BOLI INFLAMATORII INTESTINALEABREVIERI BII = boli inflamatorii intestinale = IBD = inflammatory bowel diseases. CU = colita ulceroas = UC. BC = boala Crohn = CD. MHC = major histocompatibility complex = HLA = human leukocyte antigen. IL = interleukina. TNF = tumour necrosis factor LT = limfocit T. LTh = LT helper. LTs = LT supresor. LTreg = LT regulator. LB = limfocit B. TGF = transforming growth factor. Ig = imunoglobulina. AINS = antiinflamatorii nesteroidiene. IFN = interferon. NF-kB = factor nuclear kB. pANCA = anticorpi anticitoplasma neutrofilelor, pattern perinuclear. ASCA = anticorpi anti Saccharomyces cerevisiae.DEFINITIE. EPIDEMIOLOGIE Grup de boli inflamatorii cronice de cauza necunoscuta afectand tractul gastrointestinal. Boli cronice care apar prin interaciunea dintre factori genetici i de mediu, n special n rile dezvoltate. Colita ulceroasa (CU) 1,5 20,3 cazuri / 100.000 persoane ani. Boala Crohn (BC) 0,7 15,6 cazuri / 100.000 persoane ani. BII neclasificata. Caucazieni; F = B; CU > / = BC; 15 30 ani, 60 - 80 ani.

1. FACTORI GENETICI Factori genetici: gemeni, grupuri etnice, CU - DR2, BC- DR1, DR3,DQ5. BC - cromoz.16 - IBD1 CARD15 homozigoti 40X. Alelele CARD asociate BC permit activare excesiv NF-kB. CU alele IL-23R, TLR, MDR.

2. FACTORI DE MEDIU Urban > rural. Tari dezvoltate > tari subdezvoltate. Scderea cantitii de fibre alimentare. Modificari microbiom. Paraziti, bacterii G-, antibiotice, AINS, alimentatie. Factori infectiosi: Pseudomonas, enterobacteriacee, Clostridium, fungi. Probiotice: Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardi.

3. ALI FACTORI Factori psihosociali: stress, tulburari psihice, deficit functional. Apendicectomie: risc sczut CU / risc crescut BC. Fumat: risc scazut CU / risc crescut BC. Contraceptive orale: risc crescut BC.MODIFICRI IMUNE Crestere Ig G, M. LT periferice scazute. Anergie la IDR. p-ANCA (anticorpi anticitoplasma neutrofilelor perinucleari). ASCA (anticorpi anti Saccharomyces cerevisiae). Exces citokine proinflamatorii: TNF, IL-1, IL-4,IL-6, IL-8,IL-12, IL-23, etc. Deficit relativ IL-10, TGF beta. Tratamente biologice - anti TNF efecte favorabile. PATOGENIE Modificare microbiom intestinal - LT CD4 activate excesiv - activare macrofage, LB, endoteliu etc. LTh1, LTh2, LTh17. LT reg diminuate. BC = LTh1 - IFN gamma, IL-12, IL-23; formare granuloame. CU = LTh2,LTh17 - IL-4, IL-5, IL-13, IL-17; inflamatie mucoasa, recrutare PMN N. Alterari mucus intestinal. Alterari ale conexiunilor intercelulare intestinale. Modificari ale microcirculatiei intestinale.

ASPECTE CLINICE CU - DIGESTIVE Semne majore: diaree sanghinolenta, dureri / crampe abdominale, febra, scadere ponderala. Diaree nocturn i postprandial. Tenesme rectale, rar constipatie, Tahicardie, hTA. Anorexie, grea, Iritaie peritoneal. 85% CU usoara - medie; 15% severa.

ASPECTE CLINICE BC - DIGESTIVE Semne majore: febra, dureri abdominale cadran inferior drept, scadere ponderala, diaree (+/- sanghinolenta), fatigabilitate. Fisuri, fistule perianale, piele. Abcese perirectale. Mase palpabile abd. Ileon terminal ~ apendicita. Afectare stomac, duoden. Afte orale.

EXTRAINTESTINALE/ COMPLICATII Stare generala: normala profund alterata. Cutanate: eritem nodos, pyoderma gangrenosum. Hepatice: hepatit autoimun, colestaz, ciroz, pericolangita, steatoza hepatica, litiaza biliara. Oculare: uveite, episclerite, conjunctivite. Articulare, osoase: artralgii, artrite art. mici si mari, spondilit anchilozant, osteoporoz. Renale: obstructie ureterala, litiaza oxalica. PYODERMA GANGRENOSUM ERITEM NODOS

EXAMENE DE LABORATOR Fara teste patognomonice. Teste nespecifice de inflamaie - VSH, CRP, fibrinogen crescute. Anemie, leucocitoza. Calprotectina fecal crescut. CU pANCA (Anticorpi Anti Citoplasma Neutrofilelor pattern perinuclear) BC: ASCA (Anticorpi Anti Saccharomyces cerevisiae). Cresteri F alc, GGT, bilirubina (pericolangita, colangita sclerozanta). Cresteri TGP, TGO. Hipopotasemie. Hipoalbuminemie. Pentru diagnosticul diferential sunt necesare examene coproparazitologice, coproculturi, test de steatoree.

RADIOLOGIE CU Initial aspect normal. Ulterior umplere incompleta, iritabilitate, margine neregulata. Ingustare, scurtare, dehaustrare. Depresie flexuri. Pseudopolipi. Abcese. Leziuni continue. Rect.

RADIOLOGIE BC Initial nespecific. Ulterior mucoasa piatra de pavaj. Rigiditatea mucoasei ileonului. Stricturi multiple, stenoze, dilatatii. Leziuni intermitente. Neafectare rect.

COLONOSCOPIE CU CU = 8 - 10 cm rect mucoasa eritematoasa, friabila, aspect granular, sangereaza la atingere, ulceratii, mucus, puroi, tardiv polipi. Leziuni continue pornind din rect. Rect, sigmoid 40 50 %. > sigmoid 30 40%. Colita totala 20% - rar ileon terminal 10 20% (1 2 cm backwash ileitis).

COLONOSCOPIE BC BC = Ulceratii, piatra de pavaj, ulceratii longitudinale, ulceratii aftoide, abcese, edem. Leziuni discontinue ileon i colon. Intestin subtire si colon - 30% intestin subtire, 30% colon, 40% intestin subtire + colon.

MORFOPATOLOGIE CU 1 Inflamatie continua, hemoragii, sangerare contact, ulceratii, hiperemie, aspect granular. Rect, sigmoid. Rar colita totala si afectare ileon. Mucoasa, submucoasa - inflamatie PMN, ulceratii, abcese criptice. Musculara, seroasa neafectate. Edem submucoasa - fibroza- retractie longitudinal, dehaustrare. Modificari de regenerare - pseudopolipi de regenerare - risc carcinom.CLASIFICARE MONTREAL E1 proctit. E2 colon stng pn la unghiul splenic. E3 suferin extins.

MORFOPATOLOGIE BC Ileon terminal hiperemic, ingrosat, edem, stenoze, adenopatii. Mezenter ingrosat, grsos. Colon ingrosat, lumen sczut stenoz, zone normale, dilatri. Fisuri, fistule vezic urinar, perianal, vagin, piele. Leziuni discontinue. Normal / piatra de pavaj, ulceratii serpiginoase penetrante. Inflamatie cronica granulomatoasa. Toate straturile peretelui intestinal.

CLASIFICARE MONTREAL Vrst: < 16 ani (A1). 16 40 ani (A2). > 40 ani (A3). Localizare: Ileon (L1). Colon (L2). Ileon + colon(L3). Afectare GI superioar izolat (L4). Evoluie: Fr stricturi. Fr penetrri (B1). Stricturi (B2). Penetrri (B3). P suferine perianale.

DIAGNOSTIC Aspecte clinice, date de laborator, Rx, colonoscopie, biopsie, calprotectin. Dg dif: diaree infectioasa Shigella, Salmonella etc - culturi. Parazitoze - ex coproparazitologic. Micoze - culturi. HIV teste serologice. Carcinom, limfom - colonoscopie, biopsii, biopsii ganglionare.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL Colita de iradiere - anamneza. Ulceratii rectale mecanice - anamneza. Colit microscopica: Colita limfocitar (F = B), colita colagenic (B / F = 9 / 1) colonoscopie normal + diaree apoas, 60 70 ani. Diagnostic pozitiv = biopsie. Tratament: sulfasalazina, cortizonice, Loperamid etc. Colita ischemic: dureri cadran abdominal stang inferior, hemoragie digestiv inferioar, inflamaie colon descendent, flexur splenic. Diagnostic evideniere ischemie mezenteric, exluderea altor suferine. Diagnostic diferenial ntre colita ulceroas i boala Crohn. Colita neclasificata.

COMPLICATII Perforatii. Fistule. Abcese. Dilatatie toxica (clisme, antidiareice) diametru > 6 cm, cec > 9 cm, T> 38.6, PMN N > 10500/mmc, tahicardie, deshidratare. CU Carcinom colonic CU > BC.

CRITERII SEVERITATE CUA. SEVERA Diaree sanghinolent > 6 /zi Temp > 37.5 2 / 4 zile. AV > 90 / min. Hgb < 7.5 g / dl. VSH > 30 mm / h. Colonoscopic: ulceratii, sangerari.

B. USOARA Diaree < 4 / zi. Hgb > 9 g / dl. VSH < 30 mm / h. Fr febra, tahicardie. Colonoscopic: eritem, aspect granular.

REMISIUNEA IN COLITA ULCEROASA UC DAI 1. Frecventa scaunelor normala = 0. Fara sangerari rectale = 0. Aprecierea globala a medicului: normal sau boala usoara = 0 sau 1 punct. Aspect colonoscopic normal sau usor = 0 sau 1 punct.

CRITERII SEVERITATE BC CDAI (Crohn Disease Activity Index) Dureri abdominale, stare generala, nr scaune / zi ultimele 7 zile, Hct, scadere ponderala, T > 37. Utilizare opioide antidiareice. Artrite, uveite, fisuri, fistule, abcese, afectare cutaneomucoasa, mase abdominale.

SEVERITATE BC - CDAIa) Uoar 150 220 p, ambulator, CRP = N. b) Medie 220 450 p, CRP +, G - 10%. c) Sever > 450 p, CRP ++, G caexie, simptome severe, internare.

TRATAMENT Forme usoare CU trat local intrarectal. Forme severe CU internare, repaus alimentar, tratament cortizonic / imunosupresor intravenos. Tratament biologic.

Forme uoare BC tratament oral ambulatoriu. Forme severe BC / fistule: repaus alimentar, nutritie parenterala, tratament cortizonic / imunosupresor intravenos. Tratament biologic. Tratament chirurgical CU i BC. SULFASALAZINA SULFAPIRIDINA + ACID 5 AMINOSALICILIC MESALAZINA ACID 5 AMINO SALICILIC

I. TRATAMENT CU 1 Oral: Sulfasalazina (cp 500 mg) 3 - 6 g/zi. Oral: 5 ASA - mesalazina (Asacol, Pentasa) 2 - 4,8 g/zi. Intrarectal: Pentasa supozitoare (sau miniclisme) 500 mg x 2/zi / 1 g x1/zi. Combinatii de mesalazina - Olsalazin, Balsalazide, Claversal. TRATAMENT CORTIZONIC Oral: Prednison (cp 5 mg) 0,5 1 mg/kgcorp/zi apoi scadere lenta: 5 mg/ sapt pn la 0 sau la doza minim necesar. Budesonid 9 mg/ zi oral. Intravenos: HHC 400 mg/zi, pev Metilprednisolon 60 mg/zi forme severe. Clisme forme usoare: budesonid 9 mg / zi 2 - 3 luni apoi reducere doz. IMUNOSUPRESOARE Azatioprina (cp 50 mg) 2 - 2.5 mg /kg/zi. 6 -mercaptopurina 1- 1.5 mg/kg/zi (derivat de Azatioprin). Metotrexat (cp 2,5 mg, injectabil sc, im seringi preumplute 10, 15, 20 mg) 15 20 mg/sapt. Ciclosporina A (flac 250 mg) 4 mg/kg/zi iv forme severe. 7.5 mg/kg/zi oral (cp 50 mg). Micofenolat mofetil (cp 500 mg) 500 mg x 2 /zi. DIVERSE Antibiotice la nevoie: Metronidazol 15 20 mg / kg corp / zi. Ciprofloxacina 1000 mg / zi. Probiotice oral, rectal. Acizi grasi nesaturati?. Colangita sclerozanta acid ursodezoxicolic (cp 250 mg) 5 10 20 mg/kgcorp/zi. Preventie cancer colonic. Intreinere: mesalazina, azatioprina.

PROGNOSTIC NEFAVORABIL Varsta tnr la diagnostic. Colita extensiv. Colangita sclerozant. Manifestari extraintestinale. Intervenii chirurgicale anterioare. Fumat efect favorabil!

II. TRATAMENT BC Azatioprina 2- 2,5 mg/kgcorp/zi, 6 mercaptopurina 1- 1,5 mg/kgcorp/zi. Prednison oral 0,5 1 mg/kgcorp/zi. Tratament intravenos la nevoie. Budesonid 9 mg /zi oral. Sulfasalazina 3 - 6 g/zi, mesalazina 2 4 g/zi oral. Metotrexat 15 - 25 mg/sapt. Micofenolat mofetil 500 mg x 2 / zi. Antibiotice abcese perianale. Metronidazol 15 20 mg / kg corp / zi. Ciprofloxacina 1000 mg / zi. Probiotice. Acizi grai nesaturai?.

PROGNOSTIC NEFAVORABIL Varsta tanara la diagnostic. Necesitate corticoterapie. Suferinta perianala. Afectare intestin subtire. Stricturi, fistule. Scadere in greutate. Fumat. Markeri genetici prezeni. Markeri biologici inflamaie.

TRATAMENT BIOLOGIC Anti TNF. Indicatii: BC /CU form moderat sever fr raspuns la 2 cure de tratament cortizonic si la 8 12 saptamani de tratament imunosupresor (Azatioprin, Metotrexat). BC cu suferin perianal neresponsiv. CU fr raspuns la 3 5 zile corticoterapie iv.TRATAMENT ANTI TNF Infliximab - Remicade (flacoane de 100 mg) - 5 mg/kg pev 0, 2 saptamani, 6 saptamani, apoi la 6 - 8 saptamani. Adalimumab - Humira (fiole preumplute 40 mg) - 40 mg injecie sc / 2 sapt. BC 80 / 160 mg initial apoi 40 / 80 mg / 2 sapt. BC: Certolizumab pegol Cimzia (flacoane 200 mg) 400 mg / luna injecie sc. Golimumab 50 mg sc / 4 saptamani. Screening: TBC, VHB, VHC, infecii, cancere, boli autoimune. Reacii adverse: reactivare TBC, VHB, infecii, neoplasme, demielinizri, reactii alergice, reacii autoimune.

IN PERSPECTIVA Natalizumab anti alpha-4 integrin BC. Vedolizumab anti alpha-4-beta-7 integrin BC, CU. Ustekinumab anti IL-12/23. Etrolizumab anti beta-7 integrin. Anrukinzumab anti IL-13 . Curcumina? Usturoi, mere, afine, ghimbir? Condimente indiene sofran etc? Helminti?

TRATAMENT CHIRURGICALa) CU - forma fulminanta (- efect 5 zile), > 8 scaune / zi SAU 3 8 scaune/zi + CRP > 45 mg/l in ziua 3 de trat cortizonic. Perforatie, abcese, stenoza, megacolon toxic, ocluzie. Hemoragie digestiv inferioar necontrolabil. Neoplazie. Forma cronica neinfluentata de tratament. Anastomoza ileoanala cu pung (pouch) ileal pouchitis. 30% pacieni.b) BC - perforatii, stenoze, abcese, fistule, stricturi. Lipsa de rspuns la tratament. Hemoragie digestiv inferioar necontrolabil prin tratament conservator. Ocluzie. 70% pacieni.

BII I SARCINA Forme blnde sarcini normale. Concepie, de preferat, dup 6 luni de remisiune. Sulfasalazina (+ derivati), cortizonice pot fi utilizate n sarcin. Azatioprina riscuri mici n sarcin. Tratament biologic n timpul sarcinii trim II. Intervenii chirurgicale (colectomie) pentru urgene.

CONCLUZII BII frecvente. Manifestari specifice + extraintestinale. Colonoscopie. Tratament imunomodulator, imunosupresor, biologic. Tratament chirurgical. Complicatii. Monitorizare.

9