BIOSINTESIS ASAM LEMAK

(LIPOGENESIS)

• Hal yang perlu diperhatikan dalam Lipogenesis :• 1. TEMPAT.• Lipogenesis terjadi dalam sitoplasma akibat bekerja

nya komplek asam lemak sintetase yaitu komplek ensim yg membentuk molekul2 asam lemak baru dengan menggunakan asetil Ko-A sebagai materi pemula.

• 2. KEBUTUHAN CO2• Sistem sintetase asam lemak sitoplasmik perlu CO2.• CO2 bukan merupakan reaktan maupun produk

dalam Beta oksidasi spiral pada degadasi asam lemak.

• 3. BAHAN2 MENTAH.• Sistem sistetase asam lemak bukan merupakan ke

balikan dari beta oksidasi spiral.• Hasil akhir beta oksidasi spiral adalah asetil- KoA.

Bahan pembangun utama dari sintesis asam lemak adalah Malonil-Ko A suatu turunan CO2 dan Asetil-KoA.

• Ensim2 Lipogenesis (ada 7 ensim) diisolasi dari sumber2 E. Coli, ragi dan hati merpati.

• 1. Transasilase : - pemindahan Asil• 2. Transasilase : - pemindahan Malonil• 3. Beta Ketosil ACP Sintetase : - kondensasi

• 4. Beta Ketoasil ACP Reduktase : - reduksi 1• 5. Beta Hidroksi Asil ACP Dehidrase : - dehidrasi• 6. Enoil ACP Reduktase : - reduksi 2• 7. Palmisoil Deasilase : - deasilasi• ACP = Protein Pembawa Asil

PEMBENTUKAN MALONIL-Ko A• Asetil-KoA Karboksilase merupakan ensim yang

memerlukan Biotin untuk mengkatalisis penambah an gas karboksil pada asetil-KoA , yang merupakan ensim pengatur seluruh laju lipogenesis.

• Sitrat dan isositrat mengaktifkan ensim ini• Apabila terdapat bahan bakar berlebih spt glukosa,

piruvat atau asetil-KoA, lipogenesis menyediakan cara2 untuk menyimpannya.

• Bila sitrat dan isositrat tidak ada, maka asetil-KoA karboksilase tetap tidak aktif.

PEMBENTUKAN RANTAI ASAM LEMAK• Reaksi dasar dalam pembentukan ikatan2 karbon pada

lipogenesis adalah• E - S - CO - R + HOOC- CH2 – CO – S - E’ Gugus

Asil lemak gugus malonil dg dg ensim terikat ensim terikat

• E’- S- CO-CH2- CO-R + HS –E + CO2 rantai lebih panjang dg ensim terikat

• Protein pembawa asil (ACP= Acil Carrier Protein) merupakan “lengan Ayun” dalam lipogenesis, yg bekerja sbg alat pembawa yg mengangkut rantai asil lemak yg satu ke berikutnya dalam lemak sintetasse kompleks.

• ACP merupakan protein kecil (BM=10.000) yang mengandung gugus pantotenat terikat secara kova len pada sisa serin dari protein dg perantara jem-batan pospat .

• Gugus –SH pada ujung akhir asam pantotenat dari ACP membentuk sebuah ikatan Tioester dg gugus asetil, malonil atau asil lemak.

• R- CO – S --..............ACP

TAHAP2 LIPOGENESIS• 1. PERMULAAN LIPOGENESIS.• Lipogenesis terbatas oleh reaksi asetil-KoA dg gugus

–SH dari ACP• KoAS-CO-CH3 + HS-ACP KoASH + CH3-CO-S-ACP

Asetil-KoA trasnferase Asetil-S-ACP • Lengan Ayun dari ACP sekarang bermuatan gugus

asetil yg dpt menerima tambahan satuan 2 karbon.• 2. PERMULAAN PERPANJANGAN RANTAI.• Gugus Asetil dari Asetil-S-ACP untuk sementara

pindah ke gugus-SH suatu sisa sistein, berarti mem bebaskan ACP untuk penambahan gugus Malonil.

• Dalam putaran berturutan dalam daur lipogenesis, gugus asil lemak pindah ke –SH dari sistein. Dalam ke 2 hal malonil KoA membentuksebuah ikatan tioester dg gugus –SH bebas dari ACP yg dihasilkan CH3-CO-S-ACP + HS-E’’ CH3-CO-S-E’’ + HS-ACP

• sintase-SH Asetil-S-sintase• HOOC - CH2 - CO - SKoA + HS – ACP

malonil-KoA ACP-malonil transferase HOOC - CH2 - CO - S – ACP + KoASH malonil-S-ACP

• 3. KONDENSASI.• Pada tahap ini rantai asam lemak menjadi panjang

2 karbon dg perantaraan reaksi malonil-S-ACP dg gugus asetil (atau asil lemak) terikat pada ensim dari tahap sebelumnya.

• HOOC - CH2 – CO – S - ACP + CH3 – CO – S - E’’ malonil- S-ACP beta keto asilase sintase CH3- CO - CH2- C O - S – ACP + CO2 + HS-E’’ asetoasetil S-ACP (Beta ketoasil ACP)

• Daya pendorong proses ini disediakan oleh pengha pusan CO2 dari gugus malonil selama reaksi

• 4. REDUKSI PERTAMA• Gugus beta keto asil mengalami reduksi oleh

NADPH dg menghasilkan gugus beta hidroksiasil.• CH3 - CO - CH2 - CO - S - ACP + NADPH2 beta

Ketoasil-ACP CH3 - CHOH - CH2 - CO - S - ACP + NADP Beta Hidroksi Butiril-S-ACP

• Ensimnya : Beta keto asil reduktase• Kalau beta oksidasi NAD merupakan oksidan

merupakan kebalikannya dari lipogenesis yaitu NADPH merupakan reduktan

• 5. DEHIDRASI.• Pada tahap ini alkohol terhidratasi menjadi alkena.• CH3 – CHOH - CH2 – CO – S – ACP

CH3-CH=CH-CO-S-ACP + H2O Krotonil-S-ACP

• Ensimnya : enoil-ACP Hidratase.• Akhirnya reduksi dari hasil tahapan ini menghasil

kan gugus asam lemak yang mengandung 2 karbon lebih banyak.

• 6. REDUKSI KEDUA.• Sebuah alkena mengalami reduksi oleh NADPH unt

menghasilkan alkana, hasilnya butiril-S-ACP.

• Butiril-S-ACP yang mengalami perpanjangan rantai selanjutnya dimulai dengan tahap II.

• CH3 - CH = CH - CO - S - ACP + NADPH2 CH3 - CH2 - CH2 - CO - S - ACP + NADP Butiril S-ACP

• Ensimnya: Enoil-ACP reduktase• 7. PELEPASAN ASAM LEMAK YANG LENGKAP.• Setelah tujuh putaran tahapan 1-6, maka terben-

tuk palmitoil-S-ACP (C16). Pada saat ini perpanjang an lebih lanjut tidak terjadi. Sebaliknya ikatan tioes ter terhidrolisasi dg melepaskan asam palmitat oleh ensim tioesterase.

• CH3 - (CH2)14 – CO – S - ACP + H2O Palmitil S-ACP CH3 - (CH2)14 – COOH + HS – ACP Asam Palmitat

• Gugus palmitoil yg terikat pada ACP bisa langsung dipindahkan pada HS-KoA menjadi palmitoil-KoA dan apabila bereaksi dg asam pospatidat akan membentuk pospolipida.

• Pada umumnya jasad hidup mensintesa asam lemak hanya sampai C16 saja.

• Reaksi jumlah biosintesis asam palmitat adalah :• 8 asetil-KoA + 14 NADPH2 + 7 ATP + H2O

Asam Palmitat + 8 KoASH + 14 NADP + 7 ADP + 7 Pi

PEMBENTUKAN ASAM STEARAT• Asam palmitat yg dihasilkan dlm sistem multi

ensim sintetase dapat diperpanjang menjadi asam lemak yg lebih panjang rantainya.Pemanjangan ini terjadi dalam mitokhondria dan pada endoplasmik retikulum.

• Dalam organel yg pertama palmitoil-KoA bereaksi dg asetil KoA menjadi Beta-Ketostearil-KoA, kmd direduksi oleh NADPH2 menjadi beta-hidroksi stearil-KoA lalu di dehidrasi dan kmd direduksi menjadi steril-KoA oleh NADPH. Pemanjangan ter-jadi pada gugus terminal karboksil/karbonil.

• Pada jenuh preparat mikrosoma baik asam lemak jenuh maupun tak jenuh dalam bentuk aktif (KoA) diper-panjang oleh malonil Ko-A.

• PEMBENTUKAN ASAM LEMAK TIDAK JENUH.• Asam palmitat dan asam stearat adalah 2 diantara

asam lemak jenug yg dapat diubah menjadi asam lemak tidak jenuh. Cara pengubahannya tergan-tung jenis jasad hidup.

• Pada Vertebrata dan sebag besar jasad aerobik ikat an ganda pada atom C no 9 dan 10 dihasilkan oleh sismonooksigenase yg spesifik pada endoplasmik retikulum dan jaringan adiposa.

• Reaksinya :• Palmitoil-KoA + NADPH2 Palmitoleil-KoA +NADP

+ H2O• Pada tanaman pembentukan asam lemak tidak

jenuh berlangsung seperti pada hewan, hanya ada perbedaan pada rantai transpor elektron mikroso-malnya.

• Pada beberapa Bakteri,pembentukan asam lemak tidak jenuh berbeda dg hewan dan tanaman. Yang digunakan sbg senyawa dasar sintesis bukan asam lemak jenuhnya tetapi seny. Turunan asam lemak rantai pendek yaitu beta-hidroksi asil –ACP.

• Contoh: E.coli menggunakan beta-hidroksi Dekano il-ACP yg dihasilkan pada sistem sintetase untuk membentuk asam palmitoleat.

• Beta-hidroksi dekanoil-ACP didehidrasi jadi beta-gamma dekenoil-ACP oleh ensim beta hidroksi dekanoil-ACP dehidratase. Kemudian terjadi penambahan panjang dg malonil-ACP shg menjadi asam palmitoleil-ACP

Biosintesis ASAM LEMAK POLIENOAT• Asam lemak polienoat terdapat melimpah dalam

tanaman dan hewan. Senyawa dasar yg digunakan adalah asam palmitat.

• C16:0 C18:1 C20:1 C22:1 C24:1 9C16:1 6,9 C18:2

• 11C18:1 8,11C20:2• 5,8,11C20:3 • Dalam tanaman asam linoleat dan linolenat

dibentuk dari asam oleat melalui desaturasi aerobik dg sistem oksigenase spesifik oleh NADPH.

BIOSINTESIS TRIASIL GLISEROL• Pada hewan dan tanaman senyawa dasar yang

digunakan L-gliserol 3 P dan asam lemak asil-KoA.• Gliserol-3P berasal dari 2 sumber yaitu Dihidroksi

aseton-P dan aktivasi Gliserol oleh ATP.• Reaksi pertama adalah asilasi Gliserol-3P menjadi

asam pospatidat. Pada hewan tingkat tinggi dan tanaman asilasi dilakukan oleh asil-KoA sedang pd bakteri oleh asil-ACP.

• Pembentukan asam lisopospatidat dari Asil-KoA dan Gliserol-3P dikatalisis oleh Gliserol Pospat Asil Transferase.

• Cara lain Pembentukan Asam Pospatidat yaitu melalui Hidroksi Aseton-P.

• R1 – CO – SkoA + CH2- O-PO3H2 H2C-O-PO3H2• Asil KoA H- C-OH H-C-OH• H2C- OH H2C-O-CO-R1• Gliserol-3P Asam Lisopospatidat• CH2-O-PO3H2 CH2-OH CH2-O-CO-R3• H-C-O-CO-R2 H-C-O-CO-R2 H-C-O-CO-R2• H2C-O-CO-R1 H2C-O-CO-R1 H2C-O-CO-R1• As.Pospatidat Diasil gliserol Triasil gliserol• Reaksi berikutnya, terjadinya asilasi yg menghasilkan

as. fosfatidat yg setelah proses defosfatasi terbentuk Diasil Gliserol oleh ensim Pospatidat Fosfatase.

• Diasil gliserol yg terbentuk selanjutnya dpt diubah menjadi Triasil Gliserol.

• Dalam mukosa intestinal hewan tingkat tinggi (jar. yg aktif mensintesis Triasil gliserol) biosintesis tria-sil Gliserol diawali oleh Monoasil Gliserol yg terben tuk dalam pencernaan intestinal. Senyawa terse-but mengalami asilasi secara langsung oleh asil gliserol Palmitoil Transferase shg terbentuk Diasil Gliserol tanpa melalui asam Pospatidat.

KATABOLISME ASAM LEMAK• Kurang lebih 10 % dari berat tubuh manusia beru-pa

lemak/ triasil Gliserol.• Molekul Triasil Gliserol mengandung banyak gugus –

CH2- pada rantai asam lemak.• Mempunyai bentuk sangat tereduksi, oksidasi

menghasilkan energi 2 kali lebih per gram karbohi-drat apabila dipecah menjadi CO2 dan H2O.

• C6H12O6 + 6 O2 6 CO2 + 6 H2O• Energinya : - 686 k.kal/ mol atau – 3,8 k.kal/g• CH3(CH2)14COOH + 23 O2 16 CO2 + 16 H2O• Energinya : -2338 k.kal/mol atau -9,3 k.kal/g

• Katabolisme lemak diawali dg asam lemak bebas, dihasilkan baik oleh hidrolisa intra seluler dari trigliserida simpanan maupun oleh hidrolisa lemak gizi didalam usus kecil oleh ensim lipase, diikuti oleh absorpsi dari lemak bebas lewat epitelium usus.

• Dg. tidak memandang sumbernya, asam lemak dioksidasi didalam mitokhondria.

• Lemak di sitoplasma dapat masuk ke dalam mito-khondria krn adanya karnitin. Karnitin merupakan pusat dalam proses ini yg memperbolehkan masuk nya gugus asil lemak ke dlm mitokhondria.

• AKTIVASI DARI ASAM LEMAK BEBAS• Asam lemak bebas dalam sitoplasma harus bere-

aksi dg koensim A dan ATP unt menghasilkan seny yang aktif yaitu asil lemak KoA.

• R-COOH + ATP + Ko-ASH R-CO-SKoA +AMP+PPi• PPi + H2O 2 Pi• Ensimnya : Tiokinase dan Piropospatase• Untuk aktivasi asam lemak butuh satu ATP

• Masuknya Gugus ASIL LEMAK KE MITOKHONDRIA• Membran dalam mitokhondria mengandung sis-

tem pengangkut yg spesifik bagi turunan asil le-mak dari asam hidroksi amino yaitu Karnitin.

• Molekul asil lemak bereaksi dg karnitin bebas dan menghasilkan turunan karnitin asil lemak, yg me-nembus lewat membran dalam mitokhondria.

• R-CO-SKoA + H3C-N (CH3)- CH2-CHOH-CH2COOH lemak asil KoA Karnitin

• H3C-N(CH3)-CH2-CH-CH2-COOH + KoASH lemak asil karnitin O-CO-R

• Di dalam mitokhondria asam lemak dibebaskan dr pengangkutnya dan sekaligus diaktifkan oleh SKoA

• Pemecahan asam lemak selanjutnya berlangsung melalui sebuah rangkaian beta oksidasi yaitu beta oksidasi spiral.

• Beta oksidasi Spiral terpisahnya/terlepasnya unit C-2 setelah oksidasi pada atom karbon beta.

• 1. Oksidasi dari –CH2-CH2 menjadi –CH=CH- (Dehi-drogenasi)

• Tahap awal dari spiral Beta oksidasi mengoksidasi lemak asil-SKoA dg menggunakan ensim KoA Asil Lemak Dehidrogenase. Ini perlu FAD dan FADH2 yg dihasilkan dioksidasi kembali oleh rantai pernafas an.

• R-CH2-CH2-CO-SKoA + FAD • R-CH2-CH=CH-CO-SKoA + FADH2

trans Enoil Ko A

• 2. Penambahan HOH pada –CH=CH- (Hidratasi)• Ikatan rangkap dari enoil-KoA dihidratasi unt meng

hasilkan sebuah alkohol sekunder, dikatalisis oleh ensim Enoil Hidratase.

• R-CH2-CH=CH-CO-SkoA + HOH R-CH2-CH(OH) – CH2 - CO-SKoA alfa-beta-hidroksi Asil KoA

• 3.Oksidasi -CH(OH)– menjadi – CO-O (Dehidrogenasi)• Gugus fungsional alkohol sekunder dari alfa-beta-

hidroksi asil Ko A mengalami dehidrogenasi menja-di keton oleh NAD dan ensim hidroksi Asil KoA dehidrogenase. Setiap mol substrat yg dioksidasi di hasilkan satu molekul NADH,yg di reoksidasi oleh rantai pernafasan.

• R - CH2 – CHOH - CH2 – CO - SKoA + NAD R - CH2 – CO - CH2 - CO – SKoA + NADH2 Beta Keto asil-KoA

• 4. Penghapusan Asetil –KoA (Tiolasi)• Dg menghapus unsur2 asetil-KoA dari hasil dalam

tahap sebelumnya,maka akan terdapat sebuah gugus asil lemak dg 2 Karbon lebih pendek dari pd yg ada pada tahap pertama. Reaksi ini dikatalisis oleh ensim tiolase,yg mereaksikan KoASH dg mol beta ketosil KoA unt menghasilkan asetil KoA dari satu mol asil KoA lemak yg diperpendek.

• R - CH2 - CO - CH2 - CO - SKoA + KoASH R - CH2 - CO – SKoA + CH3 – CO –SKoA Asil KoA lemak asetil KoA yg diperpendek

• Rantai asam lemak yg diperpendek ini dpt menga-lami degradasi lebih lanjut oleh beta oksidasi spiral dg mengulang tahap2 seperti diatas.