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© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30

CA 50SÉLECTION DE LA MUTATION RTA181T/V CHEZ DESMALADES CHRONIQUEMENT INFECTÉS PAR LE VHB ETTRAITÉS PAR LA LAMIVUDINE ET/OU L’ADÉFOVIR

S Villet, C Pichoud, C Trépo, F ZoulimINSERM U271, Lyon.

Introduction : Le traitement par l’adéfovir (ADV) de maladeschroniquement infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) peutconduire à la sélection de la mutation rtN236T ou rtA181V ausein de la polymérase. Alors que la mutation rtN236T a étécaractérisée d’un point de vue phénotypique, très peu de don-nées sont disponibles concernant la mutation rtA181V. Danscette étude, basée sur 15 malades ayant développé une résis-tance à la lamivudine (LAM) et/ou l’ADV, nous nous sommesintéressés à l’émergence de la mutation rtA181T/V et avonscaractérisé les principaux variants porteurs de cette mutation enculture cellulaire, afin de déterminer leur niveau de résistance àdifférents analogues de nucléosides.

Méthodes et résultats : L’analyse génotypique, réalisée sur lapolymérase du VHB isolée du sérum des différents malades,révèle qu’environ la moitié des malades inclus dans cette étudeont développé une résistance virale avec l’apparition de la muta-tion rtA181T/V lorsque ceux-ci étaient traités par une bithérapieLAM+ADV. Cette substitution rtA181T/V a également puémerger chez 25 et 30 % des malades étudiés, lors d’une mono-thérapie LAM et ADV respectivement. De plus, cette analyse apu montrer que la mutation rtA181V, comme la mutationrtA181T, pouvait émerger de manière équivalente lors d’unethérapie LAM ou ADV. L’analyse clonale des variants contenusdans les différents séra montre que cette mutation rtA181T/Vpeut être associée à d’autres mutations sur un même génomeviral afin de conférer une résistance à la LAM ou l’ADV. Larésistance à l’ADV est associée pour 50 % des malades àl’émergence d’un double mutant rtA181T/V+N236T, alors quece double mutant n’est pas retrouvé lors des bithérapiesLAM+ADV. De plus, la mutation rtA181V, contrairement à lamutation rtA181T, est fréquemment retrouvée associée auxmutations de résistance à la LAM rtL180M et/ou rtM204V/Ilorsque la LAM fait partie du traitement. L’analyse phénotypi-que de ces variants en cellules Huh7 montre que la substitutionrtA181T/V induit une légère baisse de sensibilité à la LAM(< 10 fois) par rapport au mutant M204V/I, une légère baisse desensibilité au ténofovir (~2 fois), une résistance de l’ordre de 3 à6 fois à l’ADV, mais reste sensible à l’entecavir. L’associationde la mutation rtN236T à la mutation rtA181T/V augmente leniveau de résistance du variant à l’ensemble des drogues testées,excepté l’entecavir.

Conclusion : La substitution rtA181T/V est associée à unerésistance à l’ADV mais également à la LAM. L’ensemble desdonnées obtenues souligne l’importance de l’analyse génotypi-que mais également phénotypique des principaux variants duVHB afin de mettre en évidence les phénomènes de résistancecroisée à plusieurs drogues, et ainsi mieux adapter le traitementchez le malade. Ces données devraient permettre d’établir desalgorithmes de traitement des résistances en fonction du profilde mutations du VHB.

CA 51AMÉLIORATION VIROLOGIQUE, BIOCHIMIQUE ETSÉROLOGIQUE À 96 SEMAINES CHEZ DES MALADESPORTEURS D’UNE HÉPATITE B CHRONIQUE AG HBE (+)TRAITÉS PAR ENTECAVIR (ÉTUDE 022)

S Leepour le Groupe International des Etudes sur EntécavirFoothill’S Provincial General Hospital, Calgary, Canada.

Introduction : Entécavir (ETV) a démontré un bénéfice viro-logique, biochimique et histologique supérieur à la lamivudine(LVD) à 48 semaines chez des malades porteurs d’une hépatiteB chronique Ag HBe+.

Méthodes : 709 malades Ag HBe+randomisés 1 : 1 ont reçuETV 0.5 mg (n = 354) ou LVD 100 mg (n = 355) pendant48 semaines. A S48 : 74 malades sous ETV et 67 sous LVDétaient Répondeurs (ADN VHB < 0.7 MEq/mL par bDNAassay et Ag HBe-), 19 malades ETV et 94 LVD étaient Non-Répondeurs (ADN VHB ≥ 0.7 MEq/mL). Les Répondeurs etNon-Répondeurs ont interrompu leur traitement (TT). Lesmalades présentant une Réponse Virologique (ADNVHB < 0.7 MEq/mL mais Ag HBe+) pouvaient continuerl’étude jusqu’à 96 semaines (ETV N = 243 LVD N = 164).Les données d’efficacité, de tolérance à S96 ainsi que les don-nées cumulées de Réponse sont décrites ci-dessous.

Résultats : Parmi les malades présentant une Réponse Virolo-gique à S48, la variation moyenne de l’ADN VHB était -0.05log10 copies/mL sous ETV et + 0.61 log10 copies/mL sousLVD entre S48 et S96. Parmi les malades ayant une chargevirale détectable par PCR à S48, l’ADN VHB est devenu indé-tectable pendant la 2ème année chez 54 % des malades ETV et16 % des malades LVD. Parmi les malades ayant des ALATélevées à 48 semaines, 50 % des malades ETV et 42 % desmalades LVD ont normalisé les ALAT pendant la 2ème année.15 % des malades ETV et 18 % des malades LVD ont perduleur Ag HBe pendant la 2ème année. Parmi les malades qui ontprésenté une réponse à S48, 61/74 (82 %) sous ETV et 49/67(73 %) sous LVD ont maintenu leur réponse 24 semainesaprès arrêt du traitement. Au bout de 96 semaines de traite-ment, 31 % ETV versus 26 % LVD ont présenté une réponse.Les données cumulées à 96 semaines (incluant les résultats deS48) sont : ADN VHB < 300 copies/mL par PCR : 80 % ETV(N = 354) versus 39 % LVD (N = 355) (p < 0.0001) ; sérocon-version HBe : 31 % ETV versus 25 % LVD. Pas de résistanceà ETV à S96. Profil de tolérance d’ ETV à S96 comparable àS48 et à LVD. Poussées d’ALAT sous traitement : 3 % ETVversus 7 % LVD.

Conclusion : Au terme de 96 semaines, ETV 0.5 mg déter-mine une amélioration du bénéfice clinique chez les maladesAg HBe+, en terme de réduction de CV, de normalisation desALT et de séroconversion HBe. Une plus forte proportion deRéponse à S96 a été observée sous ETV versus LVD avec unprofil de tolérance comparable à celui de LVD.(Gish et al, AASLD 2005)