boli genetice 2009

  • Published on
    14-Jun-2015

  • View
    2.063

  • Download
    1

Embed Size (px)

Transcript

<p>Boli genetice Fiecare om este unic</p> <p>Jump to first page</p> <p>s</p> <p>Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)numerice x structuralex</p> <p>s s s</p> <p>Boli uni-genice - transmitere mendeliana Boli poligenice - boli multifactoriale Boli mitocodriale</p> <p>Jump to first page</p> <p>Anomalii cromozomiale</p> <p>Jump to first page</p> <p>Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956 Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia genetica transmisa de la o generatie la alta</p> <p>Genomul uman proiect din 1980Jump to first page</p> <p>x vizibili</p> <p>la microscop in stare contractata x aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y x in functie de pozitie centromer-2 brate3 mic: p (petite), 3 mare (q) metacentrici - brate egale submetacentrici - brate inegale acrocentrici - centromer la un capat - cr Y</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>s</p> <p>s</p> <p>cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine) normal 46 XX, 46 XY definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati x 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat) x 47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down) x 45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14 studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)</p> <p>Jump to first page</p> <p>Locus, gene, aleleGENA s unitate de structura si functie a materialului genetic s ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus s fiecare gena are o pozitie standard normala s prin mutatie apare o varianta genica = alela s la multiple mutatii diferite = alele multiple s cromozomii somatici perechi vor avea loci omologix x</p> <p>pereche de gene identice = homozigot pereche de gene diferite = heterozigot3 3 3</p> <p>dominate recesive codominante</p> <p>Jump to first page</p> <p>Fete s ambiguitate sexuala s marasm neonatal, pierdere de sare s small for date s limfedem neonatal s facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner s intarziere neuro-psihica s talie mica+malf. asociate s retard pubertar, amenoree primara s coarctatie Ao s prezenta unei afectiuni legate de cr. X s hernie inghinala (ptr. testicul feminizant) s familiile numai cu fete</p> <p>Determinarea cromatinei sexuale Baietis s s</p> <p>s</p> <p>s</p> <p>ambiguitate sexuala marasm neonatal, pierdere de sare intarziere neuropsihica absenta cresterii testiculare la pubertate+/ginecomastie criptorhidie persistenta</p> <p>Jump to first page</p> <p>Anomalii cromozomiales s s s</p> <p>0,4% din nou-nascutii vii proportie mai mare la fetii avortati spontan responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental Anomalii</p> <p>numerice x structuralex</p> <p>Jump to first page</p> <p>s</p> <p>Anomalii cromozomiale numericeAneuploidia/poliploidiax</p> <p>celula haploida - sexuala- 23 cromozomi x euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23 x diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale) x poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr3</p> <p>frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism</p> <p>x</p> <p>aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23trisomii- prezenta unui extracromozom 3 monosomii- doar un cromozom din pereche prezent3</p> <p> nu suprevietuiesc in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o celula va avea 1 cr, cealalta celula 3 cr. Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii, se pierde</p> <p>Jump to first page</p> <p>Trisomia 21 (Sdr Down)1866 - prima descriere, fara etiologie s1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21. sIncidenta 1/600-1/800 nasteri, dublu pentru fetii avortati creste cu varsta maternas</p> <p>1/880 la 30 ani, 1/290 la 35 ani, 1/100 la 40 ani, 1/46 la 45 ani</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Sdr Down, 47 XY, +21</p> <p>Cr 21</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Diagnostic clinic - extrem de sugestivs s s s s s s s s s</p> <p>hipotonie generalizata fata plata fanta antimongoliana oculara epicantus hipertelorism, baza nas turtita macroglosie, gura deschisa urechi jos implantate palat ogival pete iriene (Brushfield) gat scurt</p> <p>s s s s s</p> <p>s</p> <p>s s</p> <p>mameloane departate luxatie sold hipoplazie falange II, deget V mana mica, scurta pliu palmar, plantar unic (pliu simian) malformatii cardiace (DSV, CAV, DSA) atrezie intestinala retard mental</p> <p>Jump to first page</p> <p>Dg. prenatal:- &lt; 35ani -scade alfa-fetoproteina -scade estriolul neconjugat -cresc gonadotrofinele corionice - de electie la &gt;35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. Toate - echografie fetala chist de plex coroid foci calcificati intracardiaci</p> <p>Jump to first page</p> <p>Anomalii cromozomiale structurale</p> <p>Jump to first page</p> <p>DELETII s lipsa unei parti din cromozom s simpla sau cu duplicatia unui segm al altui cromozom s asocieaza malformatii si retard mental s cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristices</p> <p>microdeletii- absenta unor fragmente mici de cr. detectabile doar prin tehnici speciale- implica o gena (uneori cu fenotipuri caracteristice- DMP Duchenne)</p> <p>Jump to first page</p> <p>TRANSLOCATII s transfer de material cromozomic de la un cromozom la altul s incidenta 1/500 nou nascuti vii s pot fi mostenite sau apar de novo s 2 tipurix</p> <p>x</p> <p>robertsonian- 2 cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea nefunctionala a bratelor scurte = 45 cr. Reciproca - schimb reciproc de cromatina</p> <p>Translocatie reciproca</p> <p>Jump to first page</p> <p>INVERSIUNI ruperea cr. in 2 puncte, inversarea segmentului rupt si prinderea lui pe acelasi cr. Incidenta 1/100 nou-nascuti vii tipuri pericentric - rupere pe brate opuse, fragmentul contine centromerul care va fi inversat paracentrica - implica doar material din brate adesea asimptomaticaJump to first page</p> <p>CROMOZOMII CIRCULARI s deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele s determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata s uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente DUPLICATII s prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom INSERTII s o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi cromozomJump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Anomalii ale cromozomilor sexualiSdr. TURNER s cea mai comuna monosomie la persoane vii implica sexul feminin pierderea unei parti/complet a unui cr. X (45 X) s incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000 nou-nascuti vii) s in unele celule prezenta mat genetic cr. Y risc gonadoblastom</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>s</p> <p>Clinic x statura mica x lipsa dezvoltarii gonadice (displazie) x lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare + infertilitate x edeme periferice in perioada de nou-nascut x limfedem la nastere x pterigium coli x malformatii cardiace, renale x inteligenta ~ N</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>17 ani, T 143 cm</p> <p>Jump to first page</p> <p>Sdr. KLINEFELTER s cariotip de tip masculin cu un extracromozom X (47 XXY) s fenotip de tip masculin s inalti s ginecomastie s dezvoltare lenta caractere sexuale secundare s azoospermie, infertilitate Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47 XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY) Sdr. 47 XYY s incidenta 1/1000 nou-nascuti vii s nu are un fenotip aparte s inalti s tulburari de comportamentJump to first page</p> <p>Boli genice</p> <p>Jump to first page</p> <p>Transmiterea autosomal recesivaHeterozigoti Homozigoti afectati sex masculin sex feminin</p> <p>Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat. Sexul masculin si feminin sunt egal afectate Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectatJump to first page</p> <p>s s s s s s s s s s s</p> <p>B. Wilson deficit alfa 1 antitripsina fibroza chistica cr 7, F 508 albinismul sickle cell disease anemia aplastica Fanconi talasemia beta- anemia Cooley fenilcetonuria galactozemia MPZ, b Gaucher I, II, III Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie</p> <p>Jump to first page</p> <p>Sindromul Seckel</p> <p>s</p> <p>s</p> <p>mutatie a genei implicate in ataxiatelangiectazie si RAD3-related protein de pe cromozomii 3q22.1q24 sau 18p11-q11 sau 14q afectiune autosomal recesiva</p> <p>5 ani, 5400g, T 76 cmJump to first page</p> <p>s s s</p> <p>DESCRIERE pitic cu cap de pasare caracterizat prin retard sever de crestere x microcefalie x retard mental variabil x facies de pasare x nas mare ocupa toata fata x fata ingusta x micrognatie x distrofii dentare x</p> <p>Jump to first page</p> <p>Anemie Cooley</p> <p>Sdr. TarJump to first page</p> <p>Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit de glucozo- 6- fosfatazas s s s s s s s s</p> <p>autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16 mutatii cunoscute hepatomegalie splenomegalie abdomen marit de volum retard somatic si pubertar asocieaza nefrolitiaza hipoglicemie a jeun hiperlipoproteinemie test cu glucagon I.v.</p> <p>Jump to first page</p> <p>Transmiterea autosomal dominantasex masculin sanatos sex feminin sanatos heterozigoti afectati</p> <p>s s s</p> <p>Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50% afecteaza egal ambele sexe mutatia poate apare de novo la prima generatie</p> <p>Jump to first page</p> <p>Neurofibromatoza tipI: -incidenta 1/3000 nasteri -gena NF1:cr 17 (17q11) -pete caf au lait,minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete</p> <p>-scolioza, pseudartroza -lungimea inegala membre inferioare -retard mintal moderat -in evolutie tumori SNC:glioame nerv optic, neurofibroane periferice, astrocitoame, meningioame neurofibrosarcoane</p> <p>Neurofibromatoza tipII -gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12 -tumori SNC, ochi</p> <p>Jump to first page</p> <p>Scleroza tuberoasa s incidenta 1/60001/10000nasteri s 65-80% mutatii de novo s hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi s defecte cognitive s epilepsie, autism s pete acromice de la nastere in frunza+ pete caf au lait s placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate s angiofibroame faciale la 7-8 ani s calcificari intracerebraleJump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Acondroplazie s autosomal dominanta s 80% mutatii de novo s membre scurte s trunchi normal s viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul s rigiditatea coloanei vertebrale s ankiloze multiple in flexie</p> <p>Jump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Acondroplazie adultJump to first page</p> <p>s s s s s s s s s s s s s</p> <p>Microsferocitoza ereditara Sdr. Gilbert-colemia familiala Scleroza tuberoasa neurofibromatoza Cardiomiopatia hipertrofica Acondroplazia craniostenoze Sdr. Alport (b. renala, surditate) polipoza colonului sdr. Marfan rinichi polichistic porfirie distrofia miotonica</p> <p>Jump to first page</p> <p>Transmiterea recesiva X linkataSex feminin sex masculin barbat afectat Femeie purtatoare heterozigota sanatoasa</p> <p>s s s</p> <p>Afecteaza doar sexul masculin femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase ereditate diagonala</p> <p>Jump to first page</p> <p>s</p> <p>tatii afectatix x</p> <p>au fii sanatosi (dau cr. Y) nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei</p> <p>s</p> <p>femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai x fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatiei x baietii au risc de 50% de a fi afectati x la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat</p> <p>Jump to first page</p> <p>s s s s s s s s s</p> <p>Hemofilia Ihtioza Distrofia musculara Duchenne agammaglobulinemia- b. Bruton deficit G6 PD diabet insipid nefrogen retinita pigmentara sdr. cr. X fragil MPZ tip II</p> <p>Jump to first page</p> <p>Ihtioza vulgara s distrofie cutanata s defect filaggrina s descuamare continua s din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit s scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile s generalizate, respecta plicile, palmele, plantele</p> <p>Jump to first page</p> <p>MPZ II B. Hunter(dermatan si heparan sulfat) s dismorfiex x x x x x x x</p> <p>craniu voluminos, par aspru, hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal frunte proeminenta buze groase, macroglosie gat scurt trunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazate) abdomen voluminos, hernii membre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie mana in grifa</p> <p>s s s</p> <p>nanism (max 140cm) retard psihic, hipoacuzie sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cordJump to first page</p> <p>Jump to first page</p> <p>Transmiterea dominanta X linkataSex masculin sex feminin afectati</p> <p>s</p> <p>s s s</p> <p>Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent, afecteaza in proportie egala ambele sexe sexul masculin mai grav afectat toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectatiJump to first page</p> <p>Transmiterea multifactoriala/polige nicas s</p> <p>s</p> <p>s</p> <p>s</p> <p>situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica numarul genelor este necunoscut, exista x gene minore: impacul acestora este cumulativ x gene majore: efect important (adesea identificate) adesea transmiterea pentru genele identificate se face mendelian se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompletaJump to first page</p> <p>s</p> <p>responsabila de majoritateax</p> <p>malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis, luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul congenital (b. Hirshprung), picior stramb congenital afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana, diabet zaharat, afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,</p> <p>x</p> <p>x</p> <p>Jump to first page</p> <p>s</p> <p>caracterex</p> <p>rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I riscul recurentei este legat de incidenta bolii gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii (concordante 21-63%), dar in proportie mai mare decat gemenii bivitelini (difera de transmiterea mendeliana in care gemenii monovitelini au concordanta 100%)</p> <p>x</p> <p>x</p> <p>Jump to first page</p> <p>x</p> <p>la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP este mai frecventa la baieti, riscul unui baiat a carui mama are SHP este de 18%, pe cand riscul unui baiat al carui tata are SHP este de 5%</p> <p>Jump to first page</p> <p>s</p> <p>riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri din familie afectati (cheiloschizis, riscul recurentei= 4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii afectati) riscul recurentei este mai mare daca dezordinea este mai severa (copilul cu segment lung afectat de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment scurt)</p> <p>s</p> <p>Jump to first page</p> <p>Keiloschizis absenta fuziunii mugurelui nasomedial/intermediar cu mugurele maxilar</p> <p>Keilognatopalatoschizis</p> <p>Keilognatopalatoschizi...</p>