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La Biologiede la maladie d’Alzheimer

KINUGAWA-BOURRON KiyokaINSERM CR-ICM 975 Pitié-Salpêtrière

Service de neurologie, Hôpital St-Antoine

plan

1) Neuropathologie: plaques séniles et DNF

2) Biologie :

- Aβ et la « cascade Aβ », métabolisme de Aβ

- Protéine tau

- ApoE

3) Interface clinique-neurosciences:

Traitement futur

Neuropathologie

Neuropathologie

Peptide Aβ

Accumulation extra-¢

plaques séniles Aβfibrillaires

(avec microglies activées)

dépôts diffus oligomèresAβ solubles

Tau

accumulation intra-neuronale Tau-PHF

= Dégénérescenceneurofibrillaire DNF

accumulation tau dans lesdendrites

= « neuropil threads » ou fibrestortueuses

Neuropathologie

Estimation: neurodégénération débute 20-30 ans avant les symptômes…

Dépôt Abeta: stades de Thalpas de tb cognitif aux phases 1-3

1) néocortex

2) Cortex entorhinalCA1,insula+/- amygdale, gyrus cingulaire

3) Nx caudé, putamen,claustrum, nx basal,Thalamus, hypothalamus,Subst blanche

4) Nx olivaire inf,Formation réticulée,Substance noire,CA4,colliculus sup et infNx rouge

5) cervelet,Nx pontin,Locus coeruleusNx réticulotegmentalNx dorso-tegmentalNx raphé

(Thal, Neurology 02)

Pas de corrélation clinique avec le stade de ThalMais corrélation sévérité et quantité totale d’Aβ!!

Dr K Kinugawa-Bourron DES Neurologie avril 2009

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DNF: 6 stades de Braak (Braak, Neurobio Aging 95)

I et II: pas de tb cognitif

III et IV: tb cognitif,Pas d’atrophie cérébrale

V et VI: démence Alzheimer

Corrélation clinique

Production d’Aβ:Clivage de l’APP parles sécrétases

noyau

Réticulum endoplasmique

Appareil de Golgi

Vésicule sécrétoireendosome

membrane

intracellulaire

extracellulaire

APP

APP

APP

APP

APP

APP

C-ter

N-ter

Abeta

Réticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiVésicules sécrétoiresMembrane plasmiqueEndosomes

APP

C-ter

N-ter

Abeta

Beta secretase

(BACE1)

Beta-sécrétase:Voie amyloïdogénique

sAPPbeta

CTF beta

Réticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiVésicules sécrétoiresMembrane plasmiqueEndosomes

APP

C-ter

N-ter

CTF beta

C99

Abetaoligomeres

sAPPbeta

Gammasecretase(PS1, PS2,

Pen2,nicastrin,

APH1)

AICD

Beta-sécrétase:Voie amyloïdogénique

Beta secretase

(BACE1)

Abeta

AbetaMonomères

39-43 aaA 42 et A 40

Réticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiVésicules sécrétoiresMembrane plasmiqueEndosomes

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APP

C-ter

N-ter

Abeta

Pas deformation

Abeta

Alphasecretase

Alpha-sécrétase:Voie NON amyloïdogénique

sAPPalpha:

rôleneurotrophique

CTF alpha

APP

C-ter

N-ter

Abeta

AICD

transcriptionfactor:

neprilysin,…

Neuroprotection contretaupathie

Pas deformation

Abeta

sAPPalpha:

rôleneurotrophique

Alphasecretase

Alpha-sécrétase:Voie NON amyloïdogénique

CTF alpha

C83

Gammasecretase

(PS1)

p3

Aβ: protéine présente à l’état physiologique

Production constitutive de Aβ dans le métabolisme cellulaire physiologique

D’où viennent les dépôts Aβ dans le cerveau?

Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala

Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala

Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala

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Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala

Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala

Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala

Formation des plaques d’Aβ

Comment by Masliah, Nature 08Meyer-Luehmann, Nature 08

Imagerie in vivo en temps réel sur souris TgMicroscopie confocale à laser multiphoton

Mutations APP et PS dans MA familiale

La protéine tau est retrouvée dansd’autres maladies neurodégénératives…

(DFT, PSP, DCB….)

D’où hypothèse de cascade d’Aβ

« Cascade Aβ »

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Altération kinases,phosphatases

DNF

Effets délétères de Aβ sur les synapses

Dépôts diffus d’oligomères Aβ

Activation microgliale et astrocytaireinflammation

Dysfonction neuronaleTrouble de la transmission

démence

Mutations génétiques APP/Préséniline

Production continue Aβ

Accumulation Aβoligomérisation

Maladie d’Alzheimer familiale

Facteurs génétiques ApoEε4, environnementaux, FDRCV, âge

Défaut de clairance d’ Aβ

Maladie d’Alzheimer sporadique

D’après Blennow, Lancet 2006

Production

Aβ

clairance

Production

Aβ

clairance

Neurotoxicité Aβ

Mécanismes de la mort neuronale etdysfonction synaptique

inflammation

Stress oxydatifRadicaux libres

Dysfonction mitochondriale

Neurone

microglieMort

CellulaireFormation DNF

excitotoxicité

Tb de la mémoire:Aβ soluble ou plaques amyloïdes?

Lesné, Nature 2006: Aβ*56= docécamère de Aβ1-42

Souris Tg 2576 (APP)

Lesné, Neuroscience 2008: Souris Tg 2576 avecplaques et peu Aβ*56 présente une amélioration du tbmémoire

>14 moisTb mémoire

Plaques amyloïdes

<6 moisMémoire normale

Pas de perte neuronale

6-14 moisTb mémoire

Pas de perte neuronale

Aβ*56 soluble extracellulaireInjection Aβ*56 chez le rat sain

induit tb mémoire

Hypothèse du tb de la mémoire parAβ*56 soluble

Nat Med 06

Élimination de Aβ

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Drug Discovery Today, Wang 2006

Tau

Protéine tau

Protéine axonale se liantaux microtubules etimpliquée dansassemblage etstabilisation microtubules

6 isoformes tau

Dans la MA: tauanormalementhyperphosphorylée(Grundke-Iqbal, PNAS 86)

Kins, Nat Med 06

Marx, Science 07

tau

Mutation tau: pas Alzheimer mais DFT « taupathies »: MA, Trisomie 21, DFT, grains

argyrophiles, DCB, PSP…

Souris Tg APP/PSEN1/tau : accumulation d’Aβavant tau. (Oddo, Neurobiol Aging 2003)

Souris Tg APP et tau (Mucke, Science 07)

-tau 0 copie: pas tb cognitif-tau 1 copie: tb cognitif-tau 2 copies: tb cognitif ++ avec l’âge

D’après Blennow, Lancet 2006

ApoE

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ApoE ε4 (Strittmatter, PNAS 1993)

FDR le plus important chez :

Homme=femme

Âge 40-90 ans

Allèle ε4: 15% de la population générale, X2 chez MA

ApoE: transporteurs cholestérol

3 isoformes: E2, E3, E4

ApoE impliqué aussi dans:

Métabolisme de glucose Mitochondrie Dysfonction cytosquelette Fibrillation d’Aβ (Wisniewski, Am J Pathol 1994)

Activation microgliale diffère selon génotype ApoE Internalisation d’Aβ via endosomes/lysosomes Efflux d’Aβ par transporteur LRP (Deane, JCI 2008)

Dégradation protéolytique d’Aβ soluble:intracellulaire endolytique ds microglie par néprilysine,extracellulaire par IDE. (Jiang, Neuron 08)

Interfacesrecherche/clinique

-Traitement à venirImmunothérapie anti-Aβ

Activateurs d’enzymes dégradant Aβ

Inhibiteurs de fibrillation d’Aβbloqueurs d’aggrégation, chélateurs métaux

Modulateurs de sécrétases

Anti-inflammatoire

phagocytose

Efflux

Traitement à venir…Diminuer l’Aβ

Modulateurs desécrétases maissécrétases impliquésdans d’autre processusimportant

Inhibiteurs de fibrillationd’Aβ (métaux Zn, Cu, bloqueursd’aggrégation..)

Augmenter la clairance d’Aβ

Immunothérapie anti-Aβ Activateurs d’enzymes

dégradant Aβ Favoriser la phagocytose Favoriser l’efflux d’Aβ

contre la toxicité:

Anti-inflammatoire Anti-oxydants…

anti-tau: Stabilisateur de

microtubules Inhibiteurs de kinases

Immunothérapie: Anticorps anti-Aβ

Active

Induction deproduction endogèned’Ac en injectant l’Aβ

Passive

Transfert passif d’Acanti-Aβ exogène

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Mécanismes de l’immunothérapie

1)Solubilisation Aβ2-3)Activation microgliale (phagocytose d’Aβ) via voies Fc-dépendant ou non 4)« Peripheral sink hypothesis » IgM5) Hydrolyse via IgM6) Neutralisation de la toxicité d’Aβ

Wisniewski, Lancet Neuro 08

Fiala, Acta Neuropathologica 09

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