Alain SAUVANET

Service de Chirurgie Hépatique et Pancréatique

Hôpital Beaujon, AP-HP

Université Paris Diderot

Cancer du Pancréas:

Chirurgie à visée curative chez le sujet âgé

Epidémiologie

Drouillard et al, Bull Cancer 2018

Rahib Cancer Research 2014

France 2017 : ± 14000 nouveaux cas

USA

Facteurs de risque de l’adénocarcinome

Tabac (RR : 2-3)

Pancréatite chronique acquise:< 1%

(RR : 5-20 ; 1%)

Pancréatite chronique héréditaire (RC> 50%)

Autres prédispositions familiales : < 5%

• syndromiques

• non syndromiques (gènes ?)

obésité, diabète, alimentation Tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses (TIPMP)

“Dépistage” chez le sujet âgé : très rare 1) TIPMP

Levy, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006

Mois

Canal I ou mixte

Canaux II

55 %

15 %

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60

% Risque actuariel de K (invasif et non-invasif)

Canal principal ou mixte Canal secondaire

La dégénérescence des TIPMP est lente ! Chez patients âgés ou à risque, autres causes de DC = + nombreuses !

Crippa et al, Gut 2016

Survie spécifique TIPMP en fonction des facteurs de risque de dégénérescence

Survie spécifique

Survie globale

“Dépistage” chez sujet âgé : très rare 2) Diabète récent

Il est recommandé de dépister un cancer chez un diabétique en cas: 1) -d’apparition récente du diabète (<12mois) chez un patient > 50 ans sans antécédent familial de diabète, ni surpoids (BMI<25 kg/m²) (avis d’experts). 2) -d’apparition récente du diabète (<12mois) si perte de poids >10% du poids du corps et une élévation du Ca19-9 (avis d’experts). Pas de recommandation si : diabète ancien sans maladie intercurrente expliquant la décompensation Outil du dépistage : TDM ou IRM (selon technique dédiée) (avis d’experts).

Recommandation InCa 2019 (en relecture nationale)

Diagnostic positif (si possible précoce !)

Symptômes initiaux peu spécifiques mais … - Asthénie, anorexie, perte de poids: - début maladie : ± 50 % - au Dg : ± 85 % - Douleurs : ± 80 % au Dg - Signes biliaires : ± 55 % au Dg Délai diagnostique médian : 1er symptôme – Dg = 41 - 65 j. (+ précoce si: ictère, anorexie, ou patient inquiet) Dg initial erroné = 30% (lithiase , RGO, ulcéreuse, pancréatite) Perte de temps : ± 25% des malades Causes : symptômes minorés, Tt symptomatique, lenteur explorations

Porta, Clin Transl Oncol. 2005; Gobbi , Cancer Epidemiology, 2013 ; Swords , J Gastrointest Surg 2015 Walter, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016 ; Hammel Bull Cancer. 2017

Gobbi, Cancer Epidemiology, 2013

Diagnostic positif (si possible précoce !)

Swords J Gastrointest Surg 2015

Délai (en mois)

Diagnostic initial Erroné (n=98)

Diagnostic initial correct (n=215)

p

1er symptôme- Diagnostic 4.2 (2.5, 8.6) 1.4 (0.9, 2.5) <0.001

1er symptôme – 1ère Cs 0.5 (0.2, 1.4) 0.7 (0.3, 1.4) 0.64

1ère Cs - Diagnostic 3.5 (1.6, 6.3) 0.6 (0.3, 1.2) <0.001

1ère Cs – TDM ou IRM 1.1 (0.1, 2.9) 0.1 (0, 0.2) <0.001

Echographie abdominale : NON ! TDM abdominale : OUI MAIS risque de méconnaitre le Dg = 15% !

Prokesch, Radiology, 2002 ; Blouhos, Surgical Oncology 2015

Penser à l’ADCP et demander une TDM avec protocole spécifique : OUI

- demande explicite (« recherche tumeur pancréatique »)

- avant tout geste endoscopique (difficulté interprétation post-CPRE)

- protocole spécifique et compte-rendu structuré ++

- précision diagnostique = 90-95%

- si masse pancréatique : TDM thoracique

- Si besoin, RCP « précoce » pour déterminer le projet thérapeutique :

- comment traiter l’ictère ?

- comment confirmer l’ADCP ?

Diagnostic positif

Examens de 2ème intention

Diagnostic positif

Si lésion non visible en TDM (tumeur isodense, ou < 2 cm) - IRM pancréatique avant geste endoscopique (AE) - EE avec biopsie

Dosage CA 19-9, glycémie : peu d’intérêt Confirmation histologique: - Forme localisée : EE avec biopsies - Forme métastatique :

- biopsie méta accessible (foie) - sinon: EE + biopsie, biopsie pancréatique percutanée

Bilan d’extension au diagnostic Métastatique: 50%, localement avancé: 25%, borderline: 15%, résécable: 10-15%.

Outils: 1) en 1ère intention

- TDM thoraco-abdominopelvienne dédiée +++ - CA 19-9 sérique : si > 100-160 UI/mL = suggère métastase

2) en 2ème intention : - Pas de métas (TDM) + projet chirurgie: IRM hépatique (incluant

diffusion+ADC) - suspicion N2 (ganglions inter-aortico-cave , groupe n°16) : PET- 18 FDG - suspicion métastase foie, péritoine, (N2) : laparoscopie - si localement avancé: discuter PET- 18 FDG (apport évaluation réponse

tumorale)

Intérêt de l’IRM systématique (+ injection de PdC et séquences de diffusion+cartographie ADC)

118 malades étudiés prospectivement Découverte de MH non vues sur TDM dédiée : 12 (10%) Risque de faux + = 3 (3,4%): confirmation histologique chaque fois que possible Marion Audibert Am J Roentgenol 2018 (NP3)

30% des lésions hépatiques non caractérisées en TDM sont des métas Sélection préopératoire par TDM+IRM (vs TDM seule): incidence récidives hépatiques précoces

Kim Surgery 2017 (NP4)

Résécable Résécabilité limite Localement avancé Métastatique

- Pas de métastases - Pas d’extension artérielle - Contact veineux (VMS-VP) absent, ou ≤ 180° sans déformation

- Pas de métastases - Extension veineuse « reconstructible » - Contact artériel ≤ 180°

- Pas de métastases - Extension veineuse NON « reconstructible » - Contact artériel > 180° - Foie : 70-80%

- Péritoine : 10-15% - GG à distance: 10-15% - Poumons: 3-5% - Autres : 5%

Tempero, Pancreatic Adenocarcinoma, Version 1.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Oweira World J Gastroenterol. 2017 ; Ta Pancreatology 2018; Isaji Pancreatology. 2018

- Biologique: doute méta, CA 19-9 > 300-500 UI/mL

- Général: AEG

Bilan d’extension

Traitement de l’ictère

Indications Résécable Border-line / localement avancé

Métastatique

Indication - bilirubine > 250 µmol/l - insuffisance rénale liée à l’ictère - prurit - renutrition, délai nécessaire - angiocholite (rare)

- Bili > 1,5-3 X Normale selon molécule(s) utilisée(s) - prurit

- Bili > 1,5-3 X Normale selon molécule(s) utilisée(s) - prurit

Abord 1ère intention 2ème intention

CPRE

EE ou transhépatique

CPRE

EE ou transhépatique

CPRE

EE > transhépatique

Type prothèse

Métallique courte (couverte si Dg non confirmé)

Métallique courte (couverte si Dg non confirmé)

Métallique (couverte si Dg non confirmé)

v

Résécable Résécabilité limite Localement avancé

Traitement d’induction ± résection curative

Résection curative

Chimiothérapie palliative

Métastatique

Classification pré-thérapeutique

Soins de support

Chirurgie

- (Encore) nécessaire à la guérison

- possible dans 10% à 25% des cas selon localisation, stade, EG

- mortalité 4-5% (centres gros volume) , morbidité = ± 50%

- n’est plus le seul traitement permettant une survie prolongée ++

Delpero et al, Série de l’Association Française de Chirurgie (2010)

Suker et al, Lancet Oncol 2016 (méta-analyse tumeurs localement avancées

non opérées et traitées par Folfirinox)

Principes du traitement chirurgical Il faut obtenir des marges de résection > 1 mm

> 1 mm

≤ 1 mm

Konstantinidis Ann Surg 2013

0 mm

Marges SSR S Globale autour AMS p=0.009 p=0.04 autour VMS p=0.01 p=0.06 postérieure p=0.517 p=0.359 pancréatique p=0.372 p=0.448

Pingpank, J Gastrointest Surg 2001

Avec l’autorisation du Pr JR Delpero

neck

stomach cbd

gallbladder

jejunum

Bases du traitement chirurgical Quelle sont les marges les plus importantes ?

Pour obtenir des marges saines

« Mise à nu » de l’AMS sur ½ circonférence droite: Risques: hémorragie postop. (si fistule), diarrhée motrice, lymphorrhée

PV SMA

CHA

LRV

IVC

SMV

SV PV

SMA

IVC

SMV RHA

CHA

Tumeurs résécables d’emblée : 2 risques

1) Risque n°1 : ce n’est pas un cancer ! • « Biopsie préopératoire = non systématique » Asbun, Surgery 2014 (ISGPS)

• Diagnostic par excès (exérèse inutile) : 5-8% Gerritsen Ann Surg Oncol. 2014 de la Fuente, J Gastrointest Surg 2010 Birnbaum Surgery 2017 • 1ère cause d’erreur : pancréatite, en particulier auto-immune

• Biopsier une tumeur chez un malade à risque = raisonnable

2) Risque n°2 : chimiothérapie adjuvante non faite++

• Prévalence :

• 20-25% des opérés, + si age élevé Delpero Ann Surg Oncol 2015 Ueno Br J Cancer 2009

• 10% des pts randomisés dans les essais Neoptolemos JAMA 2010 • Causes: complications postopératoires, AEG, faible motivation • Conséquence: survie à 5 ans,

- même si CT reçue « partiellement » Valle J Clin Oncol 2014

Pancréatectomies pour cancer : 3 interventions

Duodénopancréatectomie Céphalique (75-80%)

Splénopancréatectomie gauche (15-20%)

Duodénopancréatectomie Totale (≤ 5%)

Crippa, Ann Surg 2007 ; Falconi, Br J Surg 2008 ; King Gastrointest Surg 2008; Stauffer HPB (Oxford) 2009 ; Reddy, Ann Surg 2009 ; Hackert, Langenbecks Arch Surg , 2011 ; Crippa, Surgery 2011; Cauley, J Gastrointest Surg 2012 ; Shirakawa, J Gastrointest Surg 2012; Barbier HPB (Oxford) 2013; Tzeng J Gastrointest Surg 2014; Delpero Ann Surg Oncol 2015; Mc Millan Ann Surg 2016; Hartwig Br J Surg 2016.

Résultats actuels des pancréatectomies pour cancer Mortalité

(J 90) Fistule

Pancréatique Diabète de novo

Insuffisance exocrine traitée

Diminution Qualité de Vie

DPC 4-6% 25-30% 7-20% 20-60% +/++

PG/SPG 1-3% 15-25% 10-35% 2-8% 0/+

DPT 4-6% - 100% 100% ++/+++

La mortalité doit être appréciée à J90 (et non seulement à J30) - 50% des décès surviennent avant J30 - 50% entre J30 et J90

Winter, Ann Surg Oncol 2011 (n=1147 résections) Diener, Lancet 2011 (n=350 SPG)

Vollmer, J Gastrointest Surg 2012 (n=11559 résections)

Facteurs augmentant la mortalité opératoire (DPC)

Vollmer J Gastrointest Surg 2012 (n=11559 résections)

Tzeng J Gastrointest Surg 2014 (n=3033 résections)

Venkat, Arch Surg 2011

Score de mortalité à J90 après duodénopancréatectomie céphalique

OR (IC95%) ajusté p

Age < .0001

Sexe masculin 1.46 (1.27-1.68) <.0001

Adénocarcinome du pancréas 2.849 (1.982–4.265) <0.0001

Comorbidités Diabète Cardiopathie Obésité Hépatopathies Alcool Insuff respiratoire Insuff rénale

ns

1.80 (1.47-2.20) 1.51 (1.14-1.99) 3.59 (2.64-4.83) 1.49 (1.08-2.01) 1.61 (1.04-2.43) 3.10 (1.75-5.29)

ns

<.0001 .004

<.0001 .012 .027

<.0001

Volume d’activité annuel : Cut-0ff ≤ 25 vs >65 26 – 65 vs >65 > 65

1.86 (1.45-2.39) 1.31 (1.06-1.63)

ref

<.0001

.015 ref

Facteurs de risque de mortalité à J90 après DPC en France

AUC : 0,710

France PMSI 2007-2012 (n=13072)

Farges et al, Ann Surg 2017

25

65

DPC

USA : Meguid,

J Am Coll Surg , 2010

Belgium:

Topal, Br J Surg, 2007

25 65

France (PMSI) : Farges, Ann Surg , 2017

Cut-0ff

≤ 25 vs >65

26 – 65 vs >65

> 65

1.86 (1.45-2.39)

1.31 (1.06-1.63)

ref

<0.0001

0.015

ref

Netherland

De Wilde, Br J Surg, 2011

Role de l’effet-activité pour la DPC

La survie après DPC pour adénocarcinome est meilleure dans les centres à haut volume d’activité

Pays-Bas

Gooiker Br J Surg

2014

(n=849)

Suede : Derogar

Br J Surg 2015

(n=2153)

USA

Fong Ann Surg 2005

(n=2413 pts Medicare non décédés en

postopératoire)

OR (IC95%) ajusté p

Age < .0001

Sexe masculin 1.35(1.09-1.67 ) .006

Adénocarcinome du pancréas 2.849 (1.982–4.265) <0.0001

Comorbidités Diabète Cardiopathie Obésité Hépatopathies Alcool Insuff respiratoire Insuff rénale

ns

2.20 (1.61-2.98) ns

3.70 (1.80-7.06) ns

1.94 (1.08-3.32) 2.95 (1.27-6.37)

ns

<.0001 ns

<.001 ns

.020

.008

Cut-0ff ≤ 50 > 50

ns ref

ns ref

Pancréatectomie gauche (PMSI: 2007-2012: n=7085) Mortalité à J90 : 6,2%

50

Farges, Ann Surg 2017

Score de Mortalité à J90 après pancréatectomie : https://riskcalculator.facs.org/RiskCalculator/PatientInfo.jsp

Quelques exemples Mortalité J90 - Femme, 75-84 ans, BMI < 25, ASA I, autonome, pas d’antécédent 4%

- Homme, 75-84 ans, BMI < 25, ASA 2, autonome, HTA, DNID 4%

- Femme, > 85 ans, BMI =30, ASA I, autonome, pas d’antécédent 4%

- Homme, > 85 ans, BMI =30, ASA 2, autonome, HTA, DNID 5%

- Femme, > 85 ans, BMI =30, ASA 2, autonome, corticothérapie 5%

- Homme, > 85 ans, BMI =30, ASA 2, autonome, HTA, DNID, corticothérapie 6%

- Homme , > 85 ans, BMI=25, ASA3, partiellement dépendant, HTA, DNID 10%

Pecorelli, Br J Surg, 2016

Facteur de mortalité après DPC récemment identifié la sarcopénie

Bon ! Pas Bon !

Résultats de la DPC chez les octogénaires : revue littérature

Beltrame J Visc Surg 2015

Résultats de la DPC chez les octogénaires : améliorables ?

Dale Ann Surg 2014

76 patients ayant eu une DPC; 70-79 ans=33% ; ≥ 80 ans = 9%

VES= Vulnerable Elders Survey

Résultats de la DPC chez les octogénaires : améliorables ?

Dale Ann Surg 2014

76 patients ayant eu une DPC; 70-79 ans=33% ; ≥ 80 ans = 9% Mortalité (J30) = 5,3% Morbidité globale = 80%, dont : - sévère (Clavien III-IV) = 24% - infectieuse=66% Sortie en SSR =11% Réadmission à J30 = 28%

Survie après DPC pour cancer du pancréas après 80 ans : presque identique à celle des patients plus jeunes ?

Beltrame J Visc Surg 2015

Melis HPB (Oxford) 2012

Sohn J Gastrointest Surg 1998

Lee J Gastrointest Surg 2010

Survie après DPC pour cancer du pancréas après 80 ans: en réalité inférieure à celle des patients plus jeunes ? SEER database (USA) : 2004-2013 : n=11.318 patients

Li, Pancreatology 2017

Une faible morbidité et l’accès à la chimiothérapie adjuvante sont souhaitables

• Complications postopératoires = valeur pronostique négative

Wu Ann Surg Oncol 2014

N= 1144 DPC, facteurs pronostiques en analyse multivariée: • age • durée opératoire • pertes sanguines • pTNM • complications postopératoires • traitement adjuvant

• Chimiothérapie adjuvante = standard du traitement curatif

Neoptolemos, N Engl J Med 2004 Oettle JAMA 2007 Ueno Br J Cancer 2009

Standard de la chimiothérapie adjuvante en 2019 : mFolfirinox, mais…

Conroy, New Eng J Med, 2018

• L’âge > 80 ans était un critère d’exclusion dans l’essai Prodige 24

• Le bénéfice du mFolfirinox (versus la gemcitabine)

– Était identique avant et après 65 ans

– En revanche, chez les 101 patients ≥ 70 ans (20,5% de la population de l’essai), le bénéfice de survie du mFolfirinox n’atteignait pas la significativité (HR pour évènement lié au cancer, 2ème cancer, ou décès, 0.86; 95% CI, 0.53 to 1.39).

Standard de la chimiothérapie adjuvante en 2019 : mFolfirinox, mais…

Conroy, New Eng J Med, 2018

Essai ESPAC-4 : Neoptolemos et al, Lancet 2017

Chimiothérapie adjuvante : gemcitabine ou gemcitabine+capecitabine

Tumeur de résécabilité limite car extension veineuse :

Chirurgie d’emblée ? ou traitement d’« induction » ?

Pancréatectomie avec extension/résection veineuse

Delpero, Ann Surg Oncol 2015

(série de l’AFC)

Giovinazzo Br J Surg 2016

(méta-analyse)

• Résection d’emblée: moins bonne survie

• Augmentation des exérèses R1

Jang, Ann Surg, 2018

Neoadjuvant CRT + Surgery (n=27) Median survival = 21 months

Upfront surgery (n= 23) Median survival = 12 months

p=0.028

R0 resection: neoadj. CRT= 52% versus upfront=24% , p=0,004.

Versteijne et al, Br J Surg 2018

• Revue systématique (38 études dont 3 RCT and 9 phase 1-2 trials

• Représentant 3484 patients with résecable / BL resécable ADCP

• Analyse en intention de traiter ++++

Chirurgie

d’emblée

Traitement néoadjuvant

(d’induction)

p

Taix global de résection 81% 66% <0.001

Taux laparotomie non

thérapeutique

- 9% -

Taux résection R0

- Chez les opérés

- en intention de traiter

67%

55%

87%

59%

<0.001

<0.09

Métas ganglionnaires 65% 44% <0.001

Chimiothérapie adjuvante 69% 31% <0.001

Survie médiane

- global

- après résection

15 mois

15 mois

19 mois

26 mois

-

-

Winter, Ann Surg Oncol 2011 (MSKCC)

La Mortalité 1 an après DPC (20-25%) pour adénocarcinome

permet d’apprécier le « service médical rendu » qui est perfectible

Perspectives : Tumeurs résécables : traitement néo-adjuvant ?

Néoadjuvant > Chirurgie d’emblée

Néoadjuvant > Chirurgie d’emblée + Adjuvant

Attention : ces résultats ne sont pas analysés en intention de traiter !

Essais randomisés en cours !

• Approche multidisciplinaire: radiologues, endoscopistes, gastro-

entérologues, oncologues, anesthésistes-réanimateurs, nutritionnistes, et gériatres.

Chirurgie curative du cancer du pancréas du patient âgé

• Chirurgie à visée curative : oui, mais pas « à tout prix » – après sélection du malade :

• L’âge civil est au second plan

• viser une mortalité < 10%

• L’évaluation gériatrique semble améliorer la prédiction du post-opératoire

– après sélection de la tumeur

– large usage des traitements néo-adjuvants

– élargissement de l’exérèse (VMS - V Porte) si nécessaire

– suites favorables, permettant une chimiothérapie adjuvante

• Regrouper la chirurgie dans des centres « référents » – pour les exérèses complexes (DPC, résections vasculaires) – pour les patients à risque (âgés, comorbidités)