BRUSTKREBS

Moderne Behandlungsmethoden und ihre Auswirkungen auf das Knochensystem

Dr. Klaus Tögel

Gustav Klimt

Die drei Lebensalterder Frau (1905)

Galleria Nationale d´Arte Moderna, Rom

Osteoporose

Veränderungen von• Körperhaltung • Körpergrösse

• Schmerzen

Beeinträchtigung der

Lebensqualität

In Österreich leiden ca. 600.000 Frauen an Osteoporose,fast 2/3 aller Frauen im Wechsel

Osteoporose

Osteoporose („Knochenschwund“) ist eine systemische

Störung des Skelettsystems, gekennzeichnet durch• Abnahme der Knochendichte und • Störungen der Mikroarchitektur des Knochengewebes

Die Folge ist eine Verringerung der Knochenmasse mit einem entsprechend hohen Risiko für Knochenbrüche

Knochenstoffwechsel

Ausgewogenheit in Knochenabbau (Osteoklasten) undKnochenaufbau (Osteoblasten) sorgt für ein

Gleichgewicht der Knochenmodellierung.

Verschiedene lokale und systemische Faktoren regeln das Knochengleichgewicht

Dazu gehören auch die Östrogene, ein wesentlicher negativer Regulator der Knochensynthese

Östrogen und Brustkrebs

In der Menopause kommt es zu einem physiologischen Abfall des Östrogenspiegels im Blut.

und damit zu einerAbnahme der Knochenmasse

Die Folge ist ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche

Das lebenslange Risiko eine Fraktur zu entwickeln beträgt bei– Frauen über 50 Jahren 40%– Männern über 50 Jahren 13%

höher als -1 entspricht einem Normalbefund.–1 bis –2,5 Vorstufe der Osteoporose („Osteopenie“) –2,5 oder darunter Osteoporose und damit erhöhtes Frakturrisiko

T-Score

Knochendichtemessung

Therapieoptionen der Osteoporose

T-Score Basismassnahmen Spezifische Therapie

-1 bis -2,5 Osteopenie

Lebensstilmodifikation

Risikofaktorenbekämpfung

Kalzium / Vitamin D3

Hormonersatztherapie

SERM

Biphosphonate

unter -2,5

OsteoporoseLebensstilmodifikation

Risikofaktorenbekämpfung

Kalzium / Vitamin D3

Biphosphonate

SERM

PTH (Parathormon) Alternativen ohne

ausreichenden

Wirkungsnachweis:

Calcitonin

Vitamin-D-Metabolite

Fluorid

Anabolika (im Senium)

Ursachen (Formen) der Osteoporose

• Primäre Osteoporose (95 %):– Idiopathische Osteoporose junger Menschen– Postmenopausale Osteoporose (Typ I –

Osteoporose)– Senile Osteoporose (Typ II – Osteoporose)

• Sekundäre Osteoporose (5 %): – Hormonell– Medikamentös– Neoplastisch………………..

Brustkrebs ist der häufigste Krebs bei der Frau

Altersverteilung

75% der Frauen sind bereits im Wechsel (postmenopausal)

Operation

Brusterhaltende OperationTumorektomie

+ Sentinel Node Biopsie(wenn im Schnellschnitt N+:

Axillendissektion)

in AusnahmefällenMastektomie

Strahlentherapie

• Immer nach brusterhaltender Operation !• nach Brustentfernung wenn mehr als 4 Lymphknoten befallen sind• bei Metastasen (Knochen, ZNS)

Adjuvante systemische Therapie

Sie zielt darauf ab, möglicherweise vorhandene, nicht sichtbare Metastasen(„Mikrometastasen") zu zerstören und somit die Wahrscheinlichkeit des

Wiederauftretens des Tumors (Rezidiv oder Metastasierung) zu senken.

Pathologische Formen des Brustkrebses

Wahl der adjuvanten Therapie nach Prädiktiven Faktoren

Faktor Therapie

Hormonrezeptoren (ERp, PgRp)

pos.

60-80%

Endokrine Therapie

neg. Chemotherapie

HER-2 +++ (Chemotherapie +) Herzeptin®

Endokrine Effekte der Chemotherapie

Bei bei 63% bis 96% der prämenopausalen Patientinnen

die eine adjuvante Chemotherapie erhalten entsteht innerhalb eines Jahres eine

Insuffizienz der Eierstöcke

Der damit verbundene Abfall des Östrogenspiegels imBlut bewirkt typische „Wechselbeschwerden“:

• Hitzewallungen, Schweißausbrüche, „flushes“• Schwindel, Kopfschmerzen• Amenorrhoe (Ausbleiben der Regelblutung)• sowie einen zunehmenden Knochenabbau, d.h. eine

verfrühte Osteoporose

Adjuvante endokrine Therapie in der Prämenopause

die therapeutische Strategie bei Patientinnen vordem Wechsel mit positiven Hormonrezeptoren ist die

vorzeitige Ovarialinsuffizienz d.h. die Patientin wird medikamentös in den Wechsel

gebracht

• Tamoxifen 20 mg tgl. per os über (3 -) 5 Jahre

• ± Goserelin (Zoladex®) 3,6 mg 1 Injektion s.c. alle 4Wochen zur Unterdrückung der Funktion der

Eierstöcke

•.

Aromataseinhibitoren (AI)

Senkung des Östrogenspiegels

durch Hemmung der peripheren

„Aromatisierung“

- weniger Metastasen

- weniger kontralaterale Mammakarzinome

- verbessertes rückfallsfreies Überleben

gegenüber Tamoxifen

Wechsel nach 2 Jahren Tamoxifen auf Anastrazol (ABCSG-8 und ARNO-Studie)

Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause

Knochendichte unter Therapie mit Aromatasehemmern

Carlson Robert W. et al,.

Abfall des Östradiol-Spiegels unter Zoladex® + Anastrazol bei prämenopausalen Patientinnen

Endokrine Effekte der Brustkrebs-Therapie

(Zoladex®)

AnastrazolLetrozolExemestan

Ovarektomie

Chemotherapie

Östrogene

Knochenschwund nach Krebstherapie

tritt rascher ein und ist bis zu 10 mal stärker als beim physiologischen Wechsel

Natürlicher Knochenschwund

Krebstherapie-induzierter Knochenschwund

Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D

ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist die Basis für jede spezifische medikamentöse

Osteoporosetherapie!

Empfohlene Dosierung• Kalzium bei 500mg bis 1500mg täglich sowie für • Vitamin D3 bei 400 bis 2000 IE täglich

• Besonders reich an Kalzium sind Milchprodukte• ein Glas Milch täglich und ein halbstündiger Spaziergang im

Freien!

• Cal-D-Vita Kautabletten – Calcium 600 mg– Colcalciferol (Vitamin D3) 400 I.E.

Antiresorptiva

• Biphosphonate– Hemmung der

Osteoklasten

• RANKL-Inhibitoren– Regulation der

Osteoklastenbildung

Orale Biphosphonate

Einnahmevorschriften: „mindestens 30 Minuten vor der ersten Tagesmahlzeit in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser unzerkaut einnehmen. Die gleichzeitige Einnahme mit andern Medikamenten und Nahrungsmitteln ist unbedingt zu vermeiden…“

• nur 5% der verabreichten Dosis wird im Verdauungstrakt resorbiert• schwierige Einnahme

Hohe Dosen verursachen beträchtliche Nebenwirkungen am Verdauungstrakt:

• Ösophagus- und Magengeschwüre • Speiserörenentzündungen • Schluckstörungen• Übelkeit und Erbrechen

z.B. Fosamax, Bonviva, Actonel

Compliance (Therapietreue) bei oralen Biphosphonaten

In einer Untersuchung wurdenbei wöchentlicher Einnahme69,2%, bei täglicher Einnahmesogar nur 57,6 % derverordneten Tabletteneingenommen.

Nach einem Jahr nahmen nurnoch 44,2 bzw. 31,7 % derPatientinnen das Medikament.

Die oralen Biphosphonate können zu Hause in wöchentlichen oder monatlichen Verabreichungen angewandt werden und sind daher bequemer für die Patientinnen. Aber:

Intravenöse Biphosphonate

Intravenöse Biphosphonate werden besser vertragen.Typische Nebenwirkungen

Akut-Phase-Reaktion: vorübergehende grippeartige Symptome wie

• Übelkeit• Muskelschmerzen, Gelenksschmerzen• Subfebrile Temperaturen• Knochenschmerzen

Etwa 1/3 der Patientinnen haben solche Symptome,üblicherweise nach der 1. Infusion. Sie hören nach wenigenStunden oder Tagen spontan auf oder lassen sich mit leichtenSchmerzmitteln oder nieder-dosierten Steroiden behandeln.

Nephrotoxizität (Dosisreduzierung bei erhöhtem Kreatinin)Unter Zoledronat: VorhofflimmernKiefernekrosen (Osteonecrosis of the jaw, ONJ)

z.B. Aredia, Bonviva, Zometa

ABCSG Studie 12

LWS Schenkelhals

Gnant M., et al. JCO

- 17,3%

- 11,6%

Prämenopausale Patientinnen (unter Zoladex) Anastrazol vs. Tamoxifen ± Zoledronat

Knochendichte (T-Score)

Zoledronat (Zometa®) 4 mg Kurzinfusion 2x jährlich

Gnant M. et al.

3.2% = - 36%

ABCSG Studie-12Endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen ± Zometa

1803 Pat.Tam oder ANA

Krankheitsfreies Überleben

ABCSG-12: Gesamtüberleben nach 8 Jahren

99,1% nach 3 Jahren97,5% nach 5 Jahren95,5% nach 7 Jahren

Denosumab (Prolia®, X-Geva®)

Humaner monoklonaler RANKL – Antikörper, 120 mg s.c.Anwendung:

• Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche

• Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs

• Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren, z.B. Brustkrebs– Reduktion der Hyperkalziämie– Reduktion von Frakturen– Reduktion von Knochenschmerzen– Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Knochenmetastasen– Prävention der Tumortherapie-induzierten Osteoporose– Therapie der Tumortherapie-induzierten Osteoporose

„Freedom Trial“

Veränderung der KnochendichteWeniger WirbelbrücheWeniger und spätere Schenkelhalsbrüche

Cummings et al.

Nebenwirkungen von Zoledronat und Denosumab

ABCSG-Studie 18

3600 Postmenopausale

Patientinnen mit frühem

Brustkrebs unter

Aromataseinhibitor

Fortgeschrittener (= metastasierter) Brustkrebs

Metastasen bei Brustkrebs

• Knochenmetastasen: 50-85% der Metastasen

– 30% isolierte Knochenmetastasen– 60% multiple Knochenmetastasen– 44% zusätzlich viszerale Metastasen

• Lebermetastasen: ca. 50% der Metastasen

• Lungenmetastasen: Nur 5-12% isoliert, meist als Ausdruck einer generalisierten Metastasierung

• 15-25% der Metastasen

• ZNS-Metastasen: 3-7%

• Haut- und Weichteilmetastasen• Maligner Pleuraerguss: 2-12%

Knochenmetastasen bei Brustkrebs

30% aller Frauen mit frühem Brustkrebs und 65 - 75% aller Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

entwickeln KnochenmetastasenOft langes Intervall zwischen Primärtumor und Metastasierung!im Mittel Auftreten der Knochenmetastasen 51 Monate nach der

Erstdiagnose

Knochenmetastasen bei Brustkrebs

80-85% Osteolytisch, 15-20% Osteoplastisch

Überleben mit Knochenmetastasen

nur Knochenmetastasen

Knochen- und Organmetastasen

Ausdruck der Unheilbarkeit der Erkrankung. Trotzdem lange Überlebenszeiten wenn keine anderen Organmetastasen vorhanden

sind → immer wieder neue Komplikationen

Mittleres Überleben 24-30 Monate

Komplikationen von Knochenmetastasen bei Brustkrebs

massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch

50-90% Knochenschmerzen- tief, bohrend, schlecht lokalisierbar- auch in Ruhe keine Besserung- sehr hoher Schmerzmittelbedarf

10-45% Pathologische Frakturen- entstehen oft ohne äußere Einwirkungen, meist Rippen, Wirbelkörper, Schenkelhals

5% Rückenmarkskompression- Querschnittssyndrom: motorische und sensible Ausfälle an den

Extremitäten, Kontrolle der Harnblase und des Mastdarmes- mittlere Überlebenszeit 2-6 Monate

10-20% Hypercalcämie

Therapie des fortgeschrittenen Brustkrebs

Endokrine TherapieErste Therapieoption beim metastasierten hormonrezeptor-positiven Brustkrebs ausser bei akuter lebensbedrohlicherErkrankung

Prämenopausal: Goserelin (Zoladex®) + Tamoxifen• Ansprechen bis zu 40%, bei 34% länger als 6 Monate, mittleres

Überleben 11 Monate

Postmenopausal: • Tamoxifen per os (Ansprechen bis zu 60% und bis zu 12

Monate, aber dann oft Resistenzentwicklung)• Aromataseinhibitoren (Anastrazol, Letrozol,

Exemestan) per os (Stabilisierung >24 Wochen 17%) • Fulvestrant (Faslodex®) 1 x monatlich i.m. (Ansprechen 10%,

Stabilisierung > 24 Monate 36%)

Everolimus (Afinitor®)

mTOR-Inhibitor

Orale Therapie, 10mg tgl.

Längeres Progressionsfreies

Überleben

BOLERO-2-Studie: Exemestan + Everolimus / Placebo nach AI oder Chemotherapie bei HRp pos. Patientinnen

Baselga et al.

Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs

AnthrazyclineTaxaneNavelbine®Gemzar®Xeloda®(Pegylierte)LiposomaleAnthrazykline

(Myocet®, Caelyx®)

HER2-positive Tumore

CLEOPATRA-Studie: Docetaxel + Herzeptin ± Pertuzumab bei HER2-positiven Patientinnen

Gesamtüberleben

Trastuzumab (Herzeptin) → Lapatinib (Tyverb) → Kombination ± CT, ET

Antiresorptiva bei Knochenmetastasen

Antiresorptiva bei Knochenmetastasen

Biphosphonate

Clodronat (Bonefos®) 1600 mg tgl per os

1500 mg i.v. alle 3 (4) Wochen

Pamidronat (Aredia®) 90 mg i.v. alle 3 (4) Wochen

Ibandronat (Bonviva®) 50 mg tgl. per os

6 mg i.v. alle 3 (4) Wochen

Zoledronat (Zometa®) 4 mg i.v. alle 4 Wochen

RANKL-Inhibitoren

Denosumab (Xgeva®) 120 mg s.c. alle 4 Wochen

+ mind. 500 mg Calcium+ 400 IE Vit. D

Angriffspunkt: Osteoblasten

Radioisotope i.v.

• bei Tumorprogression nach Ausschöpfen der Standardtherapie multipler / disseminierter Knochenmetastasen

• Therapieresistente Knochenschmerzen– Ansprechraten ca. 70%– Schmerzlinderung setzt nach 48 Stunden ein und hält zwischen

ein und 12 Monaten an (in den ersten 2-4 Tagen bei 1/3 der Patienten vorübergehende Verschlechterung = pain flare)

– Vollständige Schmerzfreiheit bei ca.30% der Patientinnen

• 153Samarium• 89Strontium• 186Rhenium-hydroxyethyliden-diphosphonat

Operative Massnahmen

• Dekompressionschirurgie bei spinalen Kompressionssyndromen

• Stabilisierung bei osteolytischen Metastasen zur Verhinderung von pathologischen Frakturen

• Stabilisierung der Wirbelsäule • Operative Versorgung von pathologischen Frakturen

(Tumorendoprothese)

Raffaello Santi

Detail aus

„Porträt einer jungen Frau“ („La Fornarina“) (1519)

Galleria Nazionale d‘Arte Antica, Rom