Upload
katarynapatriche
View
2.207
Download
13
Embed Size (px)
Citation preview
Jump to first page
Boli genetice
Fiecare om este unic
Jump to first page
Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%) numerice structurale
Boli uni-genice - transmitere mendeliana Boli poligenice - boli multifactoriale Boli mitocodriale
Jump to first page
Anomalii cromozomiale
Jump to first page
•Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956•Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia
genetica transmisa de la o generatie la alta
Genomul uman proiect din 1980
Jump to first page
vizibili la microscop in stare contractata aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici
cr 22, cr X, Y in functie de pozitie centromer-2 brate-
mic: p (petite), mare (q)
• metacentrici - brate egale• submetacentrici - brate inegale• acrocentrici - centromer la un capat - cr Y
Jump to first page
Jump to first page
cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)
• normal 46 XX, 46 XY• definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati
46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat)
47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down) 45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr
13, 14 studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune
mozaicism)
Jump to first page
Locus, gene, aleleGENA unitate de structura si functie a materialului genetic ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus fiecare gena are o pozitie standard normala prin mutatie apare o varianta genica = alela la multiple mutatii diferite = alele multiple cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi
pereche de gene identice = homozigot pereche de gene diferite = heterozigot
dominate recesive codominante
Jump to first page
Fete ambiguitate sexuala marasm neonatal, pierdere de sare small for date limfedem neonatal facies particular cu malformatii sugestive sdr.
Turner intarziere neuro-psihica talie mica+malf. asociate retard pubertar, amenoree primara coarctatie Ao prezenta unei afectiuni legate de cr. X hernie inghinala (ptr. testicul feminizant) familiile numai cu fete
Baieti ambiguitate sexuala marasm neonatal,
pierdere de sare intarziere neuro-
psihica absenta cresterii
testiculare la pubertate+/-ginecomastie
criptorhidie persistenta
Determinarea cromatinei sexuale
Jump to first page
Anomalii cromozomiale
0,4% din nou-nascutii vii proportie mai mare la fetii avortati spontan responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental Anomalii
numerice structurale
Jump to first page
Anomalii cromozomiale numerice Aneuploidia/poliploidia
celula haploida - sexuala- 23 cromozomi euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23 diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale) poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23
trisomii- prezenta unui extracromozom monosomii- doar un cromozom din pereche prezent
• nu suprevietuiesc• in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o celula va avea 1 cr, cealalta celula 3
cr.• Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii, se pierde
Jump to first page
Trisomia 21 (Sdr Down)
1866 - prima descriere, fara etiologie1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21.Incidenta 1/600-1/800 nasteri,
dublu pentru fetii avortati
creste cu varsta materna1/880 la 30 ani,
1/290 la 35 ani,
1/100 la 40 ani,
1/46 la 45 ani
Jump to first page
Jump to first page
Sdr Down, 47 XY, +21
Cr 21
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Diagnostic clinic - extrem de sugestiv hipotonie generalizata fata plata fanta antimongoliana
oculara epicantus hipertelorism, baza nas
turtita macroglosie, gura deschisa urechi jos implantate palat ogival pete iriene (Brushfield) gat scurt
mameloane departate luxatie sold hipoplazie falange II, deget V mana mica, scurta pliu palmar, plantar unic (pliu
simian) malformatii cardiace (DSV,
CAV, DSA) atrezie intestinala retard mental
Jump to first page
Dg. prenatal:- < 35ani -scade alfa-fetoproteina-scade estriolul neconjugat-cresc gonadotrofinele corionice- de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. Toate- echografie fetala
chist de plex coroidfoci calcificati intracardiaci
Jump to first page
Anomalii cromozomiale structurale
Jump to first page
DELETII lipsa unei parti din cromozom simpla sau cu duplicatia unui segm al
altui cromozom asocieaza malformatii si retard mental cele mai frecvente delatii la om: 4p-,
5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristice
microdeletii- absenta unor fragmente mici de cr. detectabile doar prin tehnici speciale- implica o gena (uneori cu fenotipuri caracteristice- DMP Duchenne)
Jump to first page
TRANSLOCATII transfer de material cromozomic
de la un cromozom la altul incidenta 1/500 nou nascuti vii pot fi mostenite sau apar de novo 2 tipuri
robertsonian- 2 cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea nefunctionala a bratelor scurte = 45 cr.
Reciproca - schimb reciproc de cromatina
Translocatie reciproca
Jump to first page
INVERSIUNI•ruperea cr. in 2 puncte, inversarea segmentului rupt si prinderea lui pe acelasi cr.•Incidenta 1/100 nou-nascuti vii•tipuri
•pericentric - rupere pe brate opuse, fragmentul contine centromerul care va fi inversat• paracentrica - implica doar material din brate
•adesea asimptomatica
Jump to first page
CROMOZOMII CIRCULARI deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari
fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata
uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente
DUPLICATII prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom
INSERTII o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a
aceluiasi cromozom
Jump to first page
Jump to first page
Anomalii ale cromozomilor sexuali
Sdr. TURNER cea mai comuna monosomie la persoane vii -
implica sexul feminin pierderea unei parti/complet a unui cr. X (45 X)
incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000 nou-nascuti vii)
in unele celule prezenta mat genetic cr. Y - risc gonadoblastom
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Clinic statura mica lipsa dezvoltarii gonadice (displazie) lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare +
infertilitate edeme periferice in perioada de nou-nascut limfedem la nastere pterigium coli malformatii cardiace, renale inteligenta ~ N
Jump to first page
Jump to first page
17 ani, T 143 cm
Jump to first page
Sdr. KLINEFELTER cariotip de tip “masculin” cu un extracromozom X (47 XXY) fenotip de tip “masculin” inalti ginecomastie dezvoltare lenta caractere sexuale secundare azoospermie, infertilitate
Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47 XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY)
Sdr. 47 XYY incidenta 1/1000 nou-nascuti vii nu are un fenotip aparte inalti tulburari de comportament
Jump to first page
Boli genice
Jump to first page
Transmiterea autosomal recesiva
HeterozigotiHomozigoti afectatisex masculinsex feminin
Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.Sexul masculin si feminin sunt egal afectateCopilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat
Jump to first page
B. Wilson deficit alfa 1 antitripsina fibroza chistica cr 7, F 508 albinismul sickle cell disease anemia aplastica Fanconi talasemia beta- anemia Cooley fenilcetonuria galactozemia MPZ, b Gaucher I, II, III Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie
Jump to first page
mutatie a genei implicate in ataxia-telangiectazie si RAD3-related protein de pe cromozomii 3q22.1-q24 sau 18p11-q11 sau 14q
afectiune autosomal recesiva
Sindromul Seckel
5 ani, 5400g, T 76 cm
Jump to first page
DESCRIERE “ pitic cu cap de pasare” caracterizat prin
retard sever de crestere microcefalie retard mental variabil facies de “pasare” nas mare ocupa toata fata fata ingusta micrognatie distrofii dentare
Jump to first page
Anemie CooleySdr. Tar
Jump to first page
Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit de glucozo- 6- fosfataza
autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16 mutatii cunoscute
hepatomegalie splenomegalie abdomen marit de volum retard somatic si pubertar asocieaza nefrolitiaza hipoglicemie a jeun hiperlipoproteinemie test cu glucagon I.v.
Jump to first page
Transmiterea autosomal dominanta
Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%
afecteaza egal ambele sexe mutatia poate apare de novo la prima generatie
sex masculin sanatossex feminin sanatosheterozigoti afectati
Jump to first page
Neurofibromatoza tipI: -incidenta 1/3000 nasteri-gena NF1:cr 17 (17q11)-pete café au lait,
minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete
-scolioza, pseudartroza-lungimea inegala membre inferioare-retard mintal moderat-in evolutie tumori SNC:
glioame nerv optic, neurofibroane periferice, astrocitoame, meningioame neurofibrosarcoane
Neurofibromatoza tipII-gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12-tumori SNC, ochi
Jump to first page
Scleroza tuberoasa incidenta 1/6000-
1/10000nasteri 65-80% mutatii de novo hamartome si tumori
benigne creier, cord, rinichi
defecte cognitive epilepsie, autism pete acromice de la
nastere “in frunza”+ pete café au lait
placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate
angiofibroame faciale la 7-8 ani
calcificari intracerebrale
Jump to first page
Jump to first page
Acondroplazie autosomal dominanta 80% mutatii de novo membre scurte trunchi normal viscerocraniul mic in
comparatie cu neurocraniul rigiditatea coloanei
vertebrale ankiloze multiple in flexie
Jump to first page
Jump to first page
Acondroplazie adult
Jump to first page
Microsferocitoza ereditara Sdr. Gilbert-colemia familiala Scleroza tuberoasa neurofibromatoza Cardiomiopatia hipertrofica Acondroplazia craniostenoze Sdr. Alport (b. renala, surditate) polipoza colonului sdr. Marfan rinichi polichistic porfirie distrofia miotonica
Jump to first page
Transmiterea recesiva X linkata
Afecteaza doar sexul masculin femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase “ereditate diagonala”
Sex femininsex masculinbarbat afectatFemeie purtatoare heterozigota sanatoasa
Jump to first page
tatii afectati au fii sanatosi (dau cr. Y) nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale
mutatiei femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul
X cu mutatie oricaruia din copiii sai fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase,
purtatoare ale mutatiei baietii au risc de 50% de a fi afectati la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat
afectat
Jump to first page
Hemofilia Ihtioza Distrofia musculara Duchenne agammaglobulinemia- b. Bruton deficit G6 PD diabet insipid nefrogen retinita pigmentara sdr. cr. X fragil MPZ tip II
Jump to first page
Ihtioza vulgara distrofie cutanata defect filaggrina descuamare continua din primii 2-4 ani de
viata, continua nedefinit scuame alb-cenusii sau
brun negricioase aderente si friabile
generalizate, respecta plicile, palmele, plantele
Jump to first page
MPZ II B. Hunter(dermatan si heparan sulfat)
dismorfie craniu voluminos, par aspru, hipertelorism, nas in sa, narine largi
orientate frontal frunte proeminenta buze groase, macroglosie gat scurt trunchi scurt, deformat (cifoza,
coaste evazate) abdomen voluminos, hernii membre scurte, limitarea extensiei,
degete in hemiflexie “mana in grifa” nanism (max 140cm) retard psihic, hipoacuzie sindrom de supraincarcare
viscerala: ficat, splina, cord
Jump to first page
Jump to first page
Transmiterea dominanta X linkata
Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent,
afecteaza in proportie egala ambele sexe sexul masculin mai grav afectat toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele
vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectati
Sex masculinsex femininafectati
Jump to first page
Transmiterea multifactoriala/poligenica
situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu
gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica
numarul genelor este necunoscut, exista gene minore: impacul acestora este cumulativ gene majore: efect important (adesea identificate)
adesea transmiterea pentru genele identificate se face “mendelian”
se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompleta
Jump to first page
responsabila de majoritatea
malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis,
luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul
congenital (b. Hirshprung), picior stramb congenital
afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA
esentiala, boala coronariana, diabet zaharat,
afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic,
diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,
Jump to first page
caractere
rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I
riscul recurentei este legat de incidenta bolii
gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii (concordante 21-63%), dar in proportie mai mare decat gemenii bivitelini (difera de transmiterea “mendeliana” in care gemenii monovitelini au concordanta 100%)
Jump to first page
la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP este mai frecventa la baieti, riscul unui baiat a carui mama are SHP este de 18%, pe cand riscul unui baiat al carui tata are SHP este de 5%
Jump to first page
riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri din familie afectati (cheiloschizis, riscul recurentei= 4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii afectati)
riscul recurentei este mai mare daca dezordinea este mai severa (copilul cu segment lung afectat de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment scurt)
Jump to first page
Keiloschizis - absenta fuziunii mugurelui nasomedial/intermediar cu mugurele maxilar
Keilognatopalatoschizis
Keilognatopalatoschizis cu corectie ortodontala
Jump to first page
Luxatie congenitala de soldimposibilitatea abductiei coapselor pana la planul patului
Luxatie congenitala de sold aspect radiologicepifiza femurului stg. in afara acetabulului
Jump to first page
Luxatie congenitala de soldimposibilitatea abductiei coapselor pana la planul patului
Luxatie congenitala de sold aspect radiologicepifiza femurului stg. in afara acetabulului
Jump to first page
Ereditatea mitocondriala
AND mitocondrial-circular, dublu catenar secvente de 16569 nucleotide=genom codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale
si proteine esentiale minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii
celulare heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND
mitocondrial in aceeasi celula
Jump to first page
Genomul mitocondrial
-Transmit doar femeile-In fragmentul de spermatozoid care penetreaza ovulul nu exista mitocondrii
Jump to first page
Ereditatea mitocondriala Neuropatia optica ereditara Leber b. Leigh- degenerare ganglioni bazali ototoxicitatea aminoglicozidelor encefalomiopatia progresiva debutul la adult al DZ, pierderea auzului -neurosenzorial epilepsia mioclonica debutul tardiv al b. Alzheimer oftalmoplegia externa cronica progresiva miopatii oculare cardiomiopatii congenitale
Jump to first page
Principii generale in bolile geneticeIstoricul familial nu este intotdeauna pozitiv Copilul cu malformatie/boala genetica este adesea singurul
membru afectat al familiei sale rata de recurenta este f. mica in bolile genetice cr. (<<<1%) si
mai mare in cele multifactoriale (2-10%) rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare
(>25%), in aceste familii exista mai multi membri afectati
Heterogenitatea genetica un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ
ex: arahnodactilia poate apare izolata la un individ normal, inalt si slab sau poate fi un caracter al sdr. Marfan
Jump to first page
Pleiotropismul o singura gena poate determina mai multe caractere
ex: in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta determina paritia petelor café au lait, nodulilor subcutanati, tumorilor solide, scoliozei, deficientei mintale
Nu toate afectiunile sunt genetice factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice: teratogeni
Exista exceptii ale modelului de transmitere genetica mendelian
Jump to first page
What matters most is how you see yourself.