BIOLOGISCHE GRUNDLAGEN

DER OSSEOINTEGRATION –

EIN UPDATE

Werner Götz

Zentrum für Zahn-, Mund- und

Kieferheilkunde der Rheinischen

Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn,

Poliklinik für Kieferorthopädie

Bereich Oralbiologische Forschung

BIOLOGIE DER IMPLANTATEINHEILUNG: HISTORISCHE

ENTWICKLUNGEN

BrånemarkOsseointegration (1966)

Update 2010: Fortschritte

• Knochenbiologie („new bone biology“)

• Zell- und Molekularbiologie

• Mechanobiologie (Mechanotransduktion)

• Werkstoffkunde: Oberflächen, Biomaterialien u.a.

• Tissue engineering, Stammzellforschung

→ Verbesserung, Beschleunigung Einheilung

OSSEOINTEGRATION, STABILITÄT

• Osseointegration:

• histologisch: direkte strukturelle und funktionelle Verbindung zwischen

lebendem Knochen und Oberfläche eines belasteten Implantats ohne

bindegewebige Zwischenschicht (biomechanisch: direkte Kraftübertragung)

• klinisch: asymptomatische rigide Fixierung eines alloplastischen Materials im

Knochen während funktioneller Belastung

• Stabilität:

• Primärstabilität: intraoperativ mechanisch durch Implantation in Knochenlager

erreicht , mechanische Retention ohne schädliche Bewegungen (chirurg.

Technik, Lagerqualität, Implantatgeometrie)

• Sekundärstabilität: biologisch stabile Situation nach Knocheneinheilung,

osseointegriert

• Tertiärstabilität: funktionelle Integration unter Belastung, z.B. Okklusion

• Implantateinheilung = Osteogenese

( Sekundärstabilität)

• = Wund-, Frakturheilung

• Implantat als osteokonduktives

Element: Kontaktosteogenese

IMPLANTATEINHEILUNG

WUNDHEILUNG KIEFERKNOCHEN

Direkte (desmale) Osteogenese: Rekapitulation embryonaler Knochenbildung

• Frakturheilung

• Heilung Extraktionsalveole

• Einheilung Knochenersatzmaterialien

• Osseointegration Implantate

mesenchymale Stammzellen Osteoblasten Osteozyten

Osteoid Mineralisation

hohe Erfolgsquoten der oralen

Implantologie (90 – fast 100%) –

Endoprothetik !

Biologische Sonderstellung des

Kieferknochen?

Knochen ≠ Knochen („Knochendiversität“): topografische

Unterschiede

Besonderheiten Kieferknochen:

• embryologische Herkunft

• komplexe Biomechanik: Mastikation, Okklusion, Kiefermuskulatur

• spezifische Knochenhistologie, spezifisches remodelling

• zelluläre Ebene: „kieferspezifische“ Osteoblasten und Knochen-Stammzellen (osteogene Potenz )

„BIOLOGISCHE SONDERSTELLUNG“ KIEFERKNOCHEN

IMPLANTATEINHEILUNG: FRÜHE STADIEN

Cacaci 2006

• Spalt: Einblutungen → Hämatome →

Gerinnungskaskade → Blutstillung

• Aktivierung Thrombozyten, Freisetzung von

Faktoren

• nach Sekunden: Koagulum, Fibringerüst

(periimplantäres Gerinnsel)

• Adsorption von Proteinen: „konditionierte

Oberfläche“ (Film): Titan TiO2

IMPLANTATEINHEILUNG: FRÜHE STADIEN

entzündliche Phase (Fremdkörperreaktion)

• Abbau alten Knochens

• Einwanderung Entzündungszellen (Granulozyten,

Makrophagen u.a.)

• Angiogenese

Cacaci 2006

• Einwanderung von Progenitorzellen

Osteoblasten

• Fibringerüst als Leitstruktur

• Adhäsion

• Ablagerung von Osteoid (unverkalkte

Knochengrundsubstanz)

Mineralisation

OSTEOBLASTENADHÄSION

Interaktion Oberflächen -

Osteoblasten/Vorläuferzellen:

Voraussetzung Adhäsion →

Proliferation, Apoptose, Veränderung

Zellmorphologie, Differenzierung,

Synthese (z.B. Matrixkomponenten,

Mineralisation)

Adhäsion wahrscheinlich über

Integrine – Rezeptoren auf der

Implantatoberfläche

HERKUNFT DER KNOCHENSTAMMZELLEN?

• Knochenmark

• perivaskulär

• Zahnhalteapparat

• orale und respiratorische Mukosa

• zirkulierende Stammzellen

runx2

Osteopontin

Gruber et al. 2004

OSTEOGENESE

• Geflechtknochen (ab 2 Wo.))

• Umbau Lamellenknochen (ab 8.-12. Wo.)

• Kopplung mit Angiogenese

Cacaci 2006

AP

DISTANZOSTEOGENESE

• bindegewebige Einscheidung

• Ursachen:

• Mikrobewegungen (> 100 μm)

• Koagulumzerfall?

• Angiogenese ↓ ?

• Lagerknochen, systemisch,

chirurg. Vorgehen u.a.

Schwarz et al. 2006

REMODELLING (KNOCHENUMBAU)

• unter funktioneller Belastung

• Jahre

Kollagen Typ I

BIOMECHANIK & PERIIMPLANTÄRE OSTEOGENESE

• Knochen als Organ: physiologische mechanische Belastung (unter 4000-7000 μέ)

Remodelling, Gesunderhaltung

• zelluläre Ebene: Mechanotransduktion = Umwandlung mechanischer Signale in

zelluläre Vorgänge (biomechanische Kopplung): Proliferation, Differenzierung,

Knochenbildung, Knochenwachstum

• mechanosensitiv: Stammzellen, Osteoblasten, Osteozyten

• unbelastete Einheilung?

• geringe biomechanische Belastung auf Osteoblasten?

• Bewegungen während Einheilzeit (50 – 150 μm)

→ Sofortbelastung: biomechanische Kräfte während der Osteogenese

(Sekundärstabilität)

RESORPTION

•Teil des physiologischen Remodellings:

• Abbau des geschädigten Lagerknochens

• bei bestehender Primärstabilität

Resorptionen unwahrscheinlich

• unerwünschte Resorptionen:

Osteoklastenrekrutierung

• initiales präparatorisches Knochentrauma

• Überlastung krestale Resorptionen

• Aktivierung durch:

• Keime Sterilität, Restbzahnung, Hygiene

• pro-inflammatorische Faktoren

entzündliche Veränderungen,

Allgemeinkrankheiten (Diabetes,

Immukrankheiten u.a.)

Assenza et

al. 2003RANK-RANKL-System

• reguliert Osteoklastenaktivität

• Nachweis von RANKL in periimplantärer

Sulkusflüssigkeit

• Low-Level-Laserbehandlung (tierexperimentell)

hemmt RANKL

McCauley &

Nohuctu 2002

NACHWEIS VON RESORPTION

TRAP

RANKL

BEURTEILUNG DER OSSEOINTEGRATION

• klinisch, physikalisch

• histologisch

Cooper et al. 2007

•histologische Studien: Tierexperimente,

entfernte Implantate Patienten

• unentkalkte Knochendünnschliffe

• histologische Beurteilung

• Morphometrie (Knochen-Implantat-Kontakt,

BIC %)

• weiterführende Untersuchungen ?

HISTOLOGIE PERIIMPLANTÄRER KNOCHEN

• Albrektsson et al. 2008: ca. 700 Implantate (6 Mo. – 20 J.)

• BIC Mandibula > 75%, Maxilla > 50%, nie 100% (unbelastet jeweils 10% weniger)

• immer Weichgewebe, Windungsboden (unbelastet), Spitze (belastet)

• Gewindegänge: ca. 70% Knochen

• Ultrastruktur: Titan-Interface

PERIIMPLANTÄRER KNOCHEN: IMMUNHISTOCHEMIE

I

Osteocalcin

I

I

Osteopontin

Knochenmatrixproteine in der

Osseointegration:

• Frühstadien: Adhäsion,

Zelldifferenzierung,

Osteogenese u.a.

• Spätere Stadien: Remodelling

u.a.

MOLEKULARBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN

Bsp.: DNA-Microarray-Analysen (Kim et al. 2006, Kojima et al. 2008)

EINFLUSSFAKTOREN OSSEOINTEGRATION

lokaler

Knochen

Knochenqualität

Behandlung

• chirurg. Vorgehen

• Implantat,

Belastungsprotokoll

• Augmentationen u.a.

• Alter

• systemische Erkrankungen

• lokale Erkrankungen

• Lifestyle-Faktoren, z.B. Rauchen,

u.a.

Systemische

Faktoren

KNOCHENQUALITÄT

• biologisch-biomechanisch:Summe aller

Knochencharakteristika

• Knochenstruktur

„bone mapping“

KORRELATION BIOLOGISCHE KNOCHENQUALITÄT MAXILLA –

PERIIMPLANTÄRE RESORPTION

prospektiv, multizentrisch, randomisiert, kontrolliert Studie (Canullo et al. 2010)

• Korrelation Resorption klinisch – Resorption histologisch

– Nachweis kataboler Faktoren

• Korrelation Rauchen – katabole Faktoren

TNF-α

EINFLUSSFAKTOREN CHIRURGIE

• präimplantologische Maßnahmen (splitting,

Kondensierung, Augmentationen usw.)

• mechanisch: Einblutungen, Hämatome,

Knochentrümmer

• Hitze: über ca. 45°C: Protein-Koagulation

SYSTEMISCHE EINFLÜSSE

• Alter?

• Rauchen: z.B. Wundheilung↓, Kollagenproduktion↓

• Alkohol?

• Ernährung?

Zellkultur: Alkohol (Torricelli et al.2008) → negative

Einflüsse auf Zellfunktionen von Osteoblasten

(Torricelli et al. 2008)

Tierversuch: Proteinmangel →

verringerte Osseointegration (Dayer et

al. 2006)

SYSTEMISCHE EINFLÜSSE: KRANKHEITEN

höhere Risiken klinisch (Sugarman & Barber 2002, Marder 2004, Morbach et al. 2007,

Bornstein et al. 2009): Diabetes (schlecht eingestellt, nicht kontrolliert),

Krebserkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen

Fujimoto et al. 1996

Osteoporose:• pathophysiologische Faktoren schlechte Osseointegration• keine Kontraindikation, kein erhöhtes Risiko,

Shibli et al. 2008

Cooper 2000

EINFLÜSSE IMPLANTATSTRUKTUR- UND OBERFLÄCHE

• Design

• (Mikro)-Topographie

• Chemie

→ Einfluss auf zahlreiche

biologische Funktionen !

Kim et al. 2006)

RAUIGKEIT

• Vorlieben der Zellen für bestimmte

Oberflächenstrukturen

• glatte Oberflächen: z.B. Fibroblasten,

mononukleäre Zellen, Epithelien

• raue Oberflächen: Osteoblasten (aber auch

nicht zu rau)

Park et al. 2001

• 4 Kategorien, optimal moderat rau und rau

• positive Einflüsse v.a. auf frühe Phasen der

Osseoinregration, z.B.

•Thrombozytenaktivierung, Fibringerüst

• Zell-Adhäsion,- Differenzierung, Proliferation

• Osteogenese, BIC, Ausdrehtorque

• Mikro-Biomechanik

•Mechanismen: Oberflächenenergie → Zelladhärenz ↑

• 4 x 1.5 μm pits

OBERFLÄCHENMODIFIKATIONEN

Verbesserung einzelner biologischer Abläufe (Bsp. Wennerberg & Albrektson 2009):

• geätzt: Osteogenese

• gestrahlt und geätzt: Proteinadhäsion

• SLA: Adhäsion, Differenzierung, Sekretion, Osteogenese

• anodisiert: Adsorption , Osteogenese

• Ti-Plasmapray: Osteogenese

• CaPh-Beschichtung: Mineralisation

• HA-Beschichtung

Grassi et al. 2006

Uggeri et al. 2010

GRENZERWEITERUNGEN DER

OSSEOINTEGRATION?

Beschleunigung, Verbesserung der Osseointegration:

• Zugabe/Beschichtungen z.B.

• extrazellulärer Matrix

• Wachstumsfaktoren (z.B. BMP-2)

• Rezeptoren

• Zellen (Stammzellen)

• neuartige Oberflächen: z.B. Nanotechnologien

• pharmazeutisch modifizierte Oberflächen, smart

molecules

• Gentransfer

• Verbesserung der Osseointegration bei schlechter

Knochenqualität, system. Erkrankungen usw.

Popelut et al. 2010

Mangano et al. 2010

Bildung eines Zahnhalteapparates um Implantat (statt Osseointegration) ?

• passiv: biomimetische/bioaktive Beschichtungen („smart scaffolds“) induzieren

Zement- und PDL-Bildung

• aktiv: Beschichtung der Implantatoberfläche mit gezüchtetem Zement/PDL

• Beschichtung der Implantatoberfläche mit Stammzellen ?

Sonoyama et al. 2007: Pulpa + PDL-Stammzellen → HA-Träger

in Implantatform → Porzellankrone → okklusale Belastung

DOGMA OSSEOINTEGRATION?

Jahangiri et al. 2005

ZUSAMMENFASSUNG

DANKSAGUNG: Proff./Drs. Al-Nawas,

Heinemann, Hofmann, Klare, Vollmer, Palm,

Peuten, Valentin; Fa. Dentaurum Implants,

Dentsply, Straumann, Trinon

VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT !

• Fortschritte in der Biologie der

Osseointegration

• Interaktionen Implantatoberfläche – Zellen

• neue Untersuchungsmethoden der

Osseointegration (histologisch,

molekularbiologisch)

• Einflussfaktoren auf die Osseointegration:

Implantat – Chirurgie – Patient

• Grenzerweiterungen wohin?