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「前立腺癌について」 薬:癌と上手につきあっていく 神奈川県立がんセンター 泌尿器科 水野 伸彦 6市民公開講座 「がんを知る」 神奈川県立がんセンター KANAGAWA CANCER CENTER

CANCER 第 - kcch.kanagawa-pho.jpkcch.kanagawa-pho.jp/event/files/20150124/kouza06.pdf · がんを治す(根治) がんの進行を抑える がんによる症状を和らげる(緩和)

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「前立腺癌について」

薬:癌と上手につきあっていく

神奈川県立がんセンター

泌尿器科 水野 伸彦

第6回 市民公開講座 「がんを知る」 神奈川県立がんセンター

KANAGAWA CANCER CENTER

がんを治す(根治)

がんの進行を抑える

がんによる症状を和らげる(緩和)

がん治療の目標は?

第6回 市民公開講座 「がんを知る」 神奈川県立がんセンター KANAGAWA CANCER CENTER

薬物療法の役割

がんの薬物療法

がんに対する薬=抗がん剤 ?

抗がん剤もありますが、

前立腺癌は男性ホルモン依存

⇒ホルモン療法が開発

第6回 市民公開講座 「がんを知る」 神奈川県立がんセンター KANAGAWA CANCER CENTER

副作用?、入院が必要? 頻回の点滴?

効果はあるの?

今日の内容

ホルモン療法(内分泌療法)

抗がん剤治療(抗がん化学療法)

第6回 市民公開講座 「がんを知る」 神奈川県立がんセンター KANAGAWA CANCER CENTER

ホルモン療法の適応

日本泌尿器科学会編:前立腺癌診療ガイドライン2012年版,p.6、p.86

前立腺癌細胞検出

病期診断

限局性癌 局所進行癌

低リスク 中間リスク 高リスク 超高リスク

遠隔転移有する癌

放射線療法

ホルモン療法 ホルモン療法 ホルモン療法

手術療法

PSA監視療法

放射線療法

手術療法

:症例によっては主たる治療法になり得る又は他の治療の補助的治療として用いることがある。

:主たる治療法

前立腺癌初期治療のアルゴリズム

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転移のある場合

手術・放射線療法などの根治的治療の補助・併用療法として

重篤な合併症・高齢などの理由で根治的治療が施行できない早期・中期癌の場合

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男性ホルモンの作用

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前立腺癌と男性ホルモンの関係

東邦大学医療センター佐倉病院 鈴木啓悦

副 腎

精巣(睾丸)

精巣(睾丸)

テストステロン

(95%)

副腎性 アンドロゲン

(5%)

男性ホルモンを 栄養源にして 増殖する。

癌細胞の 増殖を促進

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前立腺癌の殆どは “(男性)ホルモン依存性”

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ホルモン療法(内分泌療法)

男性ホルモンの働きを抑えて、 前立腺癌細胞の増殖を抑制する“全身的”な治療法

・身体への負担が比較的少ない

・多くの患者さんに有効

特 徴

東邦大学医療センター佐倉病院 鈴木啓悦

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・進行癌には、年齢にかかわらず第一選択の治療となる

・早期癌でも、手術や放

射線治療を行わない患

者さんに選択されるこ

とが多い

適 応

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各種ホルモン療法の作用機序

東邦大学医療センター佐倉病院 鈴木啓悦

前立腺

視床下部

下垂体

LH-RH

副腎

T

DHT

AR

5αR T

ACTH LH

LH-RHアゴニスト LH-RHアンタゴニスト

エストロゲン薬

ステロイド性 抗アンドロゲン薬

精巣摘出術 非ステロイド性 抗アンドロゲン薬

ステロイド性 抗アンドロゲン薬

CRH:副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、ACTH:副腎皮質刺激ホルモン、LH-RH:性腺刺激ホルモン放出ホルモン、 LH:性腺刺激ホルモン、DHT: ジヒドロ テストステロン、AR: アンドロゲン受容体

精巣

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ホルモン療法の種類

※ LH-RH:性腺刺激ホルモン放出ホルモン

男性ホルモンの分泌を抑制 男性ホルモンの

作用を抑制

種類 除睾術 (精巣摘出手術)

LH-RH※アゴニスト/アンタゴニスト

女性ホルモン薬 抗男性ホルモン薬 (抗アンドロゲン薬)

方法

手術で精巣(睾丸) を 取り除く

外来で皮下注射 (1または3か月ごと) 経口投与 経口投与

主な 副作用

ほてり、 性機能低下、睾丸がなくなることへの精神的ストレスなど

ほてり、性機能低下など(アゴニストだと投与直後に一過性の骨痛増強・排尿困難などがみられることがある)

浮腫、女性化乳房、性機能の低下、長期投与による心血管系の副作用、肝機能障害など

女性化乳房、ほてり、性機能低下、肝機能障害など

効果は同等

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いわゆる去勢

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A. LH-RHアナログ:①LH-RHアゴニスト(皮下注射)

B. LH-RHアナログ:②LH-RHアンタゴニスト(皮下注射)

商品名: 酢酸ゴセレリン(ゾラデックス®、ゾラデックスLA®) 酢酸リュープロレリン(リュープリン® 、リュープリンSR ®)

商品名: デガレリクス(ゴナックス®)

C. 抗アンドロゲン剤: (経口薬)

D. エストロゲン製剤、ステロイド剤

①ステロイド性 商品名: 酢酸クロルマジノン(プロスタール®)

②非ステロイド性 商品名: ビカルタミド(カソデックス® ) フルタミド(オダイン® )

用いられるくすり

商品名: エストラサイト®、デカドロン®など

ホルモン併用(去勢+抗アンドロゲン薬)療法と去勢単独の比較・・多施設前向き比較試験

Akaza H, et al.Cancer. 2009; 115: 3437-45.

観察期間(年)

全生存率(%)

LH-RHアゴニスト単独(n=57)

CAB(n=59)

0

1.0

0.2

0.6

0.8

0.4

0 2 5 7 1 3 4 6

Log-rank test: P = 0.0041

全生存 ~Stage C/D1~ 全生存 ~Stage D2~

観察期間(年)

全生存率(%)

LH-RHアゴニスト単独(n=44)

CAB(n=43)

0

1.0

0.2

0.6

0.8

0.4

0 2 5 7 1 3 4 6

Log-rank test: P = 0.8335

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局所進行 リンパ節転移例

骨・臓器転移例

ホルモン療法は注射と飲み薬の併用が多い(CAB療法/MAB療法)

精巣(睾丸)

抗男性ホルモン薬

前立腺内における男性ホルモンの働きをブロック

精巣(睾丸)

LH-RHアゴニスト LH-RHアンタゴニスト

精巣からの男性ホルモンの分泌を抑制

精巣摘出でも同等

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副作用の出現状況などにより、どちらか単独になることもあります。

全生存率(%)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12

症例数 151 123 95 76 48 15

ホルモン療法の効果は? 日本人の限局・局所進行性前立腺癌に対するホルモン療法の効果

Akaza H, et al. BJU Int. 2006; 98: 573-9

生存率

観察期間(年) 根治的前立腺全摘除術を予定していないT1b-T3の日本人前立腺癌患者151例を対象に、少なくとも2年間のLH-RHアゴニスト単独療法、あるいはCAB療法(LH-RHアゴニスト+抗アンドロゲン薬)を行い、その有用性を検討した。 観察期間10.4年(中央値)。

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全生存 癌特異的生存

期待生存率曲線

ホルモン療法の副作用

金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻集学的治療学(泌尿器科学) 並木幹夫

アンドロゲン↓

貧血

筋力↓ 転倒 骨折

骨粗鬆症

動脈硬化 心血管系疾患

男性更年期症状

性欲障害 射精障害 勃起障害

内臓脂肪蓄積 インスリン抵抗性

耐糖能異常 脂質代謝異常

高血圧

BMI↑

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間欠的ホルモン療法

1.休薬期間中は性機能回復の可能性あり 2.医療費の軽減 3.骨粗鬆症の予防 4.全般的QOLの改善(ホットフラッシュの減少、身体機能の改善など)

長所

治療と休止を交互に施行する。

1.予後に及ぼす影響については結論が出ていない 2.確立した方法論ができていない (どういう病期の患者さんにすべきか?) (どのような周期・タイミングで治療と中断をすべきか?)

短所

休止 治療 治療 休止 治療 休止

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時間経過

ホルモン感受性細胞 ホルモン非感受性細胞

・・・いつかホルモン療法は効果がなくなる

前立腺癌 細胞発生

内分泌療法 開始

内分泌療法 耐性

細胞増殖

ホルモン 感受性細胞

死滅

ホルモン 非感受性細胞

増殖

去勢抵抗性前立腺癌

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薬を使っているのに、PSAがあがってき

たゾ、、

プレゼンター
プレゼンテーションのノート
■内分泌療法の耐性について 内分泌療法は多くの前立腺がんの患者さんに有効な治療法ですが、内分泌療法を長く続けていると、内分泌療法耐性の前立腺がんが増えて、徐々に治療効果が悪くなることが知られています。 これは、前立腺がんの中に、男性ホルモンに影響を受けないホルモン非感受性の細胞がわずかに存在していることが原因と考えられます。 ホルモン感受性のがん細胞は、男性ホルモンがないと生きられません。しかし、非感受性のがん細胞は、男性ホルモンがなくても生き残り、これが長い年月をかけて増殖することで、内分泌療法耐性がんになると考えられています。 内分泌療法耐性となった場合は、化学療法や女性ホルモンの大量投与、ステロイド療法などの薬物療法が行われることがあります。

EAUガイドライン(2011)より改変

PSA >50%低下

100%

平均 反応期間

36ヵ月

4〜6ヵ月

4〜6ヵ月

4〜8ヵ月

10〜12ヵ月

5〜6ヵ月

60〜80%

25〜40%

30〜40%

40〜60%

50〜70%

抗アンドロゲン剤の交替

Antiandrogen withdrawal

化学療法や新規薬剤など

二次内分泌療法 (副腎由来テストステロン抑制、低用量DES注)、ステロイドなど)

除睾術 CAB療法 LH-RHa

抗アンドロゲン剤 追加

抗アンドロゲン剤 追加

Antiandrogen withdrawn

転移性前立腺癌

初回ホルモン療法後の治療

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概念図

抗男性ホルモン剤除去症候群 (アンチアンドロゲン)

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がんの性格が変化したために抗男性ホルモン剤が男性ホルモン受容体を刺激し、がんの進行の原因となってしまう場合がある

抗男性ホルモン剤を中止することで一時的に病状が軽快する 持続期間は半年程度のことが多い

Suzuki H, et al: J Urol, 180(3), 921-927, 2008.

NASA-PC Study Group

AA剤交替後のPSA反応

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

9 0 1 2 3 4 5 6 7 8

初回MAB療法再燃後の期間(年)

PSA ≧50%低下

PSA >0〜<50%低下

PSA 低下なし

癌特異的生存率(%)

AA剤交替後のPSA反応性別にみた 癌特異的生存(n=232)

n=232

PSA 0〜50%低下

25.4%

PSA ≧50%低下

35.8%

PSA 低下なし 38.8%

10 11

vs p<0.0001

vs p<0.005

log-rank test

似通った成分の薬でもまた効果を示すことがある 再燃癌に対する抗アンドロゲン(AA)剤交替療法の成績(国内報告)

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約6割が効果あり

ホルモン療法のながれ

LH-RHαまたは除睾術±抗アンドロゲン剤

間欠療法

抗アンドロゲン除去症候群の観察

抗アンドロゲン剤交替

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女性ホルモン、ステロイドなど 抗がん剤

今日の内容

ホルモン療法(内分泌療法)

抗がん剤治療(抗がん化学療法)

ドセタキセル カバジタキセル

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抗がん剤治療・・細胞そのものを攻撃

メリット デメリット

抗がん剤はどのようにして 使われるようになるか?

ドセタキセルの投与法

Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004; 351: 1502-1512

Naito S, et al. Jpn J Clin Oncolo. 2008; 38: 365-372

ドセタキセル

70mg/㎡

プレドニゾロン

5mg×2回/日(経口) 連日経口投与

1日目 8日目 15日目 22日目 29日目

1コースを3週(21日)毎に繰り返す

2日目以降 経口投与 プレドニゾロン 5mg×2 朝・昼

1日目

経口投与

点滴静注

経口投与 プレドニゾロン 5mg

プレドニゾロン 5mg

ドセタキセル 70mg/㎡

生理食塩液又は5%ブドウ糖液

250又は500mL

1時間以上

国内臨床試験における投与スケジュール

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多くの場合入院せずに 外来で実施可能

Berthold, D. et al.: J Clin Oncol, 26(2), 242, 2008.

ドセタキセル3週毎群(n=335)

ドセタキセル毎週群(n=334)

ミトキサントロン群(n=337)

19.2ヵ月(17.5~21.3)

17.8ヵ月(16.2~19.2)

16.3ヵ月(14.3~17.9)

∗ハザード比=0.79(95%信頼区間=0.67~0.93) p=0.004(log-rank test)

生存期間中央値(範囲)

生存率

追跡期間(年)

0 1 2 3 4 5

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

6 7

ドセタキセル75mg/m2/3週+プレドニゾン5mg×2回/日(n=335)

ドセタキセル30mg/m2/週+プレドニゾン5mg×2回/日(n=334)

ミトキサントロン12mg/m2/3週+プレドニゾン5mg×2回/日(n=337)

再燃前立腺癌 n=1,006

無作為化

ドセタキセル投与試験の結果 ・・・TAX 327(海外第3相試験)

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ドセタキセルの効果・副作用 ・・本邦での結果

Naito S, et al. Jpn J Clin Oncol. 2008; 38: 365-72

症例数 43

完全奏効 0

部分奏効 19

安定 14

進行 6

判定不能 4

奏効率(%) 19/43 (44.2%)

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有害事象(%) 全体 重篤なもの

全身倦怠感 23 (53.5)

食欲低下 28 (65.1) 1 (2.3)

便秘 11 (25.6) 1 (2.3)

発熱性の好中球減少 7 (16.3) 7 (16.3)

好中球減少を伴う感染症

4 (9.3) 4 (9.3)

脱毛 38 (88.4)

紅斑/落屑 8 (18.6) 1 (2.3)

臨床検査値異常

白血球減少 42 (97.7) 35 (81.4)

好中球減少 41 (95.3) 40 (93.0)

リンパ球減少 34 (79.1) 13 (30.2)

貧血 14 (32.6) 1 (2.3)

タキソテールⓇ製品情報概要

種々のドセタキセル投与法

Regan MM, et al. Ann Oncol. 2010; 21: 312-318

Publication Design Regimen ≧50% PSA

decline Died

Median survival

(months)

Kelly, et al. 28-day cycle: T (P) 100 mg/m2 i.v., weekly; E 10 mg/kg/day p.o., days 22 to +2 relative to TC; C AUC 6 (30 min) i.v., weekly

36/56 (64%)

45 (80%)

21

Urakami, et al. Phase II 28-day cycle: T (P) 100 mg/m2 i.v., weekly; E 10 mg/kg/day p.o., daily; C AUC 6 i.v., day 1

30/30 (100%)

23 (77%)

21

Solit, et al. Phase I/II 28-day cycle: T (P) 100 mg/m2 i.v., weekly; E 500–1500 mg/m2 i.v., weekly; C AUC 6 (30 min) i.v., day 1

19/30 (63%)

28 (93%)

16

Oh, et al. CALGB Phase II 21-day cycle: T (D) 70 mg/m2 i.v., day 2; E 840 mg/day p.o., days 1–5; C AUC 5 i.v., day 2

23/40 (58%)

28 (70%)

17

Oh, et al. DF/HCC Phase I 28-day cycle: T (D) 20–43 mg/m2 i.v., days 2, 9 and 16; E 420 mg/day p.o., days 1–5, 8–12 and 15–19; C AUC 5 or 6 i.v., day 2

18/30 (60%)

8 (27%)

18

Berry, et al. Phase II 28-day cycle: T (P) 80 mg/m2 i.v., days 2, 9 and 16; E 840 mg/day p.o., days 1–3, 8–10 and 15–17; C AUC 2 i.v., days 2, 9 and 16

50/84 (60%)

52 (62%)

15

Kikuno, et al. Phase II 28-day cycle: T (D) 30 mg/m2 i.v., weekly; E 10 mg/kg/day p.o., daily; C AUC 6 i.v., day 1

38/40 (95%)

11 (28%)

27

All 214/310

(69%) 195

(63%) 18

T, taxane; E, estramustine; C, carboplatin; PSA, prostate-specific antigen; P, paclitaxel; p.o., by mouth; AUC, area under the curve (mg min/ml); CALGB, Cancer and Leukemia Group B; D, docetaxel; DF/HCC, Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

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• 間隔や1回の投与量を変えたり、他の薬剤と併用など種々の投与法が行われています

• 病院によって採用している方法に多少の差異はありますので担当の医師に聞いてみてください

従来はここまででしたが、、

初回内分泌療法 間欠療法

抗アンドロゲン除去症候群

抗アンドロゲン剤交替

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二次内分泌療法

抗がん剤(ドセタキセル)

緩和療法

エンザルタミド

アビラテロン

カバジタキセル

去年から使えるようになりました

去勢抵抗性前立腺癌に対する 新規治療薬

エンザルタミド(経口薬) アンドロゲン受容体の核移行および転写因子としても

DNA結合を阻害する

アビラテロン(経口薬) CYP17を選択的に遮断し、強力に持続性のアンドロゲン

合成を阻害する ステロイドの併用が必要

カバジタキセル(注射薬) タキサン骨格を持つ抗がん剤 投与スケジュールはドセタキセルと同様だが、入院での投

与が望ましい

エンザルタミド(イクスタンジ®)

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1日1回内服

主な副作用は倦怠感・疲労・食欲減退・ほてり・血小板減少など

てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者は痙攣発作を起こす恐れがある

アビラテロン(ザイティガ®)

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1日1回内服

ステロイドを併用

主な副作用は倦怠感・疲労・食欲減退・高血圧・浮腫・低K血症・肝機能障害など

すでに肝臓が悪い場合は使えない場合がある

アビラテロン+ プレドニゾン併用郡

アビラテロン+プレドニゾン併用郡

カバジタキセル(ジェブタナ®)

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カバジタキセル投与群の 全生存期間(OS)中央値は15.1ヶ月でした

カバジタキセル投与群

3週に1回点滴

基本は入院

主な副作用 好中球減少症 44例(100%)

発熱性好中球減少

24例(54.5%)

疲労 24例(54.5%)

悪心 21例(47.4%)

下痢 20例(45.5%)

食欲減退 16例(36.4%)

貧血 13例(29.5%)

味覚異常 12例(27.3%)

カバジタキセル投与群

カバジタキセル投与群

カバジタキセル投与群

新規治療薬の有効例

47.2

108.9 87.1

256.5

387.4

293.1

607.6

65.4

13.2 8.8 18.6 42.3

014年2月 2014年3月 2014年4月 2014年5月 2014年6月 2014年7月 2014年8月 2014年9月

PSA

ドセタキセル エンザルタミド

もし薬がでていなければ・・

ただし、デメリットが出る場合も・・

出典:産経ニュースsankei.com

この薬剤に限らずその他の薬物も同様にデメリットを有する (たとえ以前から使われている薬でも) どの薬も全員が恩恵を受けられるというわけではない

新規薬剤・・期待される治療

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免疫療法 Sipuleucel-T(プロベンジ®)・・国内は未承認

ペプチドワクチン ・・治験(当院参加中)

アイソトープ薬剤(放射性同位元素) アルファラジン ・・骨転移例

分子標的薬 cabozantinib

そのた臨床試験

がんペプチドワクチン (当院参加治験)

治験の対象となる方(一部抜粋) ①年齢 20~85歳 ②前立腺癌と診断された方 ③ドセタキセル治療後に悪化した方

日本で開発を進めている、世界初の試みである、 テーラーメイド型がんペプチドワクチンの治験を実施中です。 3人に1人は偽薬(プラセボ)が投与されます。医師、治験スタッフ、患者さんの誰も実薬か偽薬か知らされない状態で実施しています。 ※実薬とプラセボのどちらの場合にも、 BSC(ベスト・サポーティブ・ケア)治療を併用して実施しています。

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まとめ・・納得した治療を受けるために

治療方針は医師だけで決めるものではなく、患者さんに全て決めさせるものでもない。 治療にはメリットだけでなくデメリットもある

個々の全身状況・社会状況によっても変わる

医師が治療に関する情報を提供し、患者さんは自分の考え・希望をつたえ、意見をすりあわせて治療方針を決定してく。

⇒ shared decision making

まとめ・・納得した治療を受けるために

自分の病気について理解するように努める 外来で不明な点を質問・セカンドオピニオン

書籍・インターネットなどのメディア・患者会など

自分の気持ち・考えを整理し、伝える 治療を受けるうえで何を優先するか考えておく

伝える相手は医師だけでなく、看護師やソーシャルワーカーなどでもOK(チーム医療で多くの職種が治療に参加しています)

何を希望するか伝えてもらえないとわからない

・・・だまって座ればピタリとあたるというのは難しい