Bolile inflamatorii intestinale idiopatice (nespecifice):Boala
Crohn si RCUH
Definitie si clasificare afectiuni inflamatorii cronice ale
tractului gastrointestinal etiologie necunoscuta, datorate unui
dezechilibru intre factorii ce activeaza raspunsul imun al gazdei
(flora comensala, antigene alimentare, stimuli inflamatori
endogeni) si mecanismele de aparare/reglatorii ale gazdei care
mentin integritatea mucoasei si reduc raspunsul inflamator; acest
dezechilibru are ca rezultat activarea persistenta si exacebata
inflamatiei intestinale Nu exista un test unic de diagnostic Dg se
face pe baza unei combinatii operative de trasaturi clinice,
endoscopice si histologice ~10-15% din cazuri: colita nedeterminata
sau inclasificabila
Trasaturi definitorii: boala Crohn Inflamatia cronica
transmurala a tractului gastrointestinal, ocazional granulomatoasa,
ce se poate extinde la tesuturile peri-intestinale si ganglionii
limfatici sateliti Poate interesa oricare segment al tractului
digestiv, inflamatia avnd caracter segmentar, discontinuu si
asimetric Potential remarcabil de complicatii
intestinale/extraintestinale Rezectia segmentului inflamat nu este
curativa; inflamatia recidiveaza ntr-un interval de timp variabil
(afectiune incurabila medical/chirurgical)
Trasaturi definitorii: RCUH Afectiune inflamatorie localizata
exclusiv colonic Inflamatia intestinala debuteaza, de regula, la
rect, extinzandu-se progresiv catre valva ileo-cecala (extindere
unidirectionala, centripeta) Inflamatia intestinala este limitata
strict la mucoasa Leziunile colonice sunt continui, fara arii de
mucoasa indemna intre leziuni Potential remarcabil de complicatii
intestinale/extraintestinale In formele severe sau rezistente la
tratament, proctocolectomia indeparteaza organul tinta,
reprezentand o procedura curativa
Istoria naturalaPerceptie gresita boli rare, istorie naturala
blanda, care vin (pusee inflamatorii) si pleaca (remisiune),
benigne in Romania (!), nu determina disabilitati/complicatii
semnificative, nu afecteaza speranta de viata, nu necesita
interventii terapeutice/expertiza de anverguraBoli invalidante,
costisitoare, putin cunoscute in societate, in lumea medicala,
diagnosticate tardiv si tratate necorespunzatoro sursa importanta
de incapacitate de munca si costuri notabile personale si
societale
Epidemiologie Afectiuni ubicvitare Incidenta anuala: BC: 5
cazuri/100 000 loc/an RCUH: 10 cazuri/100 000 loc/an Prevalenta:
BC: 10-100 cazuri/100 000 loc RCUH: 35-150 cazuri/100 000 locAmpla
variabilitate geografica: arii cu frecventa mare (Europa N-V,
America de Nord) si arii cu frecventa redusa si comportament clinic
benign (S-E Europei, Orientul Mijlociu, America Centrala si de Sud,
Africa, Asia S-E), gradientul intre aceste arii ajunge pana la
10-12xTendinte temporale: cresterea incidentei b. CrohnAmbele sexe
egal afectate Incidenta in raport cu varsta este bimodala: un prim
varf al incidentei la adultul tanar (15-30 ani), un al doilea varf
intre 55 si 70 de ani
Date de prevalenta pentru Romania Romania 1-0,5/100.000
loc/an2004 vs 2011 incidenta si prevalenta a crescut! (modificari
dieta, nivel igiena & sanitatie, vaccinari/imunizari etc)
Epidemiologie Factori rasiali si etnici: boala este mai
frecventa la rasa alba si la evrei vs. non-evrei Factori de mediu:
dietetici (durata redusa a alaptarii, dieta bogata in alimente
prelucrate termic excesiv si dulciuri rafinate, consumul redus de
fructe si legume), fumatul (BC este de 2-4x mai frecventa la
fumatori, iar rata recidivei postoperatorii e dubla la fumatori, in
timp ce RCUH este de >2x mai frecventa printre nefumatori !!!),
apendicectomia (in RCUH; eliminarea rolului protector asupra
sistemului imun intestinal) Agregarea familiala a IBD este un
fenomen epidemiologic recunoscut: 5-10% pacienti au istoric
familial pozitiv (o ruda de gradul I) risc 15x (RCUH) si 35x (BC)
mai mare printre rudele de gradul I agregare BC, mixta (25%)
Paradigma etiopatogenetica in IBD Inflamatia intestinala -
interactiunea complexa a 3 factori: I. Factori de mediu initiatori:
flora microbiana comensala Interactiunea flora/gazda la nivelul
barierei epiteliale intestinale II. Susceptibilitatea genetica :
raspuns imun anormal la bacteriile comensale la persoane genetic
susceptibileIII. Anomalii ale raspunsului imun: activarea
inadecvata/exacerbata a sistemului imun intestinal
Factori genetici susceptibilitatea genetica pentru bolile
inflamatorii intestinale se asociaza cu anomalii ale : imunitatii
innascute (bazala, pre-programata, care nu este rezultatul unor
infectii/vaccinari si nu are memorie) si autofagiei (sechestrarea
patogenilor in structuri membranare intracelulare si degradarea lor
cu ajutorul lizozomilor)
Etapa I: descoperirea genei NOD/CARD studiile de dezechilibru de
linkage (2001/2002) 2 gene asociate cu susceptibilitatea genetica
in b. Crohn- gena NOD2/CARD15 situata pe chr. 16 (rol in apoptoza
si recunoasterea LPZ bacterian si apararea antimicrobiana)- gena
OCTN 1 si 2 situata pe chr. 5 (rol in transportul cationilor
organici - Ag bacteriene)
mutatii in regiunea bogata in leucina duc la recunoasterea
alterata a muramil-dipeptidului (MDP) al bacteriilor Gram (+) si
(-) si declansarea raspunsului inflamator
Etapa a II-a: GWAS = genome wide association study: SNPs si
variabilitatea genetica utilizarea metodelor statistice pentru
identificarea SNPs asociate cu frecventa unor alele mutante si
impactului variantelor mutante asupra functiei proteinei in
diferite afectiuni vs. control
SNP = single nucleotide polymorphism SNP = variatie nucleotidica
punctiforma transmisa genetic (difera de la un individ la altul)
>107 SNPs la nivelul genomului uman SNPs altereaza
expresia/functia genelor influentand fenotipul unui individ
(confera variabilitate genetica indivizilor speciei influentand
culoarea parului, ochilor, prezenta unor afectiuni, raspunsul la
terapie = farmacogenomica)
Rezultatul studiilor GWAS in IBD >100 loci genetici asociati
cu susceptibilitatea: 28 comuni BC si RCUH, 44 specifici BC si 19
specifici RCUH Implicati in boala Crohn : NOD2 (rol cheie in
recunoasterea MDP bacterian si inhibitia apoptozei) IL23R/Th17
ATG16 (autofagie) IRGM (autofagie; rol cheie in alterarea
activitatii macrofagelor a AIEC) Implicati in RCUH: ECM1 (alterarea
permeabilitatii mucosale) HNF4 Studiile genetice au indicat
anomaliile de prelucrare ale bacteriilor intracelulare ca mecanism
patogenetic principal in boala Crohn
Factori de mediu2 ipoteze etiopatogenice majore privind antigene
initiatoare (trigger) din mediul intestinal (microbiene,
alimentare) a). Ca raspuns adecvat la un agent patogen specific,
inca neidentificat (micobacterium paratuberculosis, virusul
rujeolic, listeria monocitogenes)b). Ca raspuns inadecvat, excesiv
la o expunere antigenica normala (comensala) crescuta
Ca raspuns adecvat la antigene patogene specifice - initiatoare
ale inflamatiei intestinaleRCUH Escherichia coli Diplostreptococus
Fusobacterium necrophorum Shigella Helicobacter hepaticus Virusi
RNA
Crohn Mycobacterium paratuberculosis Mycobacterium kansasii
Paramixovirus Listeria monocytogenes Chlamidia Reovirusi RNA Forme
L de Pseudomonas maltophilia
Ruperea echilibrului dintre semnalele pro- si anti-inflamatorii
la nivelul mucoasei intestinale
Bacteriile luminale comensale induc inflamatia intestinala in
BII prin initierea si perpetuarea unui raspuns imun aberant atunci
cind exista anomalii ale imunoreglarii (dezechilibru intre
moleculele pro si antiiinflamatorii din mucoasa intestinala) cu
pierderea tolerantei la bacteriile luminale si stimularea cronica a
raspunsului imun
Anatomie patologica Boala CrohnEndoscopie ulceratia aftoida
ulcere profunde piatra de pavaj (cobblestone) pseudopolipi
distributie segmentara, asimetrica, discontinua (mucoasa normala
intre leziuni)
Histopatologic infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
colagenizare (fibroza) ulceratii fisuri granulomul de tip sarcoid:
15-35% din endobiopsii; 50-60% din piesele de rezectie = marca,
semnatura histo a bolii Crohn caracter transmural al leziunilor
Anatomie patologica RCUH aspect granular si mat al mucoasei edem
hiperemie friabilitate ulceratii superficiale, pleomorfe exudat
muco-purulent si hemoragic pseudopolipi leziuni continui,
distributie strict colonica, strict mucosala
Histopatologic infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
predominanta neutrofilelor criptita si abcesul criptic ulceratii
superficiale depletia de mucus anomalii arhitecturale ale
glandelor
Manifestari clinice Boala Crohn BC reprezinta o entitate
heterogena din punct de vedere clinic datorita topografiei si
comportamentului variat In raport cu topografia: BC ileo-colica
(40%) BC localizata exclusiv la intestinul subtire (30%) BC
localizata exclusiv la colon (25%) BC perianala BC localizata la
tractul digestiv superior (1-5%) In raport cu comportamentul
clinico-patologic: forma inflamatorie (non-stenozanta,
non-penetranta) forma stenozanta forma penetranta (fistulizanta):
fistule, abcese
Simptomele caracteristice BC intestin subtire: diaree + durere
abdominala + scadere ponderala stare subfebrila Simptomele
caracteristice BC colonice: diaree + HDI + durere abdominala stare
subfebrila scadere ponderala manifestari perianale &
extraintestinaleSimptomele caracteristice BC localizata la tractul
digestiv superior: disfagie, odinofagie, scadere ponderala sindrom
dispeptic (durere/disconfort epigastric, greata, varsaturi)
Atentie! Diaree + durere abd + scadereSimptomele caracteristice
BC intestin subtire: diaree + durere abdominala + scadere ponderala
stare subfebrila Simptomele caracteristice BC colonice: diaree +
HDI + durere abdominala stare subfebrila scadere ponderala
manifestari perianale & extraintestinale Simptomele
caracteristice BC localizata la tractul digestiv superior:
disfagie, odinofagie, scadere ponderala sindrom dispeptic
(durere/disconfort epigastric, greata, varsaturi) in G +
febra/stare subfebrila!!! + manifestari perianale si
extraintestinale autoimune
Diareea caracter diurn si nocturn voluminoasa (IS) sau de volum
redus, cu scaune numeroase, frecvente, tenesme, defecatie
imperioasa (colon) Durerea abdominala exprima pasajul printr-un
segment intestinal stenozat (crampe postprandial/preced defecatia,
distensie abdominala, masa palpabila) exprima inflamatia seroasei
peritoneale (vaga, difuza, de tip visceral) Manifestari
constitutionale si extraintestinale scadere ponderala (>20%Gi la
~20% pacienti), febra, astenie/fatigabilitate manifestari
extraintestinale: eritem nodos, uveita, artrita
Formularea corecta a diagnosticului Boala Crohn Boala Crohn -
topografie - forma clinico-evolutiva - severitatea puseului
inflamator - complicatii intestinale & extraintestinale
Exemplu: Boala Crohn - ileo-colica - forma non-stenozanta
non-penetranta (inflamatorie) - puseu sever de activitate -
complicata cu eritem nodos care sunt localizarile topografice si
cum se stabileste topografia (endoscopic si radiologic) ce sunt
stenozele, fistulele cum se stabileste severitatea activitatii care
sunt complicatiile intestinale si extraintestinale
Stabilirea severitatii inflamatiei Boala Crohn Scoruri de
activitate Crohns Disease Activity Index (CDAI) - 8 variabile x
factori (diaree, durere, stare generala, complicatii, Ht,
antialgice, mase abd, G) - cuprins intre 0-600 - < 150 remisiune
- 150-200 activitate blanda - 200-450 activitate moderata - 450-600
activitate severaManifestari clinice : RCUH Manifestarile clinice
in RCUH se coreleaza cu extensia si severitatea bolii Manifestarile
clinice sunt relativ monotone (localizare strict colonica)
Manifestarile clinice caracteristice sunt: diaree sanguinolenta
tenesme rectale, senzatie de defecatie imperioasa, proctalgii
hemoragie inferioara = rectoragii durerea abdominalaAtentie!
Diaree+sange+exudat muco-purulent+tenesme+defecatie imperioasa
Formularea corecta a diagnosticului RCUH RCUH - extensie -
severitatea puseului inflamator - forma clinico-evolutiva -
complicatii intestinale & extraintestinale Exemplu: RCUH -
extinsa la colonul stang - puseu moderat de activitate - forma
cronica recurenta - complicata cu eritem nodos stabilirea extensiei
(endoscopic si radiologic) stabilirea severitatii activitatii
stabilirea formei clinico-evolutive complicatii intestinale si
extraintestinale Extensia bolii Proctita si procto-sigmoidita
Colita stanga Colita stanga extinsa Pan-colitaSeveritatea puseului
inflamator Truelove & Witts usoara-moderata severa
fulminanta
Diagnostic Diagnosticul RCUH si BC este fundamentat pe asocierea
criteriilor endoscopice si histopatologice intr-un context clinic
evocator Diagnostic diferential apendicita acuta colite infectioase
inclusiv TBC intestinala limfom intestinal colite microscopice
(colagenica, limfocitara) colita ischemica polipi si cancer
colorectal colita pseudomembranoasa diverticulita hemoroizi, fisuri
anale Diagnostic diferential RCUH vs. Boala Crohn
Complicatii intestinale HDI severa Megacolon toxic Perforatia
intestinala - peritonita Stenozele Fistule si abcese Manifestari
perianale Cancerul colorectal
Complicatii extraintestinale Cele mai frecvente sunt asociate cu
puseul de activitate al bolii inflamatorii intestinale si sunt
controlate prin tratamentul eficient al acestuia (artrita, uveita,
eritem nodos, pioderma gangrenosum) O serie de manifestari
extraintestinale particulare evolueaza independent de inflamatia
intestinala (spondilita ankilozanta, colangita sclerozanta
primitiva, amiloidoza renala) Artrita (colitica sau
sacroileita/spondilita ankilozanta) Complicatii cutanate (eritem
nodos, pioderma gangrenosum) Complicatii oculare (irite,
episclerite) Complicatii hepato-biliare (colangita sclerozanta
primitiva, colangiocarcinom) Complicatii reno-urinare (amiloidoza,
infectii urinare, hidronefroza) Complicatii tromboembolice
Tratament Clase de medicamente: indicatii, mecanism, doze, RA
Individualizarea tratamentului in functie de localizare si
severitateClase de medicamente Salazopirina & Mesalazina
(5-ASA) oral local (microclisme, supozitoare, spume)
Corticosteroizii (conventionali, budesonid) oral local
(microclisme, supozitoare, spume) parenteral Imunomodulatoare
Azatioprina (AZA) & 6-Mercaptopurina (6-MP) Metotrexat (MTX)
Ciclosporina A (CyA) Agenti biologici (Infliximab, Adalimumab)
Antibiotice ProbioticeSalazopirina & Mesalazina Indicatii:
formele usoare-moderate de activitate si tratmentul de mentinere a
remisiunii (intretinere) Ineficienta in tratamentul formelor severe
si fulminante Doza: 4-6 g/zi Sulfapiridina = 5 ASA Mecanism de
actiune: inhiba ciclo- si 5-lipooxigenaza, inhiband sinteza LTB4),
TxA2 si PG inhiba producerea de anticorpi si activarea limfocitelor
activitate de indepartare (scavenger) a ROS inhiba chemotactismul
neutrofilelor si macrofagelor RA: 15% din pacienti dezvolta RA
severe ce impun intreruperea tratamentului (greata, varsaturi,
anorexie, cefalee, rash, anemie hemolitica, impotenta,
infertilitate etc.)
Mesalazina (5ASA) are aceleasi indicatii cu Salazopirina Doza
echivalenta: 3.2-4.8 g/zi Disponibilitatea in ileonul distal si
colon e asigurata prin invelis de etilceluloza (Pentasa) sau
ph-solubil (Eudragit) (pH>5-6) (Asacol, Salofalk) Este preferata
pentru 2 motive: Tolerabilitate superioara Disponibilitate in
preparate topice, eficiente in tratamentul colitei stangi
Corticosteroizii Indicatie: tratamentul pe termen scurt al
formelor moderat-severe si fulminante Doza: prednison 40-60 mg/zi
sau budesonid 9 mg/zi pana la rezolutia simptomelor dupa care
dozele se scad cu 5-10 mg/sapt pana la 20 mg, apoi cu 2.5-5 mg/sapt
pana la ntreruperea tratamentului In formele fulminante/intoleranta
orala - administrare parenterala, 40-60 mg/zi n doze divizate sau n
perfuzie continua Raspuns spectacular: ~85% la 7-28 zile CS sunt
ineficienti in mentinerea remisiunii Mecanism de actiune: CS
intervin in raspunsul inflamator-imunologic intestinal (inhiba
marginatia neutrofilelor, chemotactismul si fagocitoza, interfera
cu metabolismul acidului arahidonic, blocand eliberarea de
leucotriene si prostaglandine, diminua producerea citokinelor
proinflamatorii)
Antibiotice Indicatii: formele bland-moderate ale BC, BC
perianala si profilaxia recidivei postoperatorii Antibioticele cu
spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor
supurative ale BC, sindromului de poluare bacteriana (stenoze,
fistule, etc) Mecanism: Activitate imunomodulatorie proprie (inhiba
marginatia leucocitara, producerea ROS): metronidazol &
ciprofloxacin Activitate antibacteriana: antibioticele cu spectru
larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale
BC (sindromul de poluare bacteriana: stenoze, fistule, etc) Doza:
10-20mg/kgc/zi metronidazol 500 mg x 2/zi ciprofloxacin
Asociate
Imunomodulatoare Mecanism actiune: agenti care blocheaz
proliferarea, activarea si mecanismele efectorii ale limfocitelor;
ele sunt incorporate in ribonucleotide exercitand un efect
antiproliferativ asupra populatiei de limfocite mitotic active
Indicatii: formele corticodependente, corticorezistente si in
terapia de ntretinere, dupa instalarea remisiunii Doze: 2-2.5
mg/kgc Aza sau 1.5 mg/kgc 6-MP (instalarea lenta a actiunii -
terapia de intretinere); 15-25 mg im MTx sau 4 mg/kgc/zi iv CsA
(instalarea rapida a actiunii - terapia de atac a formelor severe
si fulminante, corticorezistente) Principalul factor limitativ:
toxicitate (supresie medulara, pancreatita, neoplazii, toxicitate
hepatica, neurologica, renala, infectii, reactii alergice etc.)
Agenti biologici: anti-TNF- Infliximab (Remicade) = anticorpi
monoclonali IgG1 anti-TNF- cu structura himerica (75% umani, 25%
murini) Adalimumab (Humira) = anticorpi anti-TNF- complet umanizati
Indicatii: 1) tratamentul de inductie a remisiunii: formele
moderat-severe refractare la tratamentul medical conventional (~20%
din cazuri) si formele active fistulizante Doze & durata: se
administreaza trei doze de infliximab a 5 mg/kgc in perfuzie lenta
la 0, 2 si 6 saptamani sau adalimumab s.c 160/80 mg sau 80/40 mg la
0 si 2 saptamani 2) Terapia de mentinere a remisiunii: infliximab
in perfuzie unica cu durata a 2h cu 5 mg/kgc la 8 sapt sau
Adalimumab 40 mg s.c la 2 sapt
Probiotice Microorganisme viabile selectionate care, ingerate in
alimente sau ca suplimente alimentare, restabilesc balanta
microbiana intestinala, inhiba bacteriile potential patogene, cresc
toleranta la bacteriile comensala si mentin integritate barierei
mucosale intestinale. Indicatii: forme blande-moderate &
mentinerea remisiunii Specii de Saccharomyces nepatogene
Lactobacili (VSL = 3) 4 specii liofilizate Bifidobacter Streptococi
(salivarius) E. coli (Nissei)
Individualizarea tratamentului RCUH Forme blande-moderate
proctite, procto-sigmoidite 5-ASA topic Salazopirina sau 5-ASA per
os Metronidazol sau ciprofloxacin forme extinse: Salazopirina sau
5-ASA per osForme severe corticosteroizi per os sau parenteral
Ciclosporina A Infliximab, Adalimumab Mentinerea remisiunii
Salazopirina & 5-ASA AZA/6-MP
Individualizarea tratamentului Boala Crohn Afectarea
intestinului subtire sau/si moderat-severe corticosteroizi per os
sau parenteral MTX AZA/6-MP Infliximab, Adalimumab Colita Crohn
sau/si forme blande-moderate Salazopirina sau 5-ASA per os
Metronidazol sau ciprofloxacinComplicatii & forme refractare :
interventie chirurgicalaMentinerea remisiunii Salazopirina &
5-ASA sau antibiotice AZA/6-MP MTX Infliximab, Adalimumab
Indicatii chirurgicale Cele mai frecvente indicatii : forme
refractare (tratamentul chirurgical trebuie oferit pacientilor care
nu raspund la terapia patogenica maximala timp de 7-10 zile) RA la
terapia medicala (cortico-dependenta) prezenta complicatiilor
Obiectivul: indepartarea organului/segmentului afectat; tratamentul
complicatiilor dupa esecul terapiei medicale; restaurarea starii de
sanatate si QOL Tip: Rezectii, stricturoplastii, drenajul
abceselor, fistulectomii (b. Crohn); proctocolectomia (RCUH) BC
este incurabila RCUH este vindecabila Riscul recidivei
postoperatorii nu justifica prelungirea inutila a terapiei medicale
ineficiente pentru evitarea interv. chir. Principiu: maxima
economie (boala Crohn) proctocolectomia totala RCUH pentru evitarea
riscului recidivei si malignizarii
18
No. scaune< 4> 6> 10
Sange in scaunintermitentfrecventcontinuu
Temperatura ((C)Normal> 37.5(C> 37.5(C
AVNormal> 90/min> 90/min
HemoglobinaNormal< 75% din valoarea limita a
normaluluiNecesar transfuzional
VSH< 30 mm> 30 mm> 30 mm
