BIOLOGIA SI PATOLOGIA GLANDELOR PARATIROIDE

Conf. Dr. Daniel Grigorie

"Above the left thyroid gland, a lymph gland, red-brown

in color is present. Autopsy report at the Pathological Institute of Strassburg.

Von REKLINGHAUSEN, F. D.: Die Fibrose oder

Deformirende Ostitis, die Osteomalacie und die

Osteoplastische Carcinose in ihren gegenseitigen

Beziehungen, Festschrift f. Rudolf Virchow, Berlin, 1891.

1915- They continued to think of the parathyroid tumors as

secondary and beneficial. SCHLAGENHAUFER: Zwei Falle von Parathyreoideatumoren, Wien. klin. Wchnschr.28 (2): 1362, 1915.1925: Mandl removes parathyroid tumor from patient

with osteitis fibrosa cystica

SCOALA VIENEZA

Primul pacient american

Distributia calciului in organism

Balanta calciului

Raspunsuri homeostatice la deprivarea

cronica de calciu

Cresterea absorbtiei intestinale a Ca (calcitriol stimulat de PTH)

Cresterea reabsorbtiei renale a Ca (PTH) Cresterea rezorbtiei osoase si osteopenie ( PTH

si calcitriol)

Reducerea reabsorbtiei renale a fosfatilor (PTH si FGF-23)

AXA PTYR OS - RINICHI

GLANDELE PARATIROIDE

Glandele paratiroide superioare, cu origine in a patra punga branhiala, sunt localizate posterior de polul superior al tiroidei

Glandele paratiroide inferioare deriva ca si timusul din a treia punga branhiala si migreaza caudal impreuna cu acesta pina la diferite nivele: intratiroidian, polul inferior al tiroidei, in timus, mediastinal.

In mod obisnuit indivizii au 4 glande paratiroide, care au, fiecare, aprox 40 mg si 5/0,5 mm. Localizarea preoperatorie a glandelor paratiroide anormale (adenom sau hiperplazie) poate fi o problema extrem de dificila, la care contribuie dimensiunile mici, numarul variabil si mai ales localizarea variabila.

Celula paratiroidiana prezinta o ierarhizare a

raspunsurilor adaptative la hipocalcemie

In hipocalcemia acuta PTH este secretat in secunde din veziculele secretorii prefomate, prin exocitoza

Tot un raspuns rapid, in minute, este reducerea degradarii intracelulare a PTH

Dupa citeva ore de hipocalcemie apare cresterea expresiei genei PTH.

Daca hipocalcemia dureaza mai mult de citeva zile, atunci se produce proliferarea celulelor paratiroidiene.

Senzorul de calciu in celula paratiroidiana

Importanta functionala a CaSR a fost

stabilita prin

Identificarea de mutatii care inactiveaza senzorul la pacientii cu: hipercalcemie hipocalciurica familiala (FHH) si hiperparatiroidism primar neonatal sever;

Mutatiile care activeaza senzorul produc hipoparatiroidisme congenitale;

Recent au fost sintetizati activatori ai CaSR, denumiti calcimimetice, ca si antagonisti ai acestuia, calcilitice, utilizati terapeutic.

ACTIUNILE PTH

PTH este un hormon hipercalcemiant prin actiunile sale directe pe rinichi si os si indirecte pe intestin.

Actiunile PTH pe rinichi

PTH are trei actiuni biologice majore care sunt esentiale pentru homeostazia minerala:

Stimularea reabsorbtiei Ca Inhibitia reabsorbtiei fosfatilor Stimularea sintezei calcitriolului (1alfa hidroxilarea

25hidroxi-vitaminei D, ultima etapa in sinteza calcitriolului).

Actiunile PTH pe os

Clasic - hormon rezorbtiv. PTH stimuleaza atat rezorbtia cat si formarea osoasa,

efectul dominant depinzind de doza, calea si mai ales modul de administrare:

continuu ->domina efectul asupra rezorbtiei osoase

-> efect net = eliberarea Ca din oase si reducerea masei osoase, mai ales corticale;

administrarea sc, zilnica a unor doze mici de PTH intact determina o crestere neta a masei osoase, mai ales trabeculare.

PTH stimuleaza rezorbtia osoasa prin cresterea raportului RANKL/OPG.

Osteoblastele controleaza remodelarea osoasa

prin RANKL / OPG

Osteoblaste / Celule stromale

Osteoclast

OPG

Diferentierea

osteoclastelor

Os

RANKLsRANKL

RANK

BoneRANK

Adaptat dupa Khosla, Endocrinology,2001, 142 (12): 5050

Pierderea osoasa odata cu varsta:

formare osoasa redusa

Osteoclaste Pre-osteoblaste Osteoblaste

Formare osoasa

redusa

Resorbtia

= Formarea

Osteoblaste: numar

si functie reduseOsteoclaste

Subtierea trabeculelor

Formarea

< Resorbtia

VITAMINA D

hormon steroid, actiunile sale fiind mediate de 1,25 (OH)2D3= calcitriol

Exist 2 vitamine D:

- ergocalciferolul (D2) produs din ergosterolul iradiat dinplante;

- colecalciferolul (D3) provine din iradierea (UV) a 7 dehidrocolesterolului n tegumente.

Pentru a deveni activ, vitamina D sufer 2 hidroxilri:

- ficat 250HD, indicator al depozitelor de vitamina D, dar care nu este biologic activ; masurarea concentratiei sericea 25OHD este considerata indicatorul cel mai fidel al statusului nutritional al vitaminei D.

- rinichi - 1,25 (OH)2D3 - are toate actiunile biologice dar nu reflect depozitarea de vitamina D.

Metabolismul vitaminei D

Dawson-Hughes, UpToDate, 2010

Actiuni

Actiunea fiziologica majora =este mentinerea calcemiei la un nivel fiziologic acceptabil necesar desfasurarii unor variate functii metabolice, semnalizarii intracelulare si activitatii neuromusculare.

Aceasta actiune este consecinta interactiunii calcitriolului cu receptorul sau din intestinul subtire, avand drept consecinta inducerea unui canal de calciu epitelial si a unor proteine de transport intracelular al calciului (calbindina D, calmodulina, etc.).

=>calcitriolul stimuleaza absorbtia calciului (mai ales in duoden) si fosfatilor (jejun si ileon).

Alta actiune fiziologica majora a calcitriolului este mentinerea unui produs calciu-fosfor in circulatie suprasaturat in conditii normale, ceea ce determina mineralizarea pasiva a osteoidului

produs de osteoblaste.

Mecanismele absorbtiei intestinale ale calciului- actiunile calcitriolului

CALCITONINA

Hormon peptidic de 32 aminoacizi, secretat de celuleleC ale tiroidei (derivate din creasta neurala).

Marker seric al carcinomului medular Principala actiune biologica a calcitoninei este inhibitia

rezorbtiei osoase osteoclastice.

In consecinta, calcitonina poate avea un efecthipocalcemiant dar numai in situatiile in care turn-overulosos este crescut. Celelalte actiuni care i-au fost atribuitesunt mai degraba efecte farmacologice.

Pe baza efectelor sale, anti-rezorbtiv si analgezic, calcitonina este utilizata in tratamentul osteoporozei de postmenopauza (secundar).

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR

DEFINITIE:Este un sindrom caracterizat prin hipersecretia de PTH n absenta stimulrii antecedente prin hipocalcemie.

Prin urmare HPP este o hipercalcemie cu PTH crescut sau nesupresat avand o expresie clinica care merge de la o hipercalcemie asimptomatica pana la forme clinic severe (osteitis fibrosa chistica).

Etiologie

- adenom solitar - 80%. Adenomul paratiroidian este o colectie de celule principale incojurata de o margine de tesut normal.

- hiperplazia celor patru glande paratiroide 15-20%; poate fi sporadica sau o componenta a sindroamelor de neoplazie endocrina multipla I si II.

- carcinom paratiroidian - 1%. Ca si in cazul altor malignitati endocrine, prezenta mitozelor, a invaziei capsulare si vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea fiind data de prezenta metastazelor.

Model of development of the diverse parathyroiddisease

Parathyroid chief cell hyperplasia. Multiple nodules showingcytoarchitectural pleomorphism in a parathyroid from a patient withMEN 1. A few adipose cells are seen admixed with hyperplastic tissueresembling normal parathyroid

Endocr Pathology-2012

Unencapsulated classic adenoma of chief cells arranged in a solid pattern and surrounded by a rim of normalparathyroid tissue

Endocr Pathology -2012

Adenom paratiroidian situat sub capsula tiroidei

Colectia Dr. Grigorie

Parathyroid carcinoma. Tumor with ragged edges showingfibrous septae and irradiating growth pattern of invasive islands of neoplastic chief cells deeply infiltrating surrounding soft tissue structures

Endocr Pathology-2012

Blood vessel invasion in parathyroid carcinoma

Endocr Pathology - 2012

Forme familiale ale hiperparatiroidismului primar

1. Sindromul de neoplazie endocrin tip I (MEN I). HPP este componenta cea mai penetranta si prima

manifestare clinica. Caracteristice sunt dezvoltarea

asimetrica, asincrona si recidiva adenoamelor, motiv

pentru care se recomanda paratiroidectomie subtotala

(3.5 glande) de la inceput.

2. Sindromul de neoplazie endocrin tip II A (MEN II A). HPP are o penetranta moderata (20%) si seamana mai

mult cu formele sporadice (asimptomatic, recidive rare).

Identificarea mutatiilor genei RET este esentiala pentru

profilaxia CMT

3. Alte sindroame congenitale (transmise autosomal dominant):

a) HPP familial izolat este caracterizat prin tumori paratiroidiene multiple i ocazional maligne;

b) sindromul HPP - tumor de mandibul, este o combinatie rara, de HPP (80%) cu fibrom osificant de mandibula (20%) si tumori renale (tumora Wilms). Tumorile paratiroidiene sunt chistice (fig eco) si carcinomul este frecvent (20% din HPP); recidivele si metastazele pulmonare sunt frecvente. Sindromul este cauzat de mutatii germinative ale genei HRPT2 (CDC73), al carei produs (parafibromina) poate fi identificat imunohistochimic.

Forme familiale ale hiperparatiroidismului primar

Parafibromina-imunohistochimieAdenom ptyr

Carcinom ptyr

SCHIMBAREA FENOTIPULUI HPP

HPP este o endocrinopatie frecventa, incidenta variind intre 1 la 500 femei si 1 la 2000 barbati

Vizibilitatea crescuta a HPP este consecinta a cel putin 2 factori: masurarea mai corecta a calcemiei totale cu analizoarele automate, la care limita superioara a normalului este 10.2-10.4 mg/dl, in opozitie cu metodele care aveau ca limita superioara 11 mg/dl. De aceea HPP este cea mai fracventa cauza de hipercalcemie si impreuna cu malignitatile reprezinta 90% din toate cazurile de hipercalcemie; masurarea de rutina a calcemiei, intrucat majoritatea calcemiilor (peste 80%) sunt sub 11 mg/dl si deci asimptomatice.

Romanian data

National Institute of Endocrinology

Year Patients Women Men Surgery

No. No. % No. % No. %

2002 13 12 92.31 1 7.69 2 15.38

2003 15 13 86.66 2 13.33 0 0

2004 41 33 80.48 8 19.52 27 65.85

2005 76 53 69.73 23 30.27 54 71.05

2006 128 108 84.37 20 15.63 79 61.71

2007 157 134 85.35 23 14.65 74 47.13

2008 221 181 81.9 40 18.1 91 41.17

2009Jan-May

198 182 91.91 16 8.09 40 20.2

Grigorie, 2009

Simptomele hiperparatiroidismului primar sever sunt consecinta hipercalcemiei si afectarii renale si osoase.

Simptomele hipercalcemiei severe sunt de obicei gastrointestinale, renale si neurologice : astenie fizic, letargie, anorexie, grea, dureri abdominale, poliurie, polidipsie; aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri.

FORME CLINICE1. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASIC

FORME CLINICE

1. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASIC

Afectarea osoasa clasica =osteitis fibrosa chistica si este consecinta cresterii generalizate a rezorbtiei osoase osteoclastice asociata cu transformarea fibrovasculara a maduvei osoase si cresterea activitatii osteoblastice.

Aspectele radiografice includ: - demineralizarea generalizata a osului cu ngrosarea

paternului trabecular; rezorbtia subperiostala caracteristica, mai adesea evidenta la falangele minii, care poate progresa pna la rezorbtia corticala;

- chistele osoase, de obicei multiple, situate n regiunea medulara centrala a diafizelor metacarpienelor,coaste sau pelvis si care respecta periostul;

Osteitis fibrosa chistica

ostoclastoame sau tumori brune alcatuite din osteoclaste multinucleate (celule gigante) celule stromale si matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi si coastelor si fracturi patologice.

Craniul prezinta leziuni osteolitice mici care realizeaza aspectul de sare si piper sau craniu mncat de molii.

Radiografiile dentare releva eroziuni sau disparitia laminei dura prin rezorbtie subperiostala.

Din punct de vedere clinic aceste modificari produc dureri si deformari osoase.

Manifestarile renale includ

nefrolitiaza calcica recidivanta, nefrocalcinoza si anomalii functionale, care merg de la scaderea capacitatii de concentrare a urinii pna la insuficienta renala cronica.

Simptomele asociate sunt durerea n flanc recidivanta, poliuria si polidipsia.

Alte manifestari clasice de hiperparatiroidism primar sever sunt: calcificarile conjunctivale, keratopatia n banda, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale (anorexie, greata, voma, constipatie dureri abdominale), ulcer, pancreatita acuta sau cronica. Asocierea cu ulcer, pancreatita si HTA este considerata controversata.

Manifestari neuropsihiatrice care se coreleaza slab cu nivelele calcemiei: astenie, fatigabilitate, apatie, depresie si chiar psihoza.

De asemenea, uneori este prezent un sindrom neuromuscular care consta din: deficitul muscular proximal, atrofie musculara, fasciculatii ale limbii, hiperactivitatea reflexelor; testarea EMG arata ca leziunile sunt de tip neuropatic.

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA- clinica

Colectia Dr. Grigorie

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA-

Colectia Dr. Grigorie

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA- chist de falanga

Colectia Dr. Grigorie

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA- tumora bruna de metacarpian

Colectia Mass.Gen Hosp.

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA-Fractura humerus

Colectia Dr. Grigorie

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA-Fractura femur redusa chirurgical

Colectia Dr. Grigorie

Colectia Dr. Grigorie

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA-carcinom ptyr

OSTEITIS FIBROSA CHISTICA-carcinom ptyr

Colectia Dr. Grigorie

Condrocalcinoza

Colectia Dr. Grigorie

Tumora bruna de mandibula

Colectia Dr. Grigorie

- Osteitis fibrosa chistica la o pacienta cu carcinomparatiroidian

Colectia Dr. Grigorie

Dg.Dif Leziuni osteolitice

Litiaza renala

Colectia Dr. Grigorie

2. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR ASIMPTOMATIC

Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici si au o hipercalcemie usoara care nu progreseaza spre hipercalcemie severa sau alte complicatii semnificative.

Anomaliile osoase sunt mai subtile dect n forma clasica: desi rezorbtia si formarea osoasa sunt crescute, dezechilibrul lor net este variabil, astfel nct masa osoasa scade, se mentine sau chiar creste. Din motive nca necunoscute rezorbtia osoasa domina n osul cortical, n timp ce n osul trabecular se produce acretie minerala. Cauza de osteoporoza secundara:DXA:lombar, sold, radius

Litiaza renala - la 10 - 25% din pacienti; un grad de disfunctie renala (reducerea ClCr sau scaderea capacitatii de concentrare) se

constata la o treime din pacientii asimptomatici.

DENSITOMETRIA OSOAS DXA

Riscul de fractura calculat cu FRAX romanescHPP cauza de osteoporoza secundara

www.shef.ac.uk/FRAX

Istoria naturala a HPTH asimptomatic

Intr-un studiu prospectiv de cohorta, pe durata a 15 ani, numai 37% dintre pacienti au dezvoltat criterii de interventie chirurgicala (hipercalcemie simptomatica, calculi renali, fracturi). De aceea monitorizarea pe termen lung a pacientilor neoperati este esentiala.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul hiperparatiroidismului primar se bazeaza pe teste de laborator.

Conditiile cheie sunt hipercalcemia si nivelurile crescute ale PTH.

- Fosforul seric este de obicei la limita inferioara a normalului sau net scazut, iar fosfataza alcalina este crescuta la pacientii cu afectare osoasa importanta.

- Markerii biochimici ai turn-overului osos sunt mult crescuti- Calciuria este crescuta la 30-40% din pacienti. .- Concentratiile 25OHD sunt adesea la limita inferioara a

normalului, ceea ce poate atenua nivelul hipercalcemiei.

Prevalence of vitamin D deficiency and

insufficiency in PHPT patients (n=55)

Deficiency

(20 ng/ml)

HPTH patients 47,05% 35,30% 17,65%

Osteoporosis patients

22,23% 42,74% 39,03%

Grigorie D, 2009

Greutatea adenomului se coreleaza invers cu

nivelele serice ale 25 OHD

Rao et al, 2000

Localizarea preoperatorie a tesutului

paratiroidian anormal

- desi un chirurg experimentat gaseste paratiroidele anormale mai frecvent (peste 95%) decit mijloacele imagistice, acestea se practica de rutina chiar si inainte de prima interventie;

-mijloacele de localizare sunt obligatorii dup ce prima explorare chirurgical a fost ineficient si atunci cind se planifica o paratiroidectomie minim invaziva;

-echografie de nalt rezolutie 60- 70%, in localizarile cervicale - CT/RMN de obicei utile in localizarile traheoesofagiene

si mediastinale- 60- 70%;

- scintigram - Th99 m sestamibi 95% (MIBI + SPECT) Intraoperator PTH rapid

Paratiroida ectopica sinus piriform- MEN1

Echografie paratiroidiana de inalta rezolutie

Colectia Dr. Grigorie

Echografie paratiroidiana de inalta rezolutie

Colectia Dr. Grigorie

Adenom ptyr in tiroida

Colectia Dr. Grigorie

Echografie paratiroidiana de inalta rezolutieParatiroida chistica carcinom -parafibromina +

Colectia Dr. Grigorie

Echografie paratiroidiana de inalta rezolutie

Colectia Dr. Grigorie

Adenom ptyr

Colectia Dr. Grigorie

Adenom ptyr voluminos

Colectia Dr. Grigorie

Adenom ptyr mixt tiroida cu noduli micsti

Colectia Dr. Grigorie

Adenom ptyr voluminos

Colectia Dr. Grigorie

Doua adenoame

Colectia Dr. Grigorie

Adenom ptyr voluminos in sindromul MEN I

Colectia Dr. Grigorie

Adenom paratiroidian

Colectia Dr. Grigorie

Adenom ptyr de talie mica

Colectia Dr. Grigorie

Adenom dublu

Colectia Dr. Grigorie

Nodul tiroidian si adenom paratiroidian

Colectia Dr. Grigorie

Scintigrafie paratiroidiana cu Tc 99 m sestamibi

Colectia Dr. Grigorie

Scintigrafie paratiroidiana cu Tc 99 m sestamibi

Colectia Dr. Grigorie

Scintigrafie paratiroidiana cu Tc 99 m sestamibi

Scintigrafie cu MIBI la o pacienta cu HPP asimptomatic si

localizare ecografica negativa

Colectia Dr. Grigorie

Diagnosticul diferential al hipercalcemiei:

I. Dependente de PTH- hiperparatiroidism primar

- tratament cronic cu litiu

- hipercalcemia hipocalciurica familiala

II. Boli maligne- tumori solide cu metastaze:

- tumori solide cu secretie de PTH rP;

- boli hematologice(mielom)

III. Dependente de vitamina D- intoxicatie cu vitamina D;

- sarcoidoz.

IV. Turn-over osos crescut- hipertiroidisme

- imobilizare;

-diuretice tiazidice;

- intoxicatie cu vitamina D;

V. Cu insuficienta renala cronica- Hiperparatiroidism secundar sever;

- intoxicatie cu aluminiu

Diagnosticul diferential al hipercalcemiei(2)

TRATAMENT

Chirurgical - Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al HPP si se accepta in general ca orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, in principal din cauza efectelor pe termen lung asupra masei osoase.

Acuratetea scanarii cu sestamibi a permis explorarea chirurgicala tintita (paratiroidectomie minim invaziva) bazata pe localizarea cu sestamibi si/sau ultrasonografica.

Chirurgul indeparteza adenomul localizat anterior si nu mai face efortul cautarii celorlalte 3 glande. Dupa excizia chirurgicala, testarea rapida a PTH (dupa 10 minute) demonstreaza reducerea nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecati. La cei 5-10% din pacienti, la care studiile cu sestamibi sunt negative, este necesara explorarea clasica a celor 4 glande.

Managementul postoperator

- Postoperator calcemia scade timp de 3 - 5 zile pn ce glandele anterior supresate si reiau secretia.

- Hipocalcemia simptomatica necesita administrarea de calciu iv. lent (de

exemplu 1 fiola a 10 ml calciu gluconat 10%, adica 93 mg calciu

elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/ora cu monitorizarea

calcemiei.

- Suplimentarea orala cu calciu 2-3g/zi si vitamina D (compusi 1alfa-hidroxilati 0,25-1 mcg/zi) este obligatorie la cei cu demineralizare

importanta si valori mult crescute al fosfatazei alcaline, care dezvolta

un sindrom caracterizat prin hipocalcemie, hipofosfatemie, calciurie

mica, cu necesar important de calciu pentru remineralizare ("hungry

bone syndrome").

Masa osoasa creste postoperator timp de cel putin un an.

OFC-carcinom ptyr

Colectia Dr. Grigorie

OFC in curs de remineralizare

Colectia Dr. Grigorie

HPTH asimptomatic Indicatii pentru interventia chirurgicala in HPTH

asimptomatic:

calcemia cu 1mg peste limita superioara a normalului

clearance la creatinina sub 60 ml/min

Fracturi si/sau densitate minerala osoasa scazuta: scor T sub 2,5 DS (orice localizare coloana lombara, sold, radius distal)

Litiaza renala, nefrocalcinoza

Monitorizarea pacientului cu HPTH asimptomatic fara indicatie chirurgicala

Calcemie, PTH anual

DEXA anual

Clearance la creatinina anual

Ecografie renala anual

Localizare la pacientii cu localizare negativa initial

HIPERCALCEMIA ACUT

Hipercalcemia acut, sever (calcemie mai mare de 14mg/dl) este o urgen medical.

Indicaia pentru terapia de urgen este dictatmai ales de prezena simptomelor de hipercalcemie, dect de nivelul absolut al calcemiei. Cel mai adesea pacienii devin simptomatici la calcemii mai mari de 12mg/dl, dei la cei cu hipercalcemii cronice pragul ar putea fi mai ridicat.

Simptomele hipercalcemiei severe sunt de obicei gastrointestinale, renale si neurologice : astenie fizic, letargie, anorexie, grea, dureri abdominale, poliurie, polidipsie; aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri.

Tratament:

Rehidratarea bolnavului - necesar de la valori ale calcemiei peste 12 mg/dl

- 2-4 l/zi ser fiziologic; administrarea de sare stimuleaz excreia urinar a Ca.

Deshidratarea, accentuat de vom/poliurie conduce la scderea RFG, ceea ce scade calciuria si natriureza. Rehidratarea iniial, urmat de administrarea de diuretice de ans nu este eficace n zilele urmtoare dect dac s-a administrat de asemenea un antirezorbtiv puternic.

Medicamente care inhib rezorbia osoas

Bifosfonaii administrai iv inhib rapid rezorbia osoas i reprezint tratamentul de elecie al hipercalcemiei severe produse prin acest mecanism.

Cel mai adesea sunt utilizai pamidronatul i zoledronatul.

Pamidronatul se administreaz ntr-o perfuzie lent (2-4 ore), n volum mic (250 ml ser), n doz unic de 60 - 90 mg. Efecte se menin timp de 1- 2 sptmni i sunt evidente dup 2 zile; posibile efecte adverse sunt: hipofosfatemia, hipomagneziemia, iritaie local, simptome flu- like

Rezultate 5 pacienti au primit terapie

iv cu pamidronat in doza unica de 30 mg; 2 pacienti au necesitat a doua administrare de pamidronat (60mg) la 2, respectiv 6 saptamani.

Calcemia a scazut de la o valoare medie initiala de 13.17 mg/dl la 11.83mg/dl la 14 zile .

Scaderea maxima a calcemiei s-a observat la 7 zile cand valoarea medie a calcemiei a fost de 11.7 mg/dl

Pamidronat

13.17

11.83

11.7

8.5

9.5

10.5

11.5

12.5

13.5

Initial 7 zile 14 zile

Calciu

seric

total

(mg/dl)

Colectia Dr. Grigorie

Initial calcemia scade de la 18.77mg/dl la 12,36mg/dl (-34.15%) in ziua aIVa si se

mentine 3-4 zile , apoi valorile calciului incep sa creasca mentinandu-se la valori

de 14.9-15.4 mg/dl (-20%) in ziua aXa cand se intervine chirurgical. Peste 6 luni revine pentru recidiva locala cu calciu seric de 16.96mg/dl , o scadere de

10% la 6 luni de la prima administrare.Ulterior celei de a doua administrari de zoledronat magnitudinea scaderii calcemiei

a fost mai mica (-8%), pacientul fiind trimis catre chirurgie.

Evolutia calcemiei dupa zoledronat

15.49

18.77

12.36

15.9915.4716.96

10

12

14

16

18

20

22

Initial 1 2 3 4 7 8 9

Ziua

Ca

lciu

se

ric

(m

g/d

l)

I administrare

II administrare

Hipercalcemia acuta severa in carcinomul ptyr

Dr. Grigorie-obs personala

Reduction in serum calcium concentration in parathyroid cancer with cinacalcet (90 mg x 4/zi)

Silverberg

Silverberg et al 2007

Denosumab for Management of ParathyroidCarcinoma-Mediated Hypercalcemia

Velanki et al JCEM 2013

Survival analysis and factors associated withmortality

Harari et al JCEM 2011

TRATAMENTUL MEDICAL AL HIPERPARATIROIDISMULUI PRIMAR

Repletia cu vitamina D Tratamentul osteoporozei sunt demonstrate

scaderea turnoverului osos si cresterea densitatii minerale osoase cu bifosfonati (alendronat 70 mg/saptamana)

Tratamentul cu calcimimetice (cinacalcet) are ca efect scaderea calcemiei si PTH, fara modificarea masei osoase.

Repletia cu vitamina D in HPP (55 pacienti, 2 ani)

Grigorie D, 2013

Concentratiile PTH si calcemiile pe durata suplimentarii cu vitamina D

Grigorie D, 2013

Tratamentul cu bifosfonati in HPP

Mean PTH 116 pg/ml Mean serum Ca 10,4mg/dl

25OHD 20 ng/ml Mean serum CTX 0,248 ng/ml

Colectia Dr. Grigorie

Tratamentul cu cinacalcet in HPP

Peacock, JCEM, 2009

Tratamentul cu denosumab in HPP- efecte pe DMO

lombara si sold

Grigorie D, Sucaliuc A, Acta Endocrinologica 2014

Denosumab in HPP- efecte pe calcemie

Grigorie D, Sucaliuc A, Acta Endocrinologica2014

HIPOCALCEMIA

Hipocalcemia este o problema clinica relativ frecventa si este definita ca un nivel seric scazut al calcemiei totale sau ionice.

Ca seric corectat(mg/dl) = Ca total(mg/dl) + 0,8(4 albumina in g/dl)

Exista patru categorii mari de cauze de hipocalcemie:

hipoparatiroidismul, anomalii ale metabolismului vitamiei D, deficitul sever de magneziu (< 1 mEq/l) o categorie de factori multipli (pancreatita, septicemie,

boli acute severe).

Clinica hipocalcemiei

este variabila si dependenta de durata, severitatea si bruschetea instalarii hipocalcemiei.

Simptomele sunt, cel mai adesea, consecinta cresterii excitabilitatii neuromusculare: crampe si spasme musculare, parestezii periorale si ale extremitatilor, iar, mai ales la copii, manifesterile pot fi severe, bronhospam, laringospasm si convulsii.

Alte manifestari sunt complicatii ale hipocalcemiei cronice din hipoparatiroidismele congenitale:

cataracta prematura,

pseudotumor cerebri,

calcificari in ganglionii bazali,

anomalii cardiace ( prelungirea intervalului QT, insuficienta cardiaca).

Tetanie post-tiroidectomie

HIPOPARATIROIDISMELE

Pot fi congenitale sau dobindite, dar o clasificare mai utila din punct de vedere clinic este abordarea fiziopatologica.

Distructia sau indepartarea tesutului

paratiroidian- hipoparatiroidisme dobandite

Rezerva secretorie paratiroidiana este foarte mare, o singura glanda fiind suficienta pt. a acoperi fiziologia.

Indepartarea indvertenta este mai rara decit leziunile ireversibile ale vascularizatiei, de obicei dupa tiroidectomii totale, paratiroidectomii

pt. hiperplazie sau multiple reinterventii pt adenoame nelocalizate imagistic, disectia radicala a gitului pt unele cancere cervicale.

Distructia autoimuna poate fi izolata sau componenta a sindromului poliglandular autoimun tip 1.

Depunerea de metale grele: fier ( hemocromatoza), cupru ( boala Wilson).

Iradierea, rar externa si de asemenea rar dupa iod radioactiv Infiltrarea metastatica, situatie de asemenea rara.

Diminuarea reversibila a secretiei si actiunii

PTH

Depletia sau excesul de magneziu pot produce hipocalcemie prin inducerea unui hipoparatiroidism functional, reversibil dupa corectia statusului magneziului.

De asemenea Mg poata activa CaSR, avnd drept consecinta reducerea reversibila a secretiei PTH.

Hipoparatiroidisme congenitale

a. Agenezia paratiroidiana. Sindromul Di George (absenta congenitala a timusului si paratiroidelor) afecteza 1 din 4000 noi nascuti vii.

b.Disgenezii paratiroidiene, prin: mutatii in gena pre-proPTH (hipoparatiroidism izolat); mutatii in genomul mitocondrial si in genele unor factori de transcriptie (hipoparatiroidism familial).

c. Activarea constitutiva a CaSR produce una din cele mai frecvente situatii de hipoparatiroidism congenital, manifestat ca hipocalcemie autosomal dominanta.

d.Sindroamele de rezistenta la actiunile PTH (pseudohipoparatiroidisme) - Diagnosticul se stabileste in prezenta hipocalcemiei cu hiperfosfatemie, PTH intact crescut si status normal al vitaminei D (deficit si rezistenta excluse).

Colectia Dr. Grigorie

Sd. de rezistenta la PTH- fenotip

MONILIAZA-Sindr. Poliglandular Autoimun

tip 1

Colectia Dr. Grigorie

DIAGNOSTIC

Anamneza poate sugera cauza hipocalcemiei: antecedente de chirurgie cervicala, istoricul familial, asocierea cu alte endocrinopatii autoimune sau imunodeficiente, etc.

Examenul clinic - semne Chvostek si Trousseau. Evaluarea paraclinica

calcemia totala corectata scazuta

fosforul seric crescut sau la limita superioara

PTH intact scazut sau inadecvat normal

Magneziu seric scazut sau normal

25- hidroxi vitamina D- determinare esentiala pt a exclude deficitul si insuficienta vitaminei D, situatie in care PTH seric poate fi crescut (hiperparatiroidism secundar); in deficitul clasic (25OHD sub 10 ng/ml) fosfatemia este scazuta.

Teste genetice pt etiologie

TRATAMENT

Obiectivul tratamentului consta in controlul simptomelor si minimizarea complicatiilor, ceea ce inseamna mentinerea calcemiei la limita inferioara a normalului si o calciurie cit mai aproape de normal.

Principiile tratamentului:

-urgenta tratamentului si calea de administrare(iv vs oral) sunt dictate mai ales de natura si severitatea simptomelor (convulsii, laringospasm, bronhospasm, insuficienta cardiaca) chiar daca calcemia este moderat redusa (7 8 mg/dl)

efect tranzitor si adesea este nevoie de perfuzii cu calciu si cu monitorizarea frecventa a calcemiei.

MIJLOACE

Tratament de urgenta: calciu gluconat 1g iv; sau 1-2 g in perfuzie cu glucoza 5% cu monitorizare clinica si EKG.

Tratament cronic calciu elementar cel putin 2-3 g/zi, in trei prize

vitamina D si analogi activi; se prefera calcitriol (0,25 1 mcg) o data sau de doua ori pe zi, sau alfacalcidol (0,5 2 mcg).

MONITORIZARE calcemia, fosforemia si creatinina se masoara

saptaminal, apoi lunar pina la stabilizare

calciuria se masoara la 6 luni pt a evita hipercalciuria.

REVENIREA LA PRINCIPIUL SUBSTITUTIEI

Hipoparatiroidismul este una din rarele situatii in care deficitul hormonal nu este corectat pe principiul substitutiei. Tratamentul conventional cu analogi activi ai vitaminei D si calciu nu corecteaza reabsobtia tubulara a calciului (dependenta de PTH). In consecinta, hipercalciuria cronica produce leziuni renale ireversibile si insuficienta renala. Studii recente au demonstrat ca utilizarea PTH 1-34 recombinant, sc de doua ori/zi sau pompa, controleaza calcemia si calciuria.

Efectele substitutiei cu PTH (1-84) asupra calciuriei in

hipoparatiroidism

Cusano et al, JCEM 2013

Efectele substitutiei cu PTH (5 ani) asupra calitatii vietii

pacientilor cu hipoparatiroidism

Cusano et al, JCEM 2014