Bolile genetice ale metabolismului neurotransmitatorilor si alte boli

  • Published on
    28-Jan-2017

  • View
    224

  • Download
    4

Embed Size (px)

Transcript

  • REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010 45

    Bolile genetice ale metabolismului neurotrans-mitorilor sunt la debutul recunoaterii lor. Aceste maladii determin o encefalopatie metabolic se-ver, care i are debutul fi e prenatal, fi e n primele zile de via. Diagnosticul acestor entiti necesit investigaii ale LCR. Acest grup de maladii trebuie pus n discuie la copiii cu probleme neurologice la care investigaiile metabolice de baz sunt nor-male.

    BOLI ALE METABOLISMULUI GLICINEI I SERINEI

    Hiperglicinemia noncetonic este una dintre cele mai cunoscute cauze de encefalopatie epilep-tic. Ea se datoreaz defi cienei complexului enzi-matic de clivare a glicinei, responsabil de acu mu-larea glicinei n toate esuturile, deci i n SNC. n aproximativ 80% dintre cazurile de hiper gli cinemie

    Referate generale 9BOLILE GENETICE ALE METABOLISMULUI NEUROTRANSMITORILOR I ALTE BOLI

    NEUROMETABOLICE NRUDITENeurotransmitter defects and related disorders

    Prof. Dr. Valeriu Popescu, Dr. Andrei ZamfirescuClinica de Pediatrie i Neurologie Pediatric, Spital Clinic de copii Dr. Victor Gomoiu,

    Bucureti

    REZUMATBolile genetice ale metabolismului neurotransmitorilor sunt la debutul recunoaterii lor. Aceste entiti determin o encefalopatie metabolic sever, cu debut fi e prenatal, fi e n primele zile de via.n acest grup se descriu: Bolile metabolismului glicinei i serinei Bolile metabolismului pterinelor i aminelor biogene Bolile metabolismului acidului gamma aminobutiric (GABA)La aceste entiti se adaug i prezentarea altor boli neurometabolice nrudite.

    Cuvinte cheie: boli ale metabolismului neurotransmitorilor, boli genetice de metabolism; copil

    ABSTRACTGenetic defects of neurotransmitter and related disorders are beginning to be recognized, These disorders cause severe metabolic encephalopathy either before birth, or within the fi rst days of life.In this review are presented: Disorders of glycine and serine metabolism Disorders of pteines and other biogenic amines metabolism Disorders of gamma aminobutyrate metabolism Other related neurometabolic disorders

    Key words: neurotransmitter defects; inborn errors of metabolism; child

    Adres de coresponden:Prof. Dr. Valeriu Popescu, Spitalul Clinic de Copii Victor Gomoiu, Bulevardul Basarabia Nr. 21, Sector 2, Bucureti

  • REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 201046

    noncetonic cu debut neonatal este vorba de un defi cit al proteinei P, iar n restul de cazuri (20%) de un defi cit al proteinei T. n formele atipice sau tar-dive de hiperglicinemie noncetonic s-au constatat defi cite ale proteinelor T i H.

    Hiperglicinemia noncetonic este o maladie autozomal recesiv, cu o inciden de un caz la 55.000 de nou-nscui.

    Forma neonatal este cea mai frecvent. Primele simptome survin aproximativ n intervalul 6-36 de ore dup natere, prin hipotonie extrem, somno-len, difi culti de alimentaie asociate cu mioclonii eratice, parcelare sau fragmentare i masive.

    EEG evideniaz prezena de bufeuri de com plexe de vrfuri-unde ascuite i unde lente, separate prin intervale de traseu plat i descrcri locali zate, realiznd aspectul de suppression-burst. Ence fa lopatia mioclonic precoce domin tabloul clinic (tab. 1).

    Pe lng forma neonatal, s-au descris i forme cu debut mai tardiv i forme cu tablouri clinice ati-pice.

    Examenele biologice screening sunt normale. Nu se constat nici o anomalie hidroelectrolitic, nici acido-cetoz, nici hiperlactacidemie. Confi r marea diagnos ti-cului de hiperglicinemie nonce tonic se face prin do za-rea glicinei n snge i n LCR, cu studiul raportului gli cin n LCR/glicin plasmatic, care este crescut, aso-ciat cu cromato grafi a aminoacizilor organici urinari pentru elimi narea hiperglicinemiilor secundare; diag-nos ticul pre natal este posibil prin cuantifi carea activi-tii complexului de clivare al glicinei la nivelul vilozi-t ilor coriale. Tratamentul cu dextromenthorphan, Keta min, benzonat sau folat a fost urmat de succese limitate.

    Tulburrile biosintezei serinei determin mani-festri neurologice. Tratamentul implic supli men-tare cu serin i glicin.

    BOLI ALE METABOLISMULUI PTERINELOR I AMINELOR BIOGENE

    Copiii afectai de tulburri ale metabolismului pterinelor i aminelor biogene prezint o retardare psihic progresiv, convulsii i encefalopatie. Se

    constat, de asemenea, simptome specifi ce conco-mitente defi cienei de dopamin i/sau serotonin, ca parkinsonismul infantil, ptoz palpebral, mioz, crize oculogire, tulburri ale reglrii temperaturii sau distonie DOPA-sensibil. Uneori, aceste mani-festri sunt identifi cate ca hiperfenilaninemie, dar de obicei diagnosticul este realizat prin analiza ami-nelor biogene i proteinelor n LCR. Defi ciena ami-nelor biogene este tratat cu L-DOPA n asociere cu carbidopa i 5-hidroxitriptofan. Suplimentarea de tetrahidrobiopterin constituie terapia pentru bolile biosintezei tatrahidrobiopterinei.

    Bolile biosintezei i reciclrii tetrahidrobiopterinei (BH4)

    Acestea afecteaz hidroxilarea fenilalaninei i au fost denumite ca fenilcetonuria malign sau atipic. BH4 este un cofactor al fenilalanin hidro-xilazei i al hidrolazelor tirozinei i triptofanului. Exist o serie de defi cite enzimatice principale ale sintezei i regenerrii BH4: defi citul n granulosine trifosfat ciclohidroxilaza; defi citul n 6-piruvo-yltetra hidropterin sintaza; defi citul n dihidropteridin reductaza (tab. 2).

    Simptomele clinice apar precoce, n intervalul 2-12 luni, cu tot controlul excelent al hiper fenil-alaninemiei. Se observ regres psihic, hipotonie, crize epileptice refractare la tratament, frecvent mio clonice, microcefalie, micri coreo-atetozice i distonice. Tulburrile de comportament sunt constante: apatie, adinamie sau, din contr, irita-bilitate. Evoluia poate fi foarte grav n defi citele cele mai severe, cu deces rapid. CT-scan i MRI cere bral evideniaz demielinizare important i, n unele cazuri, calcifi cri ale nucleilor cenuii i sub stanei albe. n toate defi citele de BH4 exist con centraii sczute ale metaboliilor dopaminei i serotoninei (HVA i 5-HIAA) n plasm, snge, i urin, ce nu sunt corectate prin scderea concentraiei sanguine a fenilalaninei. Determinarea biopterinelor urinare poate orienta ctre tipul de defi cit enzimatic. Investigaiile trebuie s includ analiza aminelor biogene, pterinelor i aminoacizilor n LCR, ca i a

    Denumirea bolii Enzima/pterina defi citar Locus-ul genei

    Hiperglicinemia noncetonic tip I Sistemul proteinei P de clivaj al glicinei (decarboxilare) 9p22

    Hiperglicinemia noncetonic tip II Sistemul proteinei T de clivaj al glicinei (aminometiltransferaza) 3p21.221.1

    Hiperglicinemia noncetonic tip III Sistemul proteinei H de clivaj al glicinei Defi ciena de 3-Fosfoglicerat dehidrogenazaDefi ciena de 3-Fosfoserina fosfataza 7p15.2p15.1Sarcosinemia Sarcosin dehidrogenaza 9q33q34

    TABELUL 1. Bolile metabolismului glicinei i serinei

  • REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010 47

    aminoacizilor n plasm. Dac n condiii de post nivelurile fenilalaninei sunt neremarcabile, poate aprea un rspuns patologic la ncrcarea oral cu fenilalanin.

    Bolile biosintezei aminelor biogene

    Se caracterizeaz prin prezena similar de manifestri extramidale progresive i encefalopatie. Boala sever ce rezult este difi cil de tratat (a se vedea tab. 2).

    BOLI GENETICE ALE METABOLISMULUI ACIDULUI GAMMA-AMINOBUTIRIC (GABA)

    Bolile metabolismului GABA determin dis-funcia SNC, care include convulsiile i encefalo-patia n cele mai multe cazuri (tab. 3).

    Se cunosc trei feluri de defi cite ale metabolismului GABA.

    Defi citul n acid succinic semi-aldehid dehidro-genaz (SSADH=succinic semialdehyde dehydro-genase defi ciency). Se transmite dup modul auto-zomal recesiv. Simptomele se instaleaz n cursul primului an i constau n hipotonie cu arefl exie, apoi ataxie, care devine dominant, i mutism. n unele cazuri se observ macrocefalie, micri coreo-atetozice i asinergie oculo-cefalic. Degradarea men-tal i tulburrile de comportament sunt cons tante.

    Diagnosticul este suspectat de prezena acidului 4-hidroxibutiric indicator al defi cienei enzimatice n SSA-DH , n urin, plasm i, mai ales, n LCR.

    Diagnosticul se confi rm prin determinarea acti-vitii SSDH n fi broblati sau limfoblati. Diag-nosticul antenatal este posibil.

    Tratamentul cu Sabril (Vigabatrin), 40-60 mg/kg, d rezultate interesante.

    Convulsiile piridoxino-dependenteTabloul clinic este dominat de crize epileptice

    generalizate sau focalizate, ce debuteaz n primele ore de via, chiar antenatal. Primele crize con-vulsive sunt frecvent sensibile la anticonvulsivantele convenionale (benzodiazepine, fenobarbital), si-tuaie care face difi cil diagnosticul. Tabloul clinic, o dat constituit, se traduce prin manifestri critice variate, la acelai pacient, cu toate c tabloul este mo no morf: convulsii clasice pariale sau gene-ralizate, hipertonie, tremurturi, spasme, mioclonii, agitaie, ipete continue i tresriri la cele mai uoare stimulri. Mult mai rare sunt formele cu debut ntrziat, care realizeaz stri de ru convulsiv clasice sau spasme infantile i apar n cursul primelor 3 luni de via, excepional dup un an. EEG este dezorganizat, prezentnd imagini de suppression-burst.

    Convulsiile piridoxino-dependente pot fi aso-ciate cu niveluri nalte de glutamat i niveluri sczute de GABA, dar nu sunt determinate de defi -ciene de glutamat decarboxilaz.

    Etiologia lor este nc necunoscut. Singurul criteriu diagnostic este dispariia crizelor i ano-maliilor EEG dup administrarea de vitamin B6 per os, 300 mg timp de 3 zile sau i.v. n doz unic de 100 mg. Tratamentul trebuie continuat n doze care controleaz convulsiile, toat viaa.

    Defi citul de GABA transaminaz (GABA T)Defi citul a fost descris n cteva cazuri. Trans-

    misiunea se face dup modul autozomal recesiv. Clinic se noteaz: retard psihomotor precoce, hipo-tonie, crize epileptice. Diagnosticul poate fi susinut

    TABELUL 2. Bolile metabolismului pterinelor i aminelor biogene

    Denumirea bolii Enzima/pterina defi citar Locus-ul geneiDefi ciena de BH4 distonia DOPA sensibil Guanozin5trifosfat ciclohidrolaza 14q22.1q22.2

    Defi ciena de BH4 GPyruvoyltetrahidropterin sintaza 11q22.3q23.3Defi ciena de Sepiapterin reductaza 2p14p12Defi ciena de Dihidropteridin reductaza 4p15.31Primapterinuria Pterin4alfacarbinolamindehidrataza 10q22Defi ciena de Tirozin hidroxilaza 11p15.5Defi ciena de Decarboxilaza aminoacizilor aromai 7p11Defi ciena de Hidroxilaza dopaminbeta 9q34

    TABELUL 3. Bolile metabolismului GABA

    Denumirea bolii Enzima/pterina defi citar Locus-ul geneiAciduria 4 hidroxibutiric Dehidrogenaza succinic semialdehidei 6p22Defi ciena de GABA transaminaza 16p13.3Convulsiile piridoxino-dependente Glutamat decarboxilaza (2q31)

  • REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 201048

    pe creterea important a GABA i a beta-alaninei n LCR i plasm. n LCR se constat i ali me-tabolii ai GABA cum ar fi homocarnosina. Deter-minarea activitii GABA T se poate realiza n lim-focite, limfoblati i hepatocite.

    ALTE BOLI NEUROMETABOLICE

    Convulsiile acid folinic-dependente Un rspuns exce lent la tratamentul cu acid

    folinic l prezint convulsiile acid folinic-depen-dente (situaie simi lar cu convulsiile piridoxino-dependente, ce rs pund excelent la piridoxin). Diag nosticul de con vulsii acid folinic-dependente poate fi confi rmat prin studierea unui compus distinct (dar nc neiden tifi cat prin studiul analitic al aminelor biogene) (tab. 4).

    Defi ciena de sulfi t oxidaz. Este o alt cauz de convulsii i de encefalopatie la nou-nscut i sugar. Examenul clinic evideniaz un tablou de encefalo-patie sever, caracterizat prin microcefalie, epi-lepsie mioclonic i dismorfi e. MRI cerebral evi-deniaz o afectare cortical i subcortical, cu pre zena de chisturi n substana alb. n situaia n care copilul supravieuiete, se noteaz, ctre vrsta de 2 ani, o luxaie a cristalinului.

    Testul cu sulfi t (sulfi test) este pozitiv () n urin.

    Analiza aminoacizilor plasmatici i urinari poate fi util, dar este mai puin valoroas pentru diag-nostic.

    Din punct de vedere biochimic, se disting forme cu defi cit izolat n sulfi toxidaz i forme cu defi cit asociat de xantin oxidaz. Asocierea acestor dou defi cite este secundar carenei de molibden, co-factor al acestor enzime. Utilizarea recent a dextro-metorfanului pare interesant, fi ind nsoit de controlul crizelor epileptice.

    Defi ciena de guanidinoacetat metiltransferazEste o boal a metabolismului energetic, dar se

    manifest n principal ca o boal neurometabolic cu disfuncie progresiv a SNC. Diagnosticul se bazeaz pe scderea concentraiei plasmatice i urinare a creatininei i pe analiza urinii pentru evi-denierea guanidinoacetatului. O concentraie di-minuat a creatininei este uneori recunoscut iniial prin analiza aminoacizilor i acizilor organici, n care toate componentele uzuale apar crescute din cauza scderii patologice a creatininei. Boala poate fi tratat prin suplimentare de creatin.

    Acidurii organice asociate cu disfuncii neuro-logice

    n acest grup, boala Canavan, aciduria hidroxi-glutaric L-2 i D2, aciduria ketoglutaric-2, aci-duria fumaric, aciduria malonic, prezint dis-funcie nervoas central, care de obicei este pro gresiv. Anomaliile metabolice generale sunt absente, dar metaboliii specifi ci sunt crescui la analiza acizilor organici n urin. Bazele moleculare ale bolii Canavan a fost stabilit, dar bazele ce lor-lalte entiti sunt necunoscute. Nu exist un tra-tament specifi c n aceste entiti.

    Denumirea bolii Enzima/pterina defi citar Locus-ul geneiDefi ciena de Sulfi t oxidaza

    Anomalia de sintez a creatinei Guanidinoacetat metiltransferaza 19p13.3

    Boala Canavan Aspartoacylaza, aminoacylaza II 17pterp13

    TABELUL 4. Alte boli neurometabolice

    DeLonlay P, Billette de Villemeur T, Poggi F et al Acute neurological distress in infants with L-Dopa decarboxylase defi ciency. Dev Med Child Neurol, 1995, 37, 12Hamosh A, McDonald JW, Valle D et al Dextromethorphan and high-dose benzoat therapy for nonketotic hyperglicinemia in an infant. J Pediatr, 1002, 121, 131-135Hayassaka K, Tada K, Fucki N et al Prenatal diagnosis of nonketotic hyperglicinemia: enzimatic analysis of the glicine clevage system in chorionic villi. J Pediatr, 1990, 116, 444-445Hyland K Abnormalities of biogenic-amine metabolism. J Intern Metab Dis, 1993, 16, 676-690Hoffmann GF Glutraric aciduria type I and related cerebral organic acid disorders. In: Fernandez J, Saudubray JM, van den Berghe F (eds) Inborn metabolic diseases, diagnosis and treatment, 2nd ed, p. 228-236, Srpingler-Verlag, Berlin, 1995

    1.

    2.

    3.

    4.

    5.

    Hoffmann GF, Nyher WL, Zschooke J et al Neurotransmitter defects and related disorders. In: Hoffmann GF et al (eds) Inherited metabolic diseases, cap 3, p 15-16, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2002Ponsot G Maladies hrditaires des neurotransmetteurs. In: Arthuis M, Pinsard N, Ponsot G et al (eds) Neurologie pdiatrique, 2-e ed, p 753-754, Mdecine Sciences Flammarion, Paris, 1998Ponsot G Hyperglycinmie sans ctose et dysfonctionnement des rcepteurs NMDA. In: Arthuis M, Pinsard N, Ponsot G et al (eds) Neurologie pdiatrique, 2-e ed, p 754-757,...