BOLI GENETICE - Seria 7 ?· Dintr-o anumita perspectiva toate bolile au o determinare genetica ... Spoturi…

  • Published on
    27-Sep-2018

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • 1

    BOLI GENETICE

    Dintr-o anumita perspectiva toate bolile au o determinare genetica

    Chiar si cele de cauze non-genetice au un model de raspuns al organismului dependent genetic

    Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%): numerice, structurale

    Boli uni-genice - transmitere mendeliana

    Boli poligenice - boli multifactoriale

    Boli mitocodriale ANOMALII CROMOZOMIALE

    Cz= vizibili la microscop in stare contractata

    =aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y;

    in functie de pozitie centromer-2 brat: mic: p (petite), mare (q)

    pot fi: metacentrici - brate egale submetacentrici - brate inegale acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

    cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)

    normal 46 XX, 46 XY

    definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati

    ex. 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat)

    47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down)

    45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14

    studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism) Locus, gene, alele GENA= unitate de structura si functie a materialului genetic

    ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus

    fiecare gena are o pozitie standard normala

    prin mutatie apare o varianta genica = alela

    la multiple mutatii diferite = alele multiple

    cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi o pereche de gene identice = homozigot o pereche de gene diferite = heterozigot

    dominate, recesive, codominante Determinarea cromatinei sexuale- indicat in cazul de:

    ambiguitate sexuala

    marasm neonatal, pierdere de sare

    small for date

    limfedem neonatal

    facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner

    intarziere de dezvoltare somatica, neuro-psihica, pubertara

    prezenta unei afectiuni legate de cr. X

    familiile numai cu fete

    Anomalii cromozomiale

    0,4% din nou-nascutii vii

    proportie mai mare la fetii avortati spontan

    responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental

    Anomalii= numerice, structural

  • 2

    a) Anomalii cromozomiale numerice Aneuploidia/poliploidia

    celula haploida - sexuala- 23 cromozomi

    euploid - celule cu nr. cromozomi multiplu de 23

    diploid - 2x 23 cr. (celule somatice normale)

    poliploid - celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr; frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism

    aneuploid - nu contine nr. cr multiplu de 23 o trisomii- prezenta unui extracromozom o monosomii- doar un cromozom din pereche prezent

    1. Sindromul Down (47, XX/XY, +21) Diagnostic clinic - extrem de sugestiv

    fata plata

    fanta mongoliana oculara

    epicantus

    hipertelorism,

    baza nas turtita

    macroglosie, gura deschisa

    urechi jos implantate, mici

    palat ogival

    pete iriene albe (Brushfield)

    gat scurt

    Falimentul cresterii

    mameloane departate

    Hipotonie musculara

    Laxitate ligamentara

    luxatie sold

    hipoplazie falange II, D V

    mana mica, scurta

    pliu palmar, plantar unic (pliu simian)

    Afectarea cognitiva

    Caracterul cel mai frecvent in S Down este afectarea cognitiva.

    Dezvoltarea neuropsihica cognitiva intarziata (mediu-sever)

    Nu este clar mecanismul prin care extra cr 21 determina intarzierea mintala o Dimensiunea creierului la persoane cu S Down este mai mica o Alterari in structura si functia unor arii cerebrale: hipocamp/cerebel o Zonele din hipocamp - responsabile de invatare si memorie

    Persoane afectuoase,sensibile, blande

    Iubesc muzica

    Capabile de activitati stereotipe Screening prenatal

    1. Teste de screening prenatal:

    Alfa fetoproteina (AFP)- S 15-20

    + estriol neconjugat + gonadotropina umana chorionica (HCG)+ inhibin A Modificarile hormonale suspicioneaza S Down, dar nu-l confirma. Testele normale nu exclud S Down

    2. Testul tranparentei grasimii nucale S 11-13 -Masoara grosimea pliului nucal ecografic -In combinatie cu varsta materna identifica 80% din cazuri

    3. Echografia de screening: modificari anatomice la fat S 18-22 Mamele la risc: varsta , AFP , alt copil cu S Down Modificari anatomice absente, prezente sau alterate

    Reducerea lungimii femurului si humerusului

    latimea bazei nasului

    Dimensiunea pelvisului renal (hipoplazie, pielectazie)

    Spoturi stralucitoare intracardiac (foci ecogenici intracardiac- calcificari)

    Hipoplazia falangei mijlocii deget V

    Distanta mare deget 1-2 picior

    Ecogenitate crescuta intestinala (aer)

    Largirea unghiului intre oasele iliace

    Chist de plex coroid

  • 3

    Teste de diagnostic Efectuate antenatal

    risc mai mic de incertitudine, Invazive, risc mic de pierdere sarcina

    daca dupa nastere se suspicioneaza analiza cromozomiala Amniocenteza - S 16-20 analiza lichidului amniotic ptr. anomalii cr Biopsia vilozitatilor corionice S 11-12

    -Vilozitati corionice placentare (tehnica transmurala/transvaginala) -Analiza cromozomiala pentru deviatii

    Recoltare percutana sange din cordonul ombilical- S 18 -Analiza anomaliilor cromozomiale

    Hibridizare fluorescenta in situ (FISH analysis) -rapid efectuate- det nr copii in probe de sange, amniocenteza sau biopsie corionica

    b) Anomalii cromozomiale structurale 1.DELETII

    lipsa unei parti din cromozom

    asocieaza malformatii si retard mental

    cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristice 2.TRANSLOCATII

    transfer de material genetic de la un cromozom la altul

    incidenta - 1/500 nou nascuti vii

    pot fi transmise sau apar de novo 3.CROMOZOMII CIRCULARI 4.DUPLICATII 5.INSERTII Anomalii ale cromozomilor sexuali

    1. Sdr Turner (45, XO) = Absenta genelor de pe cr X- insuficienta ovariana Tegumente, fanere, tesut subcutanat 1. Limfedem- prezent la orice varsta,

    - inalt sugestiv ptr. S Turner la depistarea ecografica i-uterina - La sugar, asociat cu hipoplazia unghiilor da aspectul de carnati ai degetelor - Pterigium coli limfedemul prez in utero poate determina ingrosarea gatului si lipsa unei linii distincte de

    insertie a parului 2. Unghii hipoplazice si hiperconvexe 3. Malocluzie dentara, palat ogival, inalt 4. Nevi: numar f. mare; Formare de cheloid in exces la extirpare Talia

    Peste 95% din femeile adulte cu S Turner au statura mica si infertilitate

    Talie mica o Rata redusa de crestere in copilarie o unele fete sub 11 ani au talie normala o Absenta varfului de crestere la adolescenta

    Efectuare cariotip - necesara la orice fetita cu talie mica Insuficienta ovariana 1. Nivel crescut de LH si FSH confirma insufic ovariana 2. Afectarea instalarii pubertatii

    - Aparitia parului pubian se face normal- nu e marker de pubertate normala - Lipsa de dezvoltare a sanilor la 12 ani - Menarha la 14 ani

    ! 30% din femeile cu S Turner au dezvoltare pubertara normala (mozaicism)

  • 4

    Osteo-articular 1.Cubitus valgus - Anomalie frecventa datorata dezv anormale a capului trohlear 2. Scurtare metacarpian si metatarsian IV si V - semnificatie clinica redusa, important criteriu Rx pentru dg Turner 3. Torace in platosa

    -Toracele pare larg cu mameloane departate -Datorita unui stern scurt

    4. Luxatie congenitala de sold , 5. Scolioza: 10% din adolescentele cu S Turner, contribuie la statura mica Organe simt, glande 1.Ochi - Ptoza. Strabism, Ambliopie

    - Cataracta, Epicantus - Discromatopsia rosu-verde - X linkata, dar incidenta m. mare in S Turner

    2. Auditiv - Otita medie Otoscleroza si surditate - Pavilioane auriculare rotate posterior, jos implantate- dat.limfedem

    3. Tiroida- dimensiuni crescute 4. Diabet zahart Cardiovascular 1.Hipoplazie cord stang 2. CoAo 3. Bicuspidie Ao 4.Disectie Ao la adult 5. HTA Gastrointestinal: sangerare digestiva

    Malformatii vasculare digestive

    BII: B Chron, colita ulcerativa Teste prenatale/postnatale Majoritatea fetilor 45 XO sunt avortati, cei care supravietuiesc au mozaicism 1. Ecografia fetala: screening

    -Higroma chistica nucala -Hidrops fetal neimunologic

    2.Teste hormonale in sarcina: valori crescute- necesita cariotip postpartum Alfa fetoproteina (AFP) Gonadotropina corionica umana (HCG) Estradiol

    Diagnostic prenatal amniocenteza, biopsie vilozitati corionice Postnatal- cariotip la limfedem neonatal maini, picioare 2. Sdr. KLINEFELTER(47, XXY)

    boal genetic

    -cea mai frecvent anomalie gonozomal la sexul masculin, 1/1000 din nou-nscuii de sex masculin

    -inciden egal rasiala

    -trisomia XXY, caracterizat prin prezena suplimentar a unui cromozomi X la sexul masculin;

    determin disgenezie testiculara cu deficit de secreie al hormonilor sexuali masculini (hipogonadism.) Aspecte genetice Principalele anomalii sunt:

    trisomie XXY omogen 47,XXY (75% din cazuri)

    trisomie XXY n mozaic 46,XY/47,XXY (~20% din cazuri)

    Testosteron scazut

    LH, FSH valori crescute

    Estradiol crescut

  • 5

    Clinic: 1.statura nalta 2. prezenta hermafroditismului, micropenisului, hipospadias, 3. pilozitate facial, axilar i troncular absente/reduse 4. pilozitate pubian este redus i are aspect ginoid, 5. corpul are conformaie de tip feminin, aspect gracil 6. Ginecomastie !!!! 7. vocea este nalt, 8. personalitate - sfioenie, pasivitate, imaturitate i dependena 9. ntrziere de 6-12 luni a vorbirii, dificulti scolare de adaptare i nvare. 10.Pot avea:

    -prolaps de valva mitrala 55% -varice 20-40%cazuri

    Metode de diagnostic sdr Klinefelter 1. Testul cromatinei sexuale -corpuscul Barr echivalentul unui cromozom X inactivat genetic), 2. Examenul cromozomic -cariotipul poate releva: trisomie XXY omogen, trisomie XXY n mozaic, 3. Testosteron nivel sczut, 4. Gonadotrofine hipofizare (FSH i LH) - nivel crescut. BOLI GENICE A. Transmiterea autosomal recesiva Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat. Sexul masculin si feminin sunt egal afectate Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

    1.Fibroza chistica cr 7 F508 2.Boala Wilson- cr 13- 13q14.3- ATP 7B 3. Deficit alfa 1AT- 14q32.1- gena SERPINA1 4. Talasemia 5. Mucopolizaharidoze gena SMPD1 -1p15.1-4 6. Intoleranta congenitala la fructoza gena ALDOB 9q22.3 7. Boala polichistica renala recesiva PKHD1- 6p21 locus

    8. Sidromul Bardet Biedl 9. Glicogenoze, B Gaucher 10. Hemocromatoza juvenila- cr 1, gena H63G 11. Albinism 12. Anemie aplastica 13. Fenilcetonuria 14. Galactozemia

    Sindromul Seckel

    Retard de crestere intrauterina

    Hipotrofie staturo-ponderala marcata

    Microcefalie

    Ochi mari

    Protruzia nasului

    Fata ingusta

    Retrognatie

    Retard mental usor-moderat Sdr. Tarr:

    malformatie membru superior: absenta police mana stanga, absenta radius mana stanga, police rudimentar sub forma de pedicul la nivelul mainii drepte, deviere radiala mana stanga

    Epidermoliza buloasa - Autozomal recesiva; prezenta leziuni de la nastere:

    ulceratii intinse

    pierderea unghiilor

    dinti displazici

    complicata cu infectii

  • 6

    Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit de glucozo- 6- fosfataza

    autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16 mutatii cunoscute

    hepatomegalie

    splenomegalie

    abdomen marit de volum

    retard somatic si pubertar

    asocieaza nefrolitiaza

    hipoglicemie a jeun

    hiperlipoproteinemie

    test cu glucagon I.v. SDR REYE

    Caz cl: Z.O.A. 4 ani 5 luni M

    2010- internat ATI- stare generala sever alterata dupa un episod IACRS

    Hepatomegalie

    Alterare senzoriu, coma

    Oligo-anurie

    Sindrom citolitic (TGP 570ui/l, TGO 328ui/l)

    Hipoglicemie (56 mg/dl)

    Retentie azotata (uree 98 mg/dl, creatinina 1,9mg/dl)

    Nu consuma dulciuri, fructe, legume

    Ecografie abdominala

    Hepatomegalie

    Steatoza hepatica importanta

    Aspect de afectare difuza renala cu stergerea diferentierii cortio-medulare

    PBH 07.2011

    MO: Hepatocite cu numeroase vacuole lipidice de dimensiuni variabile, unele foarte mari. Incarcare grasa masiva in special in periferia lobulilor hepatici. Nu se constata fibroza sau inflamatie. Leziuni nespecifice

    ME: Unele hepatocite prezinta mitocondrii cu criste dispuse in structuri ordonate paracristaline si cu dilatatii in periferia cristelor.

    Prin PCR si secventiere s-au testat exonii 2-9 ai genei aldolazei B umane si exonii/intronii marginali.

    S-a evidentiat un status homozigot pentru mutatia codonului 174 GCC (alanina) la GAC (acid aspartic) = A174D.

    Intoleranta ereditara la fructoza (HFI).

    afetiune autosomal recesiva determinata de mutatia genei ALDOB localizata 9q22.3 B) Transmiterea autosomal dominanta

    Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%

    afecteaza egal ambele sexe; mutatia poate apare de novo la prima generatie

    Microsferocitoza ereditara Sdr. Gilbert-colemia familiala Scleroza tuberoasa neurofibromatoza Cardiomiopatia hipertrofica Acondroplazia ; craniostenoze

    Sdr. Alport (b. renala, surditate) polipoza colonului sdr. Marfan rinichi polichistic porfirie distrofia miotonica

    Sindromul Treacher Collins

    Afectiune genetica rara - 1: 10 000 nasteri

    transmitere autozomal dominanata a mutatiei genei TCOF1 de pe cromozomul 5 - 5 q 32 - q33.1. Deformare craniofaciala:

    coloboma

    anomalii pavilion ureche si conduct auditiv cu surditate de transmisie

    http://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_5
  • 7

    hipoplazia oaselor zigomatice cu nas proeminent

    hipoplazia mandibulei

    in cazuri grave - dislocarea limbii spre orofaringe cu tulburari respiratorii severe

    uneori palatoschizis

    caderea pleoapelor inferioare

    fara retard mental Neurofibromatoza tipI:

    incidenta 1/3000 nasteri -gena NF1:cr 17 (17q11)

    pete caf au lait, minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete

    scolioza, pseudartroza

    lungimea inegala membre inferioare

    retard mintal moderat

    in evolutie tumori SNC: glioame nerv optic, neurofibroane periferice, astrocitoame, meningioame, neurofibrosarcoane

    Neurofibromatoza tipII

    gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12

    tumori SNC, ochi Scleroza tuberoasa - 65-80% mutatii de novo

    incidenta 1/6000-1/10000nasteri

    hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi

    defecte cognitive

    epilepsie, autism

    pete acromice de la nastere in frunza+ pete caf au lait

    placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate

    angiofibroame faciale la 7-8 ani

    calcificari intracerebrale Acondroplazie AD; 80% mutatii de novo

    membre scurte

    trunchi normal

    viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul

    rigiditatea coloanei vertebrale

    ankiloze multiple in flexie C) Transmiterea recesiva X linkata

    Afecteaza doar sexul masculin

    femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase

    ereditate diagonala: tatii afectati, au fii sanatosi (dau cr. Y), nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei

    femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai

    fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatiei

    baietii au risc de 50% de a fi afectati

    la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat

    Hemofilia Ihtioza Distrofia musculara Duchenne agammaglobulinemia- b...