaufregulation nach den noxischen Reizen verursacht sein [69, 108].

- 35 -

5 Schlussfolgerungen In dieser Arbeit wurde die Verarbeitung noxischer, trigeminaler Reize auf Hirnstamm-

Ebene mittels fMRT untersucht. Die dabei verwendete neue Methode zur Datenaus-

wertung könnte in der Zukunft zu einer verbesserten Datenanalyse führen und die

Forschung im Bereich des Hirnstamms erleichtern.

In dieser Studie zeigten sich vermehrt kontralaterale Aktivierungen des STN bei der

Hitzeapplikation auf die V1-Region im Gegensatz zu V3-Reizung. Auch war es mög-

lich die grobe somatotope Anordnung des STN nachzuvollziehen, so scheint

supraorbitale noxische Stimulation in den kaudalen Anteilen prozessiert zu werden,

mentale Stimulation hingegen eher in den rostral gelegenen Bereichen.

Schlussendlich konnten bilaterale Aktivierungen im Hirnstamm bei schmerzhafter

Stimulation der Gesichtshaut nachgewiesen werden, die auf eine vergleichbare nozi-

zeptive Verarbeitung bei Mensch und Nager hinweisen. Die Befunde könnten einen

Erklärungsansatz für z.B. atypische klinische Befunde bei lateralen medullären In-

farkten liefern.

Unklar bleibt jedoch, inwiefern es sich bei den bilateralen Aktivierungen um primäre

Afferenzen und/oder kontralaterale Projektionen handelt, so dass weitere grundle-

gende Forschungsarbeit zu neuronalen Verschaltungen auf Hirnstamm-Ebene

notwendig erscheint.

- 36 -

6 Zusammenfassung

Kontralaterale sensible Defizite im Rahmen des Wallenberg-Syndroms bei lateralen

medullären Infarkten deuten auf eine bilaterale Verarbeitung trigeminaler Projektio-

nen im menschlichen Hirnstamm hin. Auf der Basis von Experimenten an Nagern

und klinischen Daten, sollten mögliche bilaterale Projektionen nozizeptiver Afferen-

zen des orofazalien Bereichs in den Nucleus spinalis nervi trigemini (STN) bei

gesunden Menschen nachgewiesen werden.

Die nozizeptive Verarbeitung im Hirnstamm wurde mit funktioneller Magnetreso-

nanztomographie (fMRT) an 19 gesunden Probanden untersucht. Noxische

Hitzereize (39, 43, 46°C) wurden mit einer Peltier-Thermode auf die linke Stirn (V1)

und die linke Unterkieferregion (V3) appliziert. Die Analyse der fMRT-Daten erfolgte

mittels SPM2 und BrainVoyager. Durch eine Region-of-Interest Analyse wurden

Aktivierungen im STN selektiert.

Die Ergebnisse wiesen signifikante, bilaterale Aktivierung aufgrund von noxischer

thermischer Stimulation auf (p < 0.01, t > 2.8), wobei kontralaterale Signale häufiger

nach V1- als nach V3-Stimulation zu finden waren. Während sich bei V1-Reizung die

Signalantworten eher in kaudalen Anteilen des STN befanden, erzeugte V3-

Stimulation Aktivität in rostralen Gebieten des STN.

Diese humanen fMRT-Daten zeigen eine bilaterale Aktivierung des Hirnstamms

durch schmerzhafte, auf das Gesicht applizierte Hitzereize. Dabei scheint eine kont-

ralaterale Aktivierung im Hirnstamm bei V1-Stimulation deutlicher auszufallen, als bei

V3-Reizung. Diese Resultate weisen auf eine ähnliche Reizverarbeitung bei Mensch

und Nager hin und könnten dazu beitragen atypische klinische Befunde bei medullä-

rem Hirninfarkt zu erklären.

- 37 -

7 Abstract

Contralateral sensory deficits in Wallenberg’s lateral medullary syndrome suggest

bilateral processing of trigeminal afferent input in the human brainstem. On the basis

of experiments in rodents and clinical data, the present study addresses the hypo-

thesis of bilateral projection of facial nociceptive input onto the spinal trigeminal

nucleus (STN) in healthy humans.

Nociceptive processing in the brainstem was investigated by functional magnetic

resonance imaging (fMRI) in 18 healthy volunteers. Heat stimuli (39, 43, 46°C) were

applied by a Peltier type thermode to the left forehead (V1) and the left mental region

(V3). Analyses of fMRI data were performed with SPM2 and BrainVoyager software.

A region-of-interest approach analyzed local

activation in the STN. Heat evoked significant bilateral activation in the STN (P <

0.01, t > 2.8). Contralateral activation was more frequent during stimulation of the V1

than of the V3 region. Whereas activation by V1 stimulation was located in caudal

STN, V3 stimulation induced activity in more rostral parts of the STN.

Functional MRI data in humans suggest bilateral brainstem activation when heat is

applied to the face. Contralateral brainstem activity is more pronounced by stimu-

lation of V1 as compared to V3. The results indicate similar nociceptive processing in

humans and rodents and may explain clinical findings.

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- 46 -

9 Eigene Publikationen Teile dieser Dissertation wurden in folgender Publikation veröffentlicht: 1. Kubina B, Ristić D, Weber J, Stracke CP, Forster C, Ellrich J (2009) Bilateral

brainstem activation by thermal stimulation of the face in healthy volunteers. J Neurol. 2009 Sep 13 [Epub ahead of print]

Publizierter Abstract eines Vortrages: 2. Kubina B, Ristić D, Weber J, Stracke C, Ellrich J (2007) Bilateral brainstem

activation by noxious thermal stimulation in the face. Clin Neurophysiol 118: 2810-2811

- 47 -

10 Anhang

Tab. 2 Clusteranzahlen nach dem Lokalisationsvergleich. Aufgeführt sind die verschie-

denen anatomischen Regionen (SDH - Medulla: Übergang SDH - Medulla oblongata;

Medulla - Pons: pontomedullärer Übergang), die applizierte Temperatur, V1- bzw. V3-

Reizung, sowie ipsi- und kontralaterale Aktivierungen. Es zeigten sich weniger kontra-

laterale Aktivierungen bei V3-Stimulation im Vergleich zu V1, sowie ein

Temperaturverlauf mit steigenden Clusteranzahlen bei höheren Temperaturen. Die

dargestellten Ergebnisse umfassen alle Temperaturen (39°C, 43°C, 46°C), V1 und

V3, sowie ein unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8 bei allen 18 Probanden.

Clusteranzahlen nach dem Lokalisationsvergleich

V1 V3 ipsilateral kontralateral ipsilateral kontralateral

Temperatur (°C) 46 43 39 46 43 39 46 43 39 46 43 39 SDH 1 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0

SDH - Medulla 0 0 2 0 1 0 0 0 0 0 0 0

Medulla 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Medulla - Pons 1 0 0 3 0 0 1 0 0 1 0 0

Pons 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 1 0

∑ (jeweilige Temp.) 2 1 2 3 1 1 7 0 0 1 1 0

∑ (jeweilige Seite) 5 5 7 2

Quotient

(ipsilateral / kontralateral) 1 3,5

Temperatur (°C) 46 43 39 46 43 39

∑ (ipsil. + kontral. Seite) 5 2 3 8 1 0

- 48 -

11 Abbildungsverzeichnis

12 Tabellenverzeichnis

Tab. 1 Charakteristika von Thermorezeptoren und Nozizeptoren

Tab. 2 Clusteranzahlen nach dem Lokalisationsvergleich

Abb. 1 Schematische Übersicht der Nozizeption mit Verlauf der sensiblen

Bahnen von der Gesichtshaut zum Kortex. Modifiziert aus [83]

Abb. 2 Sensible Innervationsterritorien der drei Trigeminusäste V1, V2 und

V3. Aus [95]

Abb. 3 Lage und zentrale Verbindungen des trigeminalen Kernkomplexes im

Hirnstamm. Modifiziert aus [70]

Abb. 4 Somatotopische Gliederung des STN (Zwiebelschalenaufbau). Aus

[95]

Abb. 5 Experimentelles Stimulationsprotokoll

Abb. 6 Landmarken zur individuellen Normalisierung in der Einzelauswertung

Abb. 7 Erstellung des anatomischen Templates

Abb. 8 Bearbeitung der EPI

Abb. 9 Anatomische Regionen in der Gruppenauswertung

Abb. 10 BOLD-Signale nach Temperaturstimulation in der Einzelauswertung.

Anatomische Zeichnungen modifiziert aus Duvernoy (1995) und

DeArmond (1989) [24, 28]

Abb. 11 Beispiele für Hirnstamm-Aktivierung durch thermische Stimulation in

der Gruppenanalyse. Anatomische Zeichnungen modifiziert aus Du-

vernoy (1995) und DeArmond (1989) [24, 28]

- 49 -

13 Danksagung

Im Rahmen dieser Dissertation danke ich allen Beteiligten für die freundliche Unter-

stützung, insbesondere:

Herrn Prof. Dr. J. Ellrich, für die Überlassung des interessanten Themas, Planung

und Durchführung des Projektes, sowie die Gestaltung der Arbeit. Er hat mir nicht

nur offiziell die Möglichkeit zur Promotion geboten, sondern stand auch jederzeit bei

Fragen zur Verfügung.

Herrn D. Ristic, der mich in seiner Eigenschaft als Betreuer unterstützt und gefördert

hat.

Herrn Dr. C. P. Stracke, für die Durchführung der MRT-Untersuchungen.

Herren J. Weber und A. Heinecke, die bei vielen Fragen zur Auswertung des Pro-

jektes geholfen haben.

Herrn Prof. Dr. K. Willmes-von Hinckeldey, für die Hilfe und Hinweise zur statisti-

schen Auswertung.

Mein Dank geht auch an alle Probanden, für ihre Offenheit und Bereitschaft zur

Mitarbeit in dieser Studie.

Danke Henrik!

- 50 -

14 Erklärung zur Datenaufbewahrung

Erklärung § 5 Abs. 1 zur Datenaufbewahrung Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zu Grunde liegenden Originaldaten in dem interdisziplinären Zentrum für klinische Forschung des Universitätskli-nikums Aachen hinterlegt sind.

- 51 -

15 Curriculum vitae

Bärbel Sonja Kubina PERSÖNLICHE DATEN Geburtsdatum 06.01.1983 Geburtsort Olpe Adresse Virchowstr. 7, 57462 Olpe AUSBILDUNG 08/1993 – 08/1999 Städtisches Gymnasium Olpe 08/1999 – 07/2000 Westford Academy High School, Massachusetts, USA 08/2000 – 08/2002 Städtisches Gymnasium Olpe, Abitur in 2002 10/2002 – 06/2009 Studium der Humanmedizin an der Rheinisch Westfälischen

Technischen Hochschule Aachen 09/2006 – 02/2007 Studium an der Université Paul Sabatier, Toulouse, Frankreich 08/2007 – 07/2008 Praktisches Jahr Gynäkologie/Geburts-

hilfe Universitätsspital Zürich, Schweiz

Prof. Dr. Fink, Prof. Dr. Zimmermann

Innere Medizin Universitätsklinik Aachen

Prof. Dr. Trautwein

Chirurgie Paarl General Hospital, Südafrika

Dr. Johnson

05/2009 Staatsexamen

BERUFLICHER WERDEGANG

09/2009 Assistenzärztin, Klinik für Frauenheilkunde, Klinikum Bremen-Mitte. Leitung: Prof. Dr. Schröder

PRAKTISCHE ERFAHRUNGEN FAMULATUREN 08/2005 Gastroenterologie,

Endokrinologie Charité Berlin Prof. Dr. Zeitz,

Prof. Dr. Pfeiffer 03/2006 Gynäkologie/

Geburtshilfe Marienkrankenhaus Hamburg

Prof. Dr. Scheidel

08/2006 Interdisziplinäre Notfallaufnahme

Rochdale Infirmary, Großbritannien

Dr. Smith

03/2007 Gynäkologie/Geburts-hilfe, Tropenmedizin

Njinikom Hospital, Kamerun

Sr. Ntenmusi

09/2008 Chirurgie Clemenshospital Münster

Prof. Dr. Sulkowski

Documents

Bilaterale Hirnstammaktivierung durch noxische …darwin.bth.rwth-aachen.de/opus3/volltexte/2010/3022/pdf/Kubina... · dynamischen Verhalten der Reizempfänger [22]. ... periorale