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Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu JP Cristol, S Badiou, AS Bargnoux, N Kuster, AM Dupuy.

Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

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Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu. JP Cristol, S Badiou, AS Bargnoux, N Kuster, AM Dupuy. Biomarkers associated with various pathophysiological processes of acute coronary syndromes. Risk Factors For cardiovascular disease:. Myocardial Infarction Biomarkers. cTnI / TnT. Necrosis. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

JP Cristol, S Badiou, AS Bargnoux, N Kuster, AM Dupuy.

Page 2: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Biomarkers associated with various pathophysiologicalprocesses of acute coronary syndromes.

Chan and Ng BMC Medicine 2010, 8:34

Biomarkersof ACS

Risk FactorsFor cardiovascular disease:

Myocardial Infarction Biomarkers

MPOMetalloproteinase

Leucocytes Activation

CRP , Il-6sPLA2 …

Inflammation

EndothelialActivation/

Dysfunction

AdrenomedullinEndothelin

Necrosis

cTnI / TnT

CKMB

H-FABP

AVP Axis activation

Copeptin

Biomechanicalstress

BNP NT-pro-BNP

ANP

Page 3: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

De l’occlusion partielle vers l’occlusion totale

Plaque fissurée

Thrombus

Page 4: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

De l’occlusion partielle vers l’occlusion totale : Du SCA vers l’IDM ST+

• Artère coronaire non complètement occluse• Risque évolutif à court terme vers SCA ST+ ou mort subite

SCA ST+cTn élevée

SCA ST -Cinétique cTn ? Normale ou élevée

Page 5: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Stratifier le risque : Scores clinico-biologiques : Score de TIMI

Ris

que

de m

orta

lité

ou d

e co

mpl

icat

ions

gra

ves

(Antman EM, The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI, JAMA 2000 ; 284: 835-842)

(http://www.mdcalc.com/uanstemitimiscore)

Page 6: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Classification des syndromes coronariens aigus

Angorstable

SCA non ST + SCA ST +

AngorInstable :

Pas d’élévationde cTn

NSTEMI :

IDM non ST+IDM sans onde Q

cTn positive

Nécessite cinétique de cTn ou nouveaux marqueurs

STEMI :

IDM ST+

cTn positive

Désobstruction en urgence

D’après «A consensus document of The Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology. Eur. Heart J., 2000; 21:1502-13.

Page 7: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu
Page 8: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

ECG

ST + = extrême urgence médicale (H6)ST + = extrême urgence médicale (H6) Occlusion coronaireDésobstruction !! (Angioplastie, thrombolyse)

SCA ST+SCA ST+

Un sus-décalage du segment ST dans 2 Un sus-décalage du segment ST dans 2 dérivations contiguës ddérivations contiguës d’’un territoire un territoire coronairecoronaire

dd’’au moins 0,1 mV dans les dérivations au moins 0,1 mV dans les dérivations frontales (D1, D2, D3, aVL, aVF), frontales (D1, D2, D3, aVL, aVF), précordiales gauches (V4, V5, V6) ou précordiales gauches (V4, V5, V6) ou postérieures (V7, V8, V9)postérieures (V7, V8, V9)

dd’’au moins 0,2 mV dans les dérivations au moins 0,2 mV dans les dérivations droites (V1, V2, V3)droites (V1, V2, V3)

Page 9: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

(The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen acti-vator, streptokinase, or both on coronary-artery patency, ventricular function and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329: 1615-1622)

Angioplastie

Efficacité de la désobstruction

Page 10: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu
Page 11: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

ECG

• Pas de ST +• Signes électriques atypiques ou ECG normal

Page 12: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

• USA en 2004 > 1million de SCA non ST+ recensés

(European Heart Journal 2007)

• La fréquence de l’IDM alors que SCA non ST+

• 1/3 des DT répond aux critères diagnostics de SCA non ST+

• L’évolution à long terme est moins favorable que SCA ST+ ?

(European Heart Journal 2007)

Epidémiologie comparée des SCA ST + et ST -

Page 13: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Pronostic à long terme

Mortalité hospitalière des SCA non ST+ < ST+

Mortalité à 6 mois idem et > à long terme

(Keth AA Fox, BMJ, Prediction of risk of death and myocardial infarction in the 6 months after presentation ACS, prospective multinational observational study (GRACE))

Page 14: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

• Clef de voûte de la PEC• Clinique et ECG insuffisante• Marqueurs biologiques, incontournables

Stratification du risque

SCA ST+cTn élevée

Pas de marqueurs

SCA ST -Cinétique cTn Biomarqueurs

Page 15: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Biomarqueurs et infarctus

cTn risecTn fall

Page 16: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Classification

Spécificité

+

++

+++

CK-LDH-Myoglobine

CK-MB

cTnI ou T

Page 17: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

La place de la CK-MB actuellement

En discussionlors d’une suspicion d’un 2éme IDMpour évaluer la taille de l’IDMen présence d’une IRC

Suspicion de faux positifs de la cTn

National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) en 2007dosage justifié si cTn non disponible

Page 18: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

La h-FABP

H-FABP ou heart-type fatty acid-binding proteinprotéine liée aux acides gras soluble de 132 acides aminésproche de la myoglobine

Les limites cardiospécificité limitée, étroitesse de la fenêtre diagnostique (20 à 30 h) élimination rénale quasi exclusive

Dosageréactif Randoximmunoturbidimétrique sur Cobas

2936 publications entre 1979-2011

Page 19: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

La h-FABP

Page 20: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

La h-FABP

Page 21: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

The combination of H-FABP and Tnincreased the NPV

Mc Mahon 2011

Page 22: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu
Page 23: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Troponins : the corner stone of the Universal definition of myocardial infarction

ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction. European Heart Journal, 2012

Page 24: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

The spectrum of acute coronary syndromes :STEMI – NSTEMI – Unstable angina

Hamm, et al., Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054

Page 25: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Kinetic studies with troponins :six hours to detect myocardial infarction

Myocadial infarction

cTn risecTn fall

No early change in cTn

Page 26: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

TnIc et TnTc sont des composant des myocytes

Libérées dans le sang lors de la lésion des cellules myocardiques: ischémie, nécrose , inflammation, traumatisme, toxique

Spécificité et sensibilité ++++

Aucun intérêt dans les 2 à 3 premières heures de la douleur

augmente 4 à 6h après le début de la symptomatologie (2ème dosage à réaliser entre 6-12h si 1er négatif

TROPONINES

Page 27: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu
Page 28: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu
Page 29: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

The goal for sensitive troponins :diagnosis of AMI as early as possible.

Reichlin et al. NEJM 2009

Roche TnTRoche TnT

718 Pts with acute chest painTn levels at baseline

Diagnostic accuracy of Tn at presentation according to time since onset of chest pain

Page 30: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Emergence of TNT : Important issues for hs-Tn.

1) Need for a Universally Accepted Nomenclature

2) Defining Uniform Criteria for Reference Populations

3) Analytical Imprecision in Cardiac Troponin Assays

4) Ruling in / Ruling Out Acute myocardial infarction :

5) Elevated but stable hs-Tn and risk stratification

Frederick K. Korley and Allan S. Jaffe, J Am Coll Cardiol 2013;61:1753–8

Page 31: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Un passeport pour les troponines

Apple FS (2009) Clin Chem, 55(7):1303 1396

- Quelle signification :Un marqueur de SCA ?Un marqueur pronostic ?Un marqueur de remodelage ?

- Quelle troponine ? T ou I ?

Page 32: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Troponine assays classified as « guideline acceptable »

Page 33: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Une troponine “positive” :quelle signification ?

Seuil clinique

?

Critères d’interprétation :

-Le 99° percentile (14 ng/L pour hs-TnT)

-La valeur du delta en cinétique

Page 34: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Emergence of TNT : Important issues for hs-Tn.

1) Need for a Universally Accepted Nomenclature

2) Defining Uniform Criteria for Reference Populations

3) Analytical Imprecision in Cardiac Troponin Assays

4) Ruling in / Ruling Out Acute myocardial infarction :

5) Elevated but stable hs-Tn and risk stratification

Frederick K. Korley and Allan S. Jaffe, J Am Coll Cardiol 2013;61:1753–8

Page 35: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Venge 2009

Relationship Between age and the 99% URL in Healthy Individuals

Page 36: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Age-dependent TnT percentiles in Emergencing Room patients.

651 patients205 > 65446 < 65

Ola Hammarsten et al., Clinical Chemistry 58:3 (2012)

Page 37: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Le 99° percentile etles facteurs de risque cardiovasculaire

Diabetesmellitus

02468

10cT

nT

-hs

(ng

/L)

(-) (+) (-) (+) (-) (+) (-) (+)

Hypertension Dyslipidemia Obesity

p<0.001 p=n.s. p=n.s. p=0.017

02468

10

cTn

T-h

s (n

g/L

)

(-) (+) (-) (+) (-) (+) (-) (+)

LVH Currentsmoking

CKD Family historyof CVD

p=0.043 p=0.004 p<0.001 p=n.s.

Otsuka T. et al., Am Heart J, 159(6): 972–8, 2010

Page 38: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

The Upper Reference Limitand the 99th percentile….

Apple FS, Collinson PO Clin Chem 2012;58; 58:54–61.

How to select a reference population ?

* Young individuals or age-matched patients ?recommendation of a 2n fold approach in which both younger

(< 30 YO) and older (> 30 YO; median 60 to be representative of the ages of cardiac patients)

* Apparently healthyquestionnaire screening, eGFR, ECG, cardiac imaging

* adequate number of individuals :300 – 500 individuals

* Should be done for each test

Page 39: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Relationship Between Patient Characteristics and the 99% URL in Healthy Individuals

Frederick K. Korley and Allan S. Jaffe, J Am Coll Cardiol 2013;61:1753–8

Page 40: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Le 99° Percentile dans la populaton agée ….En fonction des ATCD cardiaques

n=591

n=375

Page 41: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

eGFR and the 99° Percentile in elderly

n=253 n=122Stage 3a : 82 Stage 3b : 30Stage 4 : 7Stage 5 : 3

At the Emergency departement : 51% hs-cTnT > 14 ng/L(cTnI > 40 ng/L – 18%)

Page 42: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

The 99° Percentile in the elderly

Kuster et al., submitted

Page 43: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Emergence of TNT : Important issues for hs-Tn.

1) Need for a Universally Accepted Nomenclature

2) Defining Uniform Criteria for Reference Populations

3) Analytical Imprecision in Cardiac Troponin Assays

4) Ruling in / Ruling Out Acute myocardial infarction :

5) Elevated but stable hs-Tn and risk stratification

Frederick K. Korley and Allan S. Jaffe, J Am Coll Cardiol 2013;61:1753–8

Page 44: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Great attention should be paid to analytical Imprecision in Cardiac Troponin

Assays

1) Avoiding classical interference

2) Autoantibodies to cTnI or cTnT are found in 5% to 20% of individuals and can reduce detection of cTn

3) Anticoagulant interferences

4) Avoiding lot-to-lot variations

Page 45: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Implications of Adjustment of High-Sensitivity Cardiac Troponin Assay

Kuster et al., Clinical Chemistry 59:3 (2013)

Page 46: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Emergence of TNT : Important issues for hs-Tn.

1) Need for a Universally Accepted Nomenclature

2) Defining Uniform Criteria for Reference Populations

3) Analytical Imprecision in Cardiac Troponin Assays

4) Ruling in / Ruling Out Acute myocardial infarction :Rule out by undetectable hs-Tn at presentation ?

Kinetic studies remain necessary to rule in …Very short, short or long kinetic studies?

What is the optimal delta change ?

5) Elevated but stable hs-Tn and risk stratification

Frederick K. Korley and Allan S. Jaffe, J Am Coll Cardiol 2013;61:1753–8

Page 47: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Rapid rule out of acute myocardial infarction using undetectable levels of hs- troponin at admission

Maria Rubini Giménez et al. International Journal of Cardiology xxx (2013) xxx–xxx

2072 consecutive patients

Page 48: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Rapid rule out of acute myocardial infarction using undetectable levels of hs- troponin

Stratification by time from onset

Maria Rubini Giménez et al. International Journal of Cardiology xxx (2013) xxx–xxx

Page 49: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Accelerated diagnostic protocol (ADP) for excluding major adverse cardiovascular events (MACE) using clinic data and hs-cTnI

ADAPT cohort : patients with at least 5 min of possible cardiac symptomsAPACE cohort : patients presented to the emergency departments in a multinational, multicenter study with symptoms suggestive of AMIhs-TnI at 0 and 2 h < 26.2 ng/l.

Cullen et al. JACC Vol. 62, No. 14, 2013

Page 50: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Short kinetic studies should be used with caution

An interesting finding in this study was that a conservative estimate of the 1st percentile of cTnT in NSTEMI patients remained below 12 ng/L until 8.5 h after onset of symptoms, and 6 h after arrival at the ER.

Ola Hammarsten et al., Clinical Chemistry 58:3 (2012)

Page 51: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Optimal cutoff should be determined according to Reference Change Value observed in healthy

subjects

1) Reference Change Values (RCV)

- The “reference change value” is the modification in level that would be expected due to inherent sources of variation.

- In order to decide whether a change is due to the patient improving or deteriorating, the observed variation must be greater than the “reference change value” .

- The RCV depend on probability [Z], analytical [CVA] and within-subject biological [CVI] variation, if pre-analytical variation is minimized –

Page 52: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Variables Very short term(0-1h)

Short term(0-3h)

Vasile et al. 2010

Scharnhorst et al. 2012

Frankenstein et al. 2012

Nordenskjold et al. 2012

Wu et al. 2009

Vasile et al. 2011

 Population 

 Healthy

 Healthy

 Healthy

 

 ED* patients with

chest pain

 Healthy

 Stable CAD§

 Healthy

 Healthy

Troponin level ng/LMean (SD) Median (IQR) 

Hs-cTnT  

12.5 (7.8-18.5)

Hs-cTnT  

12.5 (7.8-18.5)

Hs-cTnT  

1.53 (0.3-6.3)

Hs-cTnT  

5.5

Hs-cTnT  

ND

Hs-cTnT 

12.7 (2)

Hs-cTnI  

1.72

Hs-cTnI  

2.2 (1.51-2.80)

Analytical variation               

CVA , a % 2.4 2.4 53.5 7.8 7.8 4 8.3 3.5

Biological variation               

CVI , a % 6.3 (2-16.4) 6.2 (1-18.8) 48.2 11 15 7 9.7 3.4

RCV, c %               

Normal d 12.4 (1-37) 11.3 (4-32) 84.6 38 47 23 ND ND

Log-normal e 19, -16 (0.6) 19, -16 (1.5) 58; -57.5 46; -32 64; -39 26; -21 +46; -32 45.2; -15.8

Biological variability and referencechange value in healthy subjects

Dupuy et al., Clin Chim Acta. 2013 Jul 11;425C:62-63

Page 53: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Diagnostic accuracy of absolute andrelative changes

Siemens

Beckman Coulter

absolute > relative

K. Wildi et al., International Journal of Cardiology xxx (2013) xxx–xxx

Page 54: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Combination of absolute and relative Changesin Cardiac Troponin (I or T) Concentrations

830 unselected patients with suspected acute myocardial infarction

Affan Irfan et al., The American Journal of Medicine (2013) 126, 781-788

Page 55: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

In summary : How to use hs-Tn ?

Page 56: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Emergence of TNT : Important issues for hs-Tn.

1) Need for a Universally Accepted Nomenclature

2) Defining Uniform Criteria for Reference Populations

3) Analytical Imprecision in Cardiac Troponin Assays

4) Ruling in / Ruling Out Acute myocardial infarction :

5) Elevated but stable hs-Tn and risk stratification

Frederick K. Korley and Allan S. Jaffe, J Am Coll Cardiol 2013;61:1753–8

Page 57: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu
Page 58: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

The increase in « positive » cTn in emergency room requires an exclusion biomarker

39%

21%

22%

16% 38% circulating cTnI

cTn-I before mai 2011 µg/L

cTnT-hs after may 2012 ng/L

33%

29%

12%

18%

5%0,2% 77% > URL

In our Institution : 120 troponins per day 3600 per month including 900 from emergency department

=> Kinetic studies

=> Kinetic studies ??

Page 59: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Increase hs-Tn a marker of poor outcomein Chronic heart failure

Latini R et al Circulation 2007;116:1242-1249.

Etude VaL-HeFT

Page 60: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

La troponine sensible et survie….

Omland 2009

Meune 2012

Page 61: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

cTnT > 10

0

20

40

60

Stage 3 Stage4 Stage 5

CTnI > 70

P< 0.001

% de patients

Abbas NA et al. Clinical Chemistry 51:11; 2059–2066 (2005)

Increase hs-Tn a marker of poor outcomein Chronic kidney failure

Page 62: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Les troponines en IRC : métaanalyse

Khan et al. Ciculation Circulation. 2005;112:3088-3096

cTnT – all cause mortality cTnT – cadiac death

Page 63: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Biomarqueurs des syndromes coronariens aigusI) Les biomarqueurs permettent le diagnostic d’IDM devant SCA sans

élévation du segment ST:- La troponine est la pierre angulaire de la démarche diagnostique- La myoglobine peut-être un marqueur d’exclusion- Les autres marqueurs ne sont plus indiqués

II) Les hs-Tn- Doivent répondre à un CV < 10% au 99° percentile- Doivent détecter plus de 50 % des valeurs dans une population

« normale »- Le « seuil » du 99° percentile doit prendre en compte l’âge et les

comorbidités ?- L’infarctus doit être défini sur une variation relative et absolu- Les cinétiques courtes doivent être utilisées avec prudence

III) Quelle signification pour une troponine élevée ?- Une troponine circulante élevée (et stable) est un facteur de risque

cardiovasculaire (remodelage ?)

IV) Une stratégie multimarqueur ?

Page 64: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Slides enlevées versions courtes

Page 65: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Multi-marker strategy enhances ACS diagnosis (AMI and UA) in emergency department. The “Rule Out Myocardial

Infarction using Computer Assisted Tomography” (ROMICAT) trial.

Truong et al. Am Heart J 2012;163:972-9.

Page 66: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Relationship between cardiac imaging and biomarkers

Truong et al. Am Heart J 2012;163:972-9.

Cardiac computed tomography in 328 patients

RWMA =Regional Wall Motion Abnormalities

Page 67: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Slides non utilisées

Page 68: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Quelle variabilité en dehors de l’IDM ?

The third finding in our studywas that the 97.5th percentile for change in the cTnTconcentration; i.e., the upper reference limit, was 51%–67% in actual coronary care unit patients without MI.

Ola Hammarsten et al., Clinical Chemistry 58:3 (2012)

Page 69: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Emergence of TNT : Important issues for hs-Tn.

1) Need for a Universally Accepted Nomenclature2) Defining Uniform Criteria for Reference Populations3) Discriminating Between Acute and Non acute Causes of hs-cTn

Elevations4) Distinguishing Between Type 1 and Type 2 AMI

Type 1 AMI is caused by a primary coronary event, usually plaque rupture.

Type 2 AMI typically evolves secondary to ischemia from an oxygendemand/supply mismatch such as severe tachycardia and hypo- or hypertension and the like, with or without a coronary abnormality.For now, clinical judgment is recommended

5) Analytical Imprecision in Cardiac Troponin Assays6) Ruling Out AMI7) Investigating the Causes of Positive Troponin Values in Non-AMI Patients8) Risk Stratifying Patients With Non acute Coronary Syndrome Conditions

Frederick K. Korley and Allan S. Jaffe, J Am Coll Cardiol 2013;61:1753–8

Page 70: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Ce qui change …. Avec la cT «sensible »

DénominationTroponine I ultra sensible = TnI–us Troponine T hyper sensible = TnT–hs

Sensibilité analytique + basse

Présence de troponines chez le sujet « normal »

Hypothèses:renouvellement physiologique (sport, âge…) giannoni 2009

faux positifs classiquesmise en cause du 99th percentile panteghini 2009

mise en cause des AC : leur spécificité, leur imonuréactivité avec les isoformes, interférences avec AC lippi 2009

facteurs génétiques pour la TnI et la TnT lippi 2009

Proposition d’un passeport pour les critères hs troponines apple 2009

Page 71: Biomarqueurs du syndrome coronarien aigu

Relation taux et sévérité…

Niveau de cTnT-hs en µg/l

Niveau de cTnT-hs en ng/l

10 10 000 IDM très étendu, myocardite

1 1000 IDM étendu, myocardite, tako-tsubo, embolie pulmonaire

0.100 100 IDM peu étendu, IDM précoce, myocardite, Tako-Tsubo, EP, choc, ICC, poussée hypertensive

0.050 50 Micro-IDM, IDM précoce, myocardite, Tako-Tsubo, EP, choc, ICC, poussée hypertensive, coronarien stable

0.014 14 99th percentile

0.010 10 Coronarien stable, ICC, anomalies subcliniques

0.005 5 Patient sain

Twerenbold 2011