BIOMATERIAŁY

Ćwiczenie 4

Badania degradacji biomateriałów w sztucznym

środowisku biologicznym

Magdalena Bartkowiak-Jowsa

1. Wprowadzenie

1.1 Definicja i budowa polimeru

Polimery (gr. polymeres - wieloczęściowy, zbudowany z wielu części) to związki chemiczny

zawierający duŜą liczbę powtarzających się elementów budowy, zwanych merami.

Monomer – prosty związek zdolny do reakcji polimeryzacji

Homopolimer – polimer zbudowany z identycznych monomerów

Heteropolimer – polimer zbudowany z róŜnych monomerów

Polimeryzacja – łączenie mniejszych cząsteczek(merów) w związki wielocząsteczkowe

Polimer – związek chemiczny składający się z wielu mniejszych cząsteczek, o wysokiej masie

cząsteczkowej - makrocząsteczka

Monomery łączą się ze sobą mocnymi wiązaniami kowalencyjnymi, które nie ulegają

łatwemu zerwaniu. Natomiast łańcuchy złoŜone z merów łączą się między sobą słabymi,

drugorzędowymi wiązaniami Van der Waalsa, wiązaniami wodorowymi bądź

kowalencyjnymi wiązaniami poprzecznymi, tworzącymi sieci. W zaleŜności od budowy

wyróŜniamy polimery o strukturze liniowej, rozgałęzionej oraz usieciowionej (rys.1)

a)

b)

c)

Rys.1 Schemat polimerów o strukturze a)liniowej b)rozgałęzionej c)usieciowionej.

1.2 Parmetry charakteryzujące polimery

Masa cząsteczkowa określająca wagę jednej cząsteczki polimeru związana jest ze stopniem

polimeryzacji określającym ilość powtórzeń merów w związku wielocząsteczkowym:

P = �

��

gdzie :

P – stopień polimeryzacji

M –średnia liczbowo masa cząsteczkowa

MM – masa cząsteczkowa monomeru

Jednostki masy cząsteczkowej uŜywane w przypadku polimerów to daltony. Parametr ten ma

istotny wpływ na właściwości tworzywa, gdyŜ ten sam polimer w zaleŜności od masy

cząsteczkowej cechuje się róŜną wytrzymałością oraz zdolnością do dalszego przetwórstwa.

Wraz ze wzrostem rośnie równieŜ wytrzymałość polimeru, ze względu na tworzące się

drugorzędowe wiązania pomiędzy łańcuchami i zagęszczenie struktury. Jednocześnie

degradacja przebiega wolniej, ze względu na zwiększenie liczby wiązań.

Polidyspersja jest to statystyczny rozrzut masy cząsteczkowej w masie polimeru, związana z

istnieniem w jego strukturze cząsteczek o róŜnej masie cząsteczkowej. Jej miarą jest

współczynnik polidyspersji, który określa się jako stosunek średniej wagowo masy

cząsteczkowej od średniej liczbowo masy cząsteczkowej. Niski współczynnik polidyspersji

sprzyja poprawie właściwości mechanicznych i uŜytkowych polimeru, pozwala lepiej

przewidzieć czas i przebieg degradacji, która zazwyczaj przebiega szybciej dla duŜych

wartości współczynnika.

Pod określeniem stopień krystaliczności rozumie się stosunek masy części krystalicznej do

całkowitej masy polimeru, a więc stopień uporządkowania jego struktury wewnętrznej.

Polimery nigdy nie są nigdy całkowicie skrystalizowane, oprócz fragmentów o

uporządkowanej sieci krystalicznej występują fragmenty bezpostaciowe (amorficzne)

(rysunek 2).

Rys.2 Struktura wewnętrzna polimeru krystalicznego.

WyŜszy stopień krystaliczności wskazuje na regularność łańcuchów sieci krystalicznej i jest

związany ze wzrostem gęstości, twardości, wytrzymałości i sztywności materiału. Wpływa

ona takŜe na szybkość procesu degradacji, która zwiększa się wraz z obniŜeniem stopnia

krystaliczności.

Na rysunku 3 przedstawiono trzy stany fizyczne w których moŜna znajdować się polimer:

szklisty, elastyczny oraz plastyczny. Temperatura zeszklenia o umownym oznaczeniu Tg to

temperatura, przy której na skutek gwałtownej zmiany lepkości następuje zmiana stanu ze

stanu szklistego do elastycznego lub odwrotnie. Stan szklisty charakteryzuje się, kruchością i

twardością materiału. Temperatura zeszklenia nie jest wartością stałą, ale zaleŜy od szybkości

zmian temperatury.Polimer amorficzny w stanie szklistym wykazuje pewien stopień

uporządkowania sąsiadujących cząsteczek nie jest to jednak tak uporządkowana struktura jak

w przypadku polimerów krystalicznych.

Temperatura topnienia (Tp) określająca przedział temperatur w których materiał zmienia

postać w płynną i powyŜej którego przyłoŜona siła powoduje trwałe odkształcenia.

Pod względem uŜytkowym, polimery moŜna podzielić na elastomery, wykazujące duŜe

odkształcenia przy małych napręŜeniach, natomiast temperatura ich zeszklenia znajduje się

poniŜej temperatury pokojowej. Druga grupa to plastomery, które ulegają mniejszym

odkształceniom, a w przebiegu ich krzywych napręŜeniowo – odkształceniowych wyróŜnić

moŜna obszar odkształceń plastycznych. W ich przypadku temperatura zeszklenia jest wyŜsza

niŜ temperatura pokojowa.

.

Rys. 3 Stany fizyczne polimerów: A

1.3 Podział polimerów

A) Polimery pochodzenia naturalnego

B) Polimery syntetyczne, otrzymane na drodze syntezy chemicznej

Polimery biostabilne – nie ulegaj

te wykazują duŜą odporność na działanie

z dostępnych obecnie tworzyw

pewnym stopniu ulega degradacji w trakcie kontaktu z tkank

Przykłady biopolimerów:

• celuloza• kwas alginiowy• alginiany• chityna• chitozan• kwas hialuronowy• kolagen• soja • fibrynogen

3 Stany fizyczne polimerów: A-stan szklisty, B-stan elastyczny (lepkospr

plastyczny.

1.3 Podział polimerów

Polimery pochodzenia naturalnego (biopolimery)

Polimery syntetyczne, otrzymane na drodze syntezy chemicznej

nie ulegają degradacji w środowisku ludzkiego organizmu

ść na działanie środowiska biologicznie czynnego

tworzyw nie jest całkowicie odporne na jego działanie, ka

pewnym stopniu ulega degradacji w trakcie kontaktu z tkanką.

Przykłady biopolimerów:

celuloza kwas alginiowy alginiany chityna chitozan kwas hialuronowy kolagen

fibrynogen

(lepkospręŜysty), C-stan

Polimery syntetyczne, otrzymane na drodze syntezy chemicznej

rodowisku ludzkiego organizmu.Materiały

czynnego przy czym Ŝadne

działanie, kaŜde w

Polimery bioresorbowalne i biodegradowalne –w środowisku biologicznie czynnym

degradują do nieszodliwych produktów ubocznych które występują w organiźmie jako

produkty przemiany materii (polimery bioresorbowalne) lub są dla niego nieszkodliwe

(polimery biodegradowalne).

1.4 Przykłady zastosowań polimerów w medycynie

A) Polimery naturalne:

Kolagen: składnik tkanki łącznej, ulega bioresorpcji, stosowany w klejach, porowatych

strukturach w inŜynierii tkankowej, wypełniaczach ubytków kostnych i ubytków tkanki

miękkiej, przemyśle kosmetycznym.

Przykłady biodegradowalnych polimerów syntetycznych:

• polilaktyd (PLA) • poliglkolid (PGA) • polilaktyd (PLLA) • poliglikolid (PLGA) • poli (kaprolakton) • poli (dioksan) • węglan trójmetylenowy • poli (ß-hydroksymaślan) • poli (g-etyloglutaminian) • poli (DTH iminowęglan) • poli (biofenolAiminowęglan) • poli (ortoester) • poli (cyjanoakrylan) • poli (fosfazen)

Przykłady biostabilnych polimerów syntetycznych:

• polietylen • polisulfon • polipropylen • politetrafluoroetylen (PTFE) • poliamidy • poliuretany • silikony • poliwęglany • politereftalan etylu • polimery akrylowe

Kwas hialuronowy: bioresorbowalny, występuje w takiej samej postaci u wszystkich

organizmów, dzięki czemu otrzymywanie go jest stosunkowo łatwe (obecnie izoluje się go ze

szczepów bakterii stretto koków), ma zastosowanie w leczeniu zachowawczym przy zespole

suchego oka, w chirurgicznym leczeniu zaćmy, leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów,

Ŝele na bazie kwasu hialuronowego są uŜywane do produkcji implantów stosowanych do

powiększania piersi, ust oraz uzupełniania zmarszczek.

Kwas alginowy, alginiany: materiały bioresorbowalne, otrzymywane przemysłowo z

brązowych alg morskich – posiadają zdolność do Ŝelowania datego znajdują zastosowanie

przy pokrywaniu ran skóry (nie przylegają do wysiąkających ran, absorbują wysięk,

utrzymują wilgoć i przyspieszają gojenie) a takŜe w nośnikach dla kontrolowanego

uwalniania leków, inŜynierii tkankowej, konstrukcji sztucznej trzustki (powłoki ochronne dla

komórek Langerhansa).

Chityna (chitozan): chityna to najpowszechniej występujący polimer naturalny, składnik

powłoki m.in. skorupiaków, insektów, po jej deacetylacji uzyskujemy chitozan Materiały

wykorzystuje się jako gąbki do tamowania krwi, protezy naczyniowe, membrany do

plazmoferezy, folie do pokrywania ran,elementy sztucznej skóry, pokrycia soczewek

kontaktowych, struktury porowate w inŜynierii tkankowej.

B) Polimery syntetyczne - biostabilne

Polietylen (PE), polipropylen(PPH,PPR): monomerem jest etylen otrzymywany w procesie

przetwarzania ropy naftowej, masę cząsteczkową, polidyspersyjność oraz strukturę kontroluje

się zmieniając temperaturę, ciśnienie i rodzaj inicjatora polimeryzacji. MoŜliwe jest uzyskanie

materiałów o ultra wysokich masach cząsteczkowych w przedziale 1x105 – 6x106. Materiały

cechuje duŜa odporność na działanie czynników chemicznych i wilgoci.

Zastosowania: łączniki, trójniki i rozgałęziacze do przewodów i drenów, proste i kątowe

kraniki, zatyczki, korki, rękawiczki foliowe, naczynia, strzykawki, cewniki donaczyniowe,

panewki endoprotez, nici chirurgiczne.

Politetrafluoroetylen (PTFE, teflon): produkt polimeryzacji tetrafluoroetylenu, masy

cząsteczkowe zawierają się w przedziale 4x105 do 9x106, stopień krystaliczności przekracza

90%. Materiał charakteryzuje się najniŜszym współczynnikiem tarcia na wszystkich ciałach

stałych. Wykazuje odporność na ekstremalnie wysokie i niskie temperatury oraz działanie

większości odczynników chemicznych, posiada duŜą wytrzymałość mechaniczną

i spręŜystość, odporność na ścieranie, cechuje go równieŜ wysoka biozgodność.

Zastosowania: hematologia (np. w dializatorach nerek), sztuczna nerka (enkapsulacja

komórek prekursorowych trzustki ), pokrycia narzędzi chirurgicznych, protetyka

stomatologiczna.

Poliuretany: są wielkocząsteczkowymi związkami, w których powtarzającym się

segmentem, złączonym z róŜnymi innymi ugrupowaniami, jest człon uretanowy.

Ich właściwości modelować moŜna przez dobór odpowiednich wyjściowych komponentów

lub ich wzajemny stosunek, bez stosowania dodatkowych substancji, takich jak utwardzacze

lub plastyfikatory. Właściwości fizyczne i chemiczne poliuretanów zaleŜą od ich składu i

masy cząsteczkowej, charakteryzują się duŜą odpornością na rozciąganie i pękanie,

odkształcalnością która w zaleŜności od budowy moŜe sięgać 800%, znakomitą odpornością

na ścieranie, doskonałą obrabialnością.

Zastosowania: budowa protez naczyniowych, pomp krwi, balonów wewnątrznaczyniowych,

implantów sutka, przełyku i tchawicy, moczowodów i jajowodów oraz powłok

membranowych do związania miękkich tkanek. Wytwarzane są z nich szwy i wiązadła,

spoiwa, opatrunki. Stosowane są teŜ do wyrobu cewników, woreczków do przechowywania

krwi, membran do dializy krwi itd, elementy sztucznego serca.

Polimery krzemoorganiczne(silikony): otrzymywane przez polikondensację nietrwałych

siloksanoli, są lepkimi cieczami lub ciałami stałymi. Wykazują duŜą odporność termiczną,

odporność na utlenianie, doskonałe własności elektroizolacyjne i antyadhezyjne oraz

hydrofobowość. Jednocześnie mają stosunkowo małą wytrzymałość mechaniczną. Są to

polimery bezpostaciowe zachowujące praktycznie niezmienione właściwości w przedziale

temperatur -50°C do 250°C. Elastomery silikonowe posiadają wysoką zdolność

przepuszczania powietrza, jest ona 10 do 20 razy większa od przepuszczalności innych

elastomerów organicznych.

Zastosowania: Pokrycia implantów piersi, sztuczne stawy paliczków, soczewki kontaktowe,

soczewki wewnątrzgałkowe, cewniki urologiczne, przetoki tętniczo-Ŝylne, protezy ścięgien.

Poliwęglany: poliestry kwasu węglowego, charakteryzują się małą absorpcją wody,

odpornością na działanie promieniowania jonizującego. Posiadają dobre właściwości

mechaniczne oraz są obojętne biologicznie. Cechują się dobrą wytrzymałością mechaniczną,

przezroczystością i moŜliwością prowadzenia sterylizacji.

Zastosowania: komora sztucznego serca, pierścienie i uchwyty będące elementami

sztucznych, płatkowych zastawek serca, elementy elementów aparatów do dializy i

natleniania krwi, wyrób szkieł optycznych, szkieł kontaktowych.

B) Polimery syntetyczne - biodegradowalne

W tabeli 1 przedstawiono najpopularniejsze polimery biodegradowalne stosowane

w medycynie wraz z informacjami na temat substratów do ich produkcji oraz produktami

degradacji.

Tab. 1 Polimery biodegradowalne stosowane w medycynie.

Polimer Monomer Produkt degradacji Polilaktyd (PLA): PLLA poli(l- laktyd) PDLA poli(d-laktyd) PDLLA poli(d,l-laktyd) PLLA/PDLA

L-laktyd D-laktyd L-laktyd+D-laktyd

Kwas mlekowy

Poliglikolid (PGA) α-glikolid Kwas glikolowy Poli(laktydo-ko-glikolid) (PGLA)

L-laktyd/D-laktyd/D,L-laktyd + α-glikolid

Kwas mlekowy Kwas glikolowy

Poli(ε-kaprolakton) (PCL)

ε-kaprolakton (otrzymywany z cykloheksanonu i kwasu nadoctowego)

Kwas kapronowy

Polidioxanon (PDS) p-dioxanon Kwas glioksalowy Poli(węglan trójmetylenu) (PTMC)

węglan trimetylenu Węglan trimetylenu

Poli(β-hydroksymaślan) (PHB)

kwas hydroksymasłowy Kwas hydroksymasłowy

Polimery na bazie kwasu mlekowego

Polimery oparte na kwasie mlekowym, w zale

podzielić na dwie zasadnicze grupy. Pierwsz

wyniku procesu polikondensacji cyklicznych estrów kwasu mlekowego.

sposób substancje cechują się

właściwościami mechanicznymi.

Rys. 4 Proces polimeryzacji polilaktydu z otwarciem pier

Drugą grupę polimerów na basie kwasu mlekowego stanowi

procesie ich wytwarzania są laktydy b

otwarciem pierścienia. Metoda ta pozwala na uzyskanie wy

granicach 2 x 104 do 6,8 x 105

wielkością cząsteczki.

Istnieją trzy odmiany polilaktydów, w zale

się poli(L-laktyd) wytworzony z L

poli(D,L)laktyd wytworzony laktydu o równej ilo

Polilaktydy są materiałami o bardzo dobrych wła

wysokokrystaliczna poli(l- laktydu)

wytrzymałość na rozciąganie mo

Zarówno wytrzymałość jak i moduł spr

polimeru i rosną wraz ze wzrostem masy cz

względu na istniejące domeny krys

całkowita resorpcja polimeru w warunkach in vivo mo

na bazie kwasu mlekowego

olimery oparte na kwasie mlekowym, w zaleŜności od sposobu polimeryzacji mo

na dwie zasadnicze grupy. Pierwszą stanowią polikwasy mlekowe

wyniku procesu polikondensacji cyklicznych estrów kwasu mlekowego.

ą się niską masą cząsteczkową (ok 1,6 x 104

mechanicznymi.

4 Proces polimeryzacji polilaktydu z otwarciem pierścienia

polimerów na basie kwasu mlekowego stanowią tzw. polilaktydy. Substratem w

ą laktydy bądź dwulaktydy, poddawane polimeryzacji kationowej z

cienia. Metoda ta pozwala na uzyskanie wyŜszych mas cz5 daltonów zaś powstający polimer róŜni się od monomeru

trzy odmiany polilaktydów, w zaleŜności od zastosowanej odmiany laktydu uzyskuje

laktyd) wytworzony z L-laktydu, poli(D-laktyd) z D-laktydu oraz amorficzny

laktyd wytworzony laktydu o równej ilości cząsteczek D i L.

materiałami o bardzo dobrych właściwościach mechanicznych, forma

laktydu)(PLA) posiada moduł spręŜystości się

ie moŜe wynosić nawet 100MPa zaś na zginanie 145 MPa

jak i moduł spręŜystości zaleŜą od zastosowanych składników

wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej. Hydrolityczna degradacja PLLA, ze

ce domeny krystaliczne, następuje nie wcześniej niŜ po 40

całkowita resorpcja polimeru w warunkach in vivo moŜe trwać nawet 2

ci od sposobu polimeryzacji moŜna

polikwasy mlekowe powstające w

wyniku procesu polikondensacji cyklicznych estrów kwasu mlekowego. Otrzymane w ten 4 Da) oraz niskimi

ścienia

tzw. polilaktydy. Substratem w

dwulaktydy, poddawane polimeryzacji kationowej z

szych mas cząsteczkowych w

ę od monomeru tylko

ci od zastosowanej odmiany laktydu uzyskuje

laktydu oraz amorficzny

ciach mechanicznych, forma

ści sięgający 4,8 GPa,

na zginanie 145 MPa.

od zastosowanych składników

Hydrolityczna degradacja PLLA, ze

Ŝ po 40-tu tygodniach a

nawet 2-6 lat. Tak wolna

degradacja sprawia, iŜ polimer długo (nawet ponad 12 miesięcy) zachowuje swoje własności

mechaniczne.

Zastosowania: ortopedia, chirurgia szczękowa, zespalanie i regeneracja tkanek, elementy

zespalające kości (śruby, gwoźdxie), śruby interferencyjne do rekonstrukcji więzadeł (Pl-Fix,

Arthrex), biodegradowalne szwy (DePuy), stabilizatory wewnętrzne, scaffoldy.

Rys. 5 Przykłady zastosowań PLLA w ortopedii.

Amorficzny poli(d,l-laktyd) (PDLLA) , cechuje się wolniejszą niŜ poli(l-laktyd) degradacją i

obniŜoną wytrzymałością. Moduł spręŜystości wynosi ok. 1,7GPa-1,9GPa a wytrzymałość ok.

40MPa. Materiał traci wytrzymałość po 1-2 miesiącach natomiast całkowitej degradacji ulega

po ok. 12-16 miesiącach. Ze względu na gorsze niŜ poli(l-laktyd) właściwości mechaniczne

oraz szybszą degradację niedomieszkowany polimer znajduje zastosowanie głównie w

nośnikach leków, scaffoldach dla regeneracji tkanek hodowlach komórkowych, czy

materiałach bioaktywnych. Materiał próbuje się takŜe wykorzystywać elementów

stosowanych w ortopedii takich jak śruby interferencyjne (Bio Screw, Phusiline) bądź płytki

do zespalania kości. Podobnie jak PLLA, poli(d,l-latyd) jest materiałem sztywnym

i wytrzymałym, o charakterystyce napręŜeniowo-odkształceniowej typowej tworzywa

kruchego.

Polimery na bazie kwasu glikolowego

Poliglikolidy (PGA) są polimerami kwasu glikolowego (który występuje naturalnie np. w

trzcinie cukrowej), który poddany polikondensacji tworzy α-glikolid który następnie jest

poddawany procesowi polimeryzacji (rys. 6)

Rys. 6 Proces polimeryzacji poliglikolidu z otwarciem pier

Niedomieszkowane poliglikolidy s

charakteryzuje ciasne upakowanie ła

właściwościami mechanicznymi. Forma wysokokrystaliczna cechuje si

spręŜystości w granicach 6,8-12,5 GPa oraz wytrzymało

o największej sztywności i wytrzymało

polihydroksykwasów. Materiał jest bardzo wra

bardziej kruchy niŜ PLA. Utrata wła

zaś całkowita degradacja ok. 6

oraniźmie człowieka.

Zastosowania: doskonałe mo

mechanicznych (niezbędne są

(dexon, surucryl, polysorb),

zespalanie tkanek, np. opon twardych w

Kopolimery polilaktydów i poliglikolidów

Grupą materiałów dających mo

mechanicznych fizycznych i chemicznych s

i d,l-laktydu) oraz glikolidów

procentowego poszczególnych składników produkt ko

czasem degradacji który moŜ

Najczęściej stosowane mieszanki obejmuj

80/20, 85/15 lub 75/25, warto jednak zaznaczy

6 Proces polimeryzacji poliglikolidu z otwarciem pierścienia

Niedomieszkowane poliglikolidy są polimerami średnio i wysoko krystalicznymi, które

charakteryzuje ciasne upakowanie łańcuchów dzięki czemu cechuj

ciami mechanicznymi. Forma wysokokrystaliczna cechuje si

12,5 GPa oraz wytrzymałością 70-140MPa, jest to wi

ści i wytrzymałości spośród gamy biodegradowalnych

polihydroksykwasów. Materiał jest bardzo wraŜliwy na degradację hydrolityczn

PLA. Utrata właściwości mechanicznych następuje juŜ po 1

całkowita degradacja ok. 6-12 miesięcy, produkty rozpadu PGA są metabolizowane

Zastosowania: doskonałe moŜliwości tworzenia włókien o dobrych wła

dne są dodatki kopolimeru plastyfikującego),

(dexon, surucryl, polysorb), unieruchamianie kości długich (biofix),

zespalanie tkanek, np. opon twardych w neurochirurgii, scaffoldy.

polilaktydów i poliglikolidów

ących moŜliwości uzyskania szerokiego zakresu wła

mechanicznych fizycznych i chemicznych są kopolimery laktydów (zarówno l

laktydu) oraz glikolidów (PGLA, PDGLA) (rys.7). W zaleŜ

oszczególnych składników produkt końcowy róŜni się wła

czasem degradacji który moŜe wynosić od jednego do kilku lub kilkunastu miesi

ciej stosowane mieszanki obejmują stosunki monomerów laktydu do glikolidu 90/10,

ub 75/25, warto jednak zaznaczyć, Ŝe zmiana właściwości fizykochemicznych

6 Proces polimeryzacji poliglikolidu z otwarciem pierścienia

rednio i wysoko krystalicznymi, które

ki czemu cechują się dobrymi

ciami mechanicznymi. Forma wysokokrystaliczna cechuje się modułem

140MPa, jest to więc materiał

ród gamy biodegradowalnych

ę hydrolityczną oraz

je juŜ po 1-2 miesiącach,

ą metabolizowane w

włókien o dobrych właściwościach

cego), szwy chirurgiczne

ci długich (biofix), regeneracja oraz

ci uzyskania szerokiego zakresu właściwości

kopolimery laktydów (zarówno l-laktydu jak

. W zaleŜności od udziału

ę właściwościami oraz

od jednego do kilku lub kilkunastu miesięcy.

stosunki monomerów laktydu do glikolidu 90/10,

ści fizykochemicznych

nie jest liniową funkcją stosunku udziału poszczególnych składników w ko

produkcie.

Najprościej ujmując, udział monomerów polilaktydu

właściwości spręŜystych, natomiast PGA pozwala na popraw

oraz skrócenie czasu degradacji. Nale

zaleŜą od jego krystaliczności, masy cz

kopolimeru pozwala uzyskać

temperatura przemian fazowych, wytrzymało

cechują się niŜszymi niŜ czysty polilaktyd oraz poliglikolid wła

jednocześnie jest są najbardziej odkształcaln

Zastosowania: regeneraty kostne

adhezyjne, Cytoplast Resorbs)

Vicryl, Panacryl) i inne elementy do zespalania tkanek. Materiały te nie s

ortopedii oraz innych elementach przenosz

Rys. 7 Monomer opolimeru polilaktyd i poliglikolidu

Poli(e-kaprolakton) (PCL)

gumopodobny, średniokrystaliczny, który wytwarza si

kaprolaktonu (rys.8). Wytrzymało

odkształcalność moŜe sięgać naw

wynosi ok. 300MPa.

Czysty polimer cechują bardzo dobre mo

elastyczny spośród polimerów biodegradowalnych. PCL bardzo dobrze tworzy mieszanki z

innymi polimerami oraz z lekami, w ten sposób mo

materiału. Kopolimeryzacja z polilaktydami pozwala na uzyskanie materiału o szybszej

degradacji. Z kolei dodatek poliglikolidu poprawia wła

ą stosunku udziału poszczególnych składników w ko

c, udział monomerów polilaktydu (PLA) w kopolimerze skutkuje popraw

ystych, natomiast PGA pozwala na poprawę właściwoś

oraz skrócenie czasu degradacji. NaleŜy jednak pamiętać, Ŝe końcowe właś

ści, masy cząsteczkowej oraz sposobu przetwórstwa. Dobór sk

kopolimeru pozwala uzyskać szeroki zakres właściwości takich jak czas degradacji,

temperatura przemian fazowych, wytrzymałość czy odkształcalność materiału

czysty polilaktyd oraz poliglikolid właściwościami mechani

najbardziej odkształcalne spośród polihydroksykwasów.

Zastosowania: regeneraty kostne, podłoŜa tkankowe (ze względu na dobre wła

Resorbs), scaffoldy, nośniki do dostarczania leków,

Vicryl, Panacryl) i inne elementy do zespalania tkanek. Materiały te nie s

ortopedii oraz innych elementach przenoszących obciąŜenia.

7 Monomer opolimeru polilaktyd i poliglikolidu

kaprolakton) (PCL) to biodegradowalny poliester alifatyczny, plastyczny,

redniokrystaliczny, który wytwarza się podczas polimeryzacji monomerów

Wytrzymałość tego materiału jest niewielka (ok. 2

ęgać nawet 700%, zaś moduł spręŜystości przy

bardzo dobre moŜliwości przetwórcze, jest on tak

ród polimerów biodegradowalnych. PCL bardzo dobrze tworzy mieszanki z

az z lekami, w ten sposób moŜna uzyskać róŜnorodne wła

materiału. Kopolimeryzacja z polilaktydami pozwala na uzyskanie materiału o szybszej

degradacji. Z kolei dodatek poliglikolidu poprawia właściwości mechaniczne kompozytu.

stosunku udziału poszczególnych składników w końcowych

w kopolimerze skutkuje poprawą

ciwości mechanicznych

cowe właściwości materiału

steczkowej oraz sposobu przetwórstwa. Dobór składu

ci takich jak czas degradacji,

materiału. Kopolimery

ściami mechanicznymi,

ród polihydroksykwasów.

du na dobre właściwości

szwy (Petcryl 910,

Vicryl, Panacryl) i inne elementy do zespalania tkanek. Materiały te nie są stosowane w

poliester alifatyczny, plastyczny,

podczas polimeryzacji monomerów ε-

tego materiału jest niewielka (ok. 20 MPa),

ci przy ściskaniu moŜe

ci przetwórcze, jest on takŜe najbardziej

ród polimerów biodegradowalnych. PCL bardzo dobrze tworzy mieszanki z

Ŝnorodne właściwości

materiału. Kopolimeryzacja z polilaktydami pozwala na uzyskanie materiału o szybszej

ci mechaniczne kompozytu.

Polimer cechuje się najwolniejszą degradacją spośród wszystkich polimerów. Czas ten jest

bardzo długi i przekracza 34 miesiące. Produkt degradacji to całkowicie nietoksyczny kwas

kapronowy. Bardzo długi czas degradacji oraz świetna biozgodność sprawiają Ŝe jest idealny

do dostarczania leków, scaffoldów oraz inŜynierii tkankowej. Polimer znalazł zastosowanie

w degradowalnych wyrobach medycznych, zwłaszcza długotrwałych (zszywki, opatrunki).

Stosowany jako plastyfikator, posiada zdolność do obniŜania modułu spręŜystości.

Rys. 8 Struktura chemiczna meru łańcucha polikaprolaktonu

Polidioxanon (PDS) to średniokrystaliczny materiał, wytwarzany z merów p-dioxanonu.

Moduł spręŜystości wynosi ok. 1,5GPa, co jest wartością niską w porównaniu do PGA czy

PLA. W zaleŜności od stopnia krystaliczności czas degradacji jest średni lub długi, jednak

spadek właściwości mechanicznych następuje juŜ w 1-2 miesiącu, a całkowita degradacja po

ok. 12 miesiącach. Produktem degradacji jest kwas glioksalowy. Polimer jako pierwszy

zastosowano do wytwarzania nici chirurgicznych z pojedynczego włókna, ze względu na

gorsze niŜ te uzyskiwane dla polilaktydów właściwości mechaniczne materiał stosuje się

głównie w inŜynierii tkankowej.

Poli(węglan trimetylenu) (PTMC) jest materiałem uzyskiwanym podczas

polimeryzacji węglanu trimetylenu z otwarciem pierścienia, o wysokiej masie cząsteczkowej,

duŜej elastyczności ale miskich właściwościach mechanicznych. Te cechy sprawiają iŜ

materiał jest stosowany w dostarczaniu leków oraz regeneracji tkanek.

Poli(β-hydroksymaślan) to polimer kwasu hydroksymasłowego (rys.9), wytwarzany

przez mikroorganizmy. Rodzinę materiałów cechuje wysoka krystaliczność i sztywność,

jednak stopień odkształcalności oraz wytrzymałość tych materiałów są niŜsze niŜ dla

polilaktydów. Degradacja PHB trwa do kilku lat a sztywność moŜe być utrzymana nawet 500

dni. Produktem degradacji jest kwas hydroksymasłowy, będący składnikiem krwi. Materiał

znajduje zastosowanie w kontrolowanym dostarczaniu leków, szwach chirurgicznych,

elementach sztucznej skóry oraz aplikacjach ortopedycznych (ze względu na duŜą sztywność

oraz właściwości piezoelektryczne pobudzające tkankę kostną do wzrostu).

Rys. 9 Struktura chemiczna meru łańcucha polikwasu hydromaślanowego

Tab.2 Właściwości mechaniczne oraz termiczne najczęściej stosowanych w medycynie

polimerów biodegradowalnych.

Materiał E [GPa]

σ [MPa]

ε [%] Temp. zeszklenia (˚C)

Temp. topnienia (˚C)

Utrata wł. mech (m-ce)

Całkowita degradacja (m-ce)

PLLA Poli(l-laktyd)

3,4-4,8

10-100 2-6 60-65 170-180 6 24-67

DLPLA Poli(d,l-laktyd)

1,7-2,4

29-40 5-6 50-60 - 1-2 12-16

PLG Poligilkolid

6,8-12,5

70-647 min. 35-40 180-230 1-2 6-12

DLPLG Poli(d,l-laktydo-ko-glikolid) DL/PLG 85/15 - 50/50

2 20-50 3-10

45-55

- 1-4 2-6

PCL Poli(ε-kaprolakton)

0,3-0,4

16-23 300-700

-60 59-64 0,8 >34

PDS Polidioxanon

1,5 500 30 -10 - 0 - 1-2 6-12

PHB Poli(β-hydroksymaślan)

1,6 20-40 6 -5 - 20 160-180 1-3 Kilka lat

1.5 Wymagania stawiane polimerom do zastosowań

medycznych

Polimery do zastosowań medycznych, ze względu na ciągły kontakt stentu ze środowiskiem

organizmu muszą spełniać bardzo rygorystyczne wymagania, przede wszystkich w kwestii

biozgodności i biotolerancji.

A) tworzywa muszą być wytwarzane z monomerów o wysokiej czystości, struktura

chemiczna i molekularna stabilna podczas przetwarzania na wyroby końcowe oraz

sterylizacji,

B) właściwości mechaniczne, fizycznych i chemiczne materiałów muszą być dopasowane do

funkcji jaka mają pełnić wykonane z niego wyroby,

C) materiały nie mogą wywoływać uczuleń, reakcji alergicznych i toksycznych, stanu

zapalnego i odczynu na ciało obce, jak równieŜ zmian nowotworowych,

D) implanty w kontakcie z krwią nie powinny wywolywać zmian w składnikach krwi,

wywoływać trombozy, wpływać na prawidłowe procesy regeneracji otaczających tkanek,

E) środowisko biologicznie czynne nie powinno wpływać na własności fizyczne,chemiczne i

mechaniczne implantów (polimery biostabilne)

F) czas degradacji powinien być dopasowany do czasu regeneracji tkanki (polimery

biodegradowalne).

G) pkt.C i D dotyczą równieŜ produktów degradacji polimerów resorbowalnych

1.6 Proces degradacji polimerów

Zarówno w przypadku polimerów syntetycznych jak i naturalnych, biostabilnych czy

biodegradowalnych, z biegiem czasu następuje stopniowa utrata pierwotnych właściwości

fizykochemicznych tych związków.

Starzenie biostabilnych materiałów polimerowych

W przypadku tworzyw biostabilnych, procesy takie nazywamy procesem starzenia. Pod

wpływem czynników takich jak światło, ciepło, wilgotność, powietrze, działające obciąŜenia,

mikroorganizmy, aktywne związki chemiczne i substancje organiczne, w strukturze materiału

zachodzą nieodwracalne zmiany które działają w kierunku zmniejszenia długości łańcuchów

makrocząsteczek oraz obniŜenia masy cząsteczkowej.

Wpływa to na własności takie jak: lepkość , wytrzymałość mechaniczna, elastyczność,

struktura powierzchni, stan skupienia, temperatura topnienia, i powoduje pogorszenie

funkcjonalności, trwałości i niezawodności. Zmiany te odbywają się zarówno na drodze

przemian chemicznych jak i fizycznych, wywoływanych przetwórstwem, magazynowaniem

czy eksploatacją.

Starzeniu polimerów towarzyszą reakcje rozkładu:

Destrukcja – nieregularny rozpad polimerów do związków małocząsteczkowych,

odmiennych od monomeru

Degradacja - zmniejszenie masy cząsteczkowej przez rozkład polimeru nie na produkty

małocząsteczkowe lecz na fragmenty o duŜych, chociaŜ mniejszych od wyjściowego

polimeru cięŜarach cząsteczkowych (np. poprzez mechaniczne oddziaływanie – walcowanie)

Depolimeryzacja - rozkład polimerów na monomery lub oligomery.

Biodegradacja resorbowalnych materiałów polimerowych

W przypadku tworzyw degradowanych przeznaczonych na implanty tymczasowe,

biodegradacja jest procesem poŜądanym, który pozwala na uniknięcie konieczności powtórnej

interwencji chirurgicznej (w celu usunięcia trwałego implantu). Dodatkowo, zastosowanie

tworzyw degradowanych pozwala uniknąć komplikacji związanych z długoterminowym

okresem interakcji implant-tkanka.

Tworzywa degradowane w środowisku biologicznie czynnym degradują do prostych

związków, takich jak kwas mlekowy czy glikolowy. Proces biodegradacji odbywa się na

skutek zrywania wiązań chemicznych pod wpływem środowiska wodnego (degradacja

hydrolityczna) bądź/oraz oddziaływania substancji biologicznych takich jak enzymy czy

mikroorganizmy. Produkty degradacji mogą występować w organizmie jako produkty

przemiany materii (polimery bioresorbowalne, bioabsorbowalne) lub być dla niego jedynie

nieszkodliwe (polimery biodegradowalne).

Pojęcie bioerozji obejmuje całość procesów fizycznych (np. rozkład), chemicznych (np.

zrywanie wiązań między merami) oraz biologicznych (np. aktywność enzymów)

prowadzących do degradacji materiału.

Degradacja chemiczna - hydrolityczna degradacja poliestrów następuje na powierzchni oraz

w całej masie polimeru. W pierwszym etapie cząsteczki cieczy otaczającej implant są

absorbowane na jego powierzchni, a następnie dyfundują do jego wnętrza. Następuje

zerwanie wiązań drugorzędowych (wodorowych, van der Waalsa) między łańcuchami. Dalsza

reakcja płynu z materiałem skutkuje pękaniem wiązań kowalencyjnych między

monomerami, co obniŜa masę cząsteczkową materiału oraz jego właściwości mechaniczne.

Powstaje mieszanina monomerów i oligomerów które rozpuszczone w hydrolizującym

medium mogą opuścić materiał.

Hydroliza kowalencyjnych wiązań estrowych.

Degradacja fizyczna - widocznym gołym okiem skutkiem degradacji jest modyfikacja

powierzchni polimeru objawiająca się zmatowieniem powierzchni, spękaniem czy zmianą

koloru, następuje obniŜenie masy cząsteczkowej polimeru, zmiana masy, obniŜenie

wytrzymałości, wreszcie utrata spójności.

Degradacja biologiczna - produkty degradacji ulegają przemieszczeniu na powierzchnię

materiału gdzie są rozpuszczane, te niewielkie cząsteczki poddawane są oddziaływaniu

enzymów oraz fagocytozie.

Degradacja wiąŜe się z makroskopowymi zmianami w wyglądzie implantu, zmianami

fizykochemicznymi, pęcznieniem i deformacją, dezintegracją strukturalną, utratą masy oraz

utratą funkcji. W zaleŜności od wymiarów geometrycznych próbki rozróŜnia się degradację

powierzchniową oraz degradację w masie. Dla próbek o grubości <200-300µm produkty

degradacji są uwalniane zaraz po rozpuszczeniu (degradacja powierzchniowa). W

przypadku tego typu degradacji, elementy zmniejszają swoje wymiary zewnętrzne wraz

z jej postępem, przy zachowaniu integralności struktury przez większość okresu degradacji.

W celu uzyskania degradacji powierzchniowej w elementach o grubości większej niŜ 200µm,

stosuje się tworzywa o silnie hydrofobowych własnościach powierzchni. Obecnie istnieje

niewiele materiałów które cechują się takimi własnościami, są to np. poliortoestry.

Dla próbek o grubości >200-300µm produkty degradacji gromadzą się wewnątrz materiału i

działają autokatalitycznie przyśpieszając proces degradacji (degradacja w masie). W

typowej degradacji objętościowej (w masie), w materiale mogą pojawiać się pęknięcia i

szczeliny, prowadzące do jego fragmentacji. Ze względu na fakt iŜ elementy takie mają

tendencję do rozpadu, w przypadku niektórych zastosowań medycznych (np. implantów w

kontakcie z przepływająca krwią) moŜe to stanowić istotną wadę.

1.7 Czynniki wpływające na szybkość degradacji

Czas degradacji materiału uzaleŜniony jest od wielu czynników, naleŜą do nich:

A) Chemiczna stabilność grup wraŜliwych na degradację hydrolityczną – jest to jeden z

najwaŜniejszych parametrów determinujących czas degradacji materiału, ogólnie rzecz

biorąc, bezwodniki kwasowe hydrolizują szybciej niŜ wiązania estrowe, które z kolei

hydrolizują szybciej niŜ wiązania amidowe. Zatem znając skład chemiczny materiału moŜemy

w pewnym stopniu przewidzieć czas jego degradacji, przy czym, ze względu na mnogość

czynników wpływających na degradację będzie to jedynie wartośc przybliŜóna.

B) Hydrofobowość/hydrofilowość – opisują zdolność do absorpcji wody i jej przenikania do

wnętrza materiału. Dla przykładu, poliglikolid degraduje znacznie szybciej niŜ hydrofobowy

polilaktyd, mimo iŜ oba te materiały posiadają wiązania estrowe o zbliŜonej reaktywności

względem wody.

C) Morfologia polimeru – w stanie krystalicznej łańcuchy polimeru są ciasno upakowane,

zaś penetracja wody do ich wnętrza jest utrudniona i spowalnia degradację, która w pierwszej

kolejności nastąpi w regionach amorficznych oraz na powierzchni. Przykład stanowi

degradacja poli(l-laktydu) oraz poli(d,l-laktydu). Tworzywa te mają podobną hydrofobowość

oraz posiadają w swej strukturze identyczne wiązania chemiczne, mimo to poli(d,l-laktyd)

degraduje znacznie szybciej niŜ poli(l-laktyd). Jest to związane z faktem iŜ poli(l-laktyd) jest

tworzywem średniokrystalicznym, zaś poli(d,l-laktyd), amorficznym co sprzyja szybszej

absorpcji wody.

D) Inne parametry wpływające na szybkość degradacji to początkowa masa cząsteczkowa,

dyspersja masy, procesy przetwórcze którym poddano tworzywo, obecność katalizatorów,

dodatków, plastyfikatorów, geometria implantu. W przypadku kompozytów bardzo istotny

jest czas degradacji fazy wzmacniającej.

NaleŜy zatem pamiętać, Ŝe czas degradacji polimeru nie jest wielkością stałą i go

charakteryzującą, a zaleŜy od szeregu czynników, które naleŜy wziąć pod rozwagę dobierając

materiał do konkretnego zastosowania lub projektując nowe tworzywo polimerowe.

1.8 Metody pomiaru dynamiki degradacji polimerów

biodegradowalnych

A) badania zmian pH płynu inkubacyjnego – ocena ilości produktów degradacji uwalnianych

do środowiska (ich wysokie stęŜenie moŜe inicjować powstanie stanów zapalnych)

B) badania zmian przewodności elektrycznej płynu inkubacyjnego – ocena ilości jonów

uwalnianych do środowiska podczas degradacji

C) badania zmian właściwości mechanicznych, reologicznych, termicznych, chemicznych na

róŜnych etapach degradacji

D) badania zmian masy próbek - ocena struktury materiału (mikroskopia świetlna, SEM) na

róŜnych etapach degradacji

Stosowane płyny inkubacyjne:

Woda destylowana

Roztwór Ringera: roztwór chlorku sodu, chlorku potasu, chlorku wapnia i wody, pH= 7- 7,5

Roztwór symulujący płyn ustrojowy człowieka (Simulated Body Fluid – SBF), pH=7,2-7,4

Nominalna koncentracja jonów w SBF i ludzkiej plazmie krwi

Jon Koncentracja jonów (mM)

Plazma krwi SBF

Na+ 142,0 142,0

K+ 5,0 5,0

Mg2+ 1,5 1,5

Ca2+ 2,5 2,5

Cl- 103,0 103,0

HCO3- 27,0 27,0

HPO42- 1,0 1,0

SO42- 0,5 0,5

pH 7,2-7,4 7,2-7,4

2. Przebieg ćwiczenia

Przeprowadzenie badań dynamiki degradacji dwóćh tworzyw polimerowych: poli(l-

laktydu) oraz kompozytu na bazie poli(l-laktydu) z dodatkiem włókien alginianowych

(CaAlg), inkubowanych w wodzie destylowanej.

1. Pomiar zmian pH płynu inkubacyjnego dla dwóch rodzajów tworzyw, na róznych

etapach degradacji (próba odniesienia – woda destylowana, 1h inkubacji, kilka

tygodni inkubacji)

2. Pomiar zmian przewodności elektrycznej płynu inkubacyjnego dla dwóch

rodzajów tworzyw, na róznych etapach degradacji (próba odniesienia – woda

destylowana, 1h inkubacji, kilka tygodni inkubacji)

3. Pomiar zmian masy próbek wykonanych z dwóch rodzajów tworzyw , na róznych

etapach degradacji (próbka nieinkubowana, 1h inkubacji, kilka tygodni inkubacji)

4. Badania właściwości mechanicznych próbek wykonanych z dwóch rodzajów

tworzyw, na róznych etapach degradacji – test jednoosiowego rozciągania (próbka

nieinkubowana, 1h inkubacji, kilka tygodni inkubacji)

5. Ocena struktury materiałów (mikroskop stereoskopowy): struktura i wymiary

włókien, struktura powierzchni.

3. Źródła BłaŜewicz S., Stoch L., „Biomateriały. Tom 4”, Exit, 2004 Chłopek J., Szaraniec B., Pitak A, Wołowska-Czapnik D., Sobczak A., „Polimerowe kompozyty gradientowe o kontrolowanym czasie resorpcji”, InŜynieria Biomateriałów, 58-60: 101-106, 2006. Gunatillake P.A., Adhikari R., “Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering”, European Cells and Materials, 5:1-16, 2003. Lim I.A .,, ”Biocompatibility of Stent Materials “, MIT Undergrad. Res. J. 11:33–37, 2004. Sodengard A., Stolt M., “Properties of lactic acid based polymers and their correlation with composition” Progress in Polymer Science, 6:1123-1163, 2002. The Spine Journal, Volume 3, Issue 3, Pages 227-237 http://www.chemia.uj.edu.pl/dydaktyka/polimery/wykladV.pdf http://www.zimo.am.szczecin.pl/Tworzywa%20sztyczne%20i%20drewno%20-%20instrukcja.pdf

Poli(l-laktyd)

Czas inkubacji pH

Przewodność

elektryczna

[µS/cm]

Masa [g]

Nieinkubowana/woda

1 godzina

Kilka tygodni

Poli(l-laktyd) + NaAlg

Czas inkubacji pH

Przewodność

elektryczna

[µS/cm]

Masa [g]

Nieinkubowana/woda

1 godzina

Kilka tygodni

Poli(l-laktyd)

Czas inkubacji Grubość próbki [mm]

Nieinkubowana/woda

1 godzina

Kilka tygodni

Poli(l-laktyd) + NaAlg

Czas inkubacji Grubość próbki [mm]

Nieinkubowana/woda

1 godzina

Kilka tygodni

PLA woda PLA+CaAlg

woda

Próbka

odniesienia

3 3

1h inkubacji 3 3

Kilka tygodni

inkubacji

3 3

pH/przew/masa Wł.mech mikroskop

Próbka

odniesienia

1 1 1