52. Cancerul mamar

- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecventă la sexul feminin, ocupând locul I între cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine, 18% din decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni în lume şi circa 373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor în CM sunt datorate recidivelor sau bolii metastatice; 25-50% dintre paciente, în funcţie de stadiul iniţial şi biologia tumorală, vor dezvolta metastaze după tratamentul iniţial [1].

EPIDEMIOLOGIE În Uniunea Europeană, incidenţa brută a CM este de 109.9 cazuri/100000 femei/an, iar mortalitatea de 38.4 decese/100000 femei/an, cu variaţii geografice importante. În ultima decadă, mortalitatea prin CM este în scădere în majoritatea ţărilor vestice, ca o consecinţă a educaţiei, programelor de screening funcţionale şi terapiei mai eficace [1]. În România, s-au înregistrat aproximativ 6660 cazuri noi şi 3000 decese în 2001, cifre care corespund unei incidenţe de 58/100000/an şi unei mortalităţi de 26/100000/an în populaţia feminină. Tendinţa este de continuă creştere, dar fără modificarea mortalităţii, care se menţine constantă în ultimii 20 de ani (60-70%) [2].

ETIOLOGIE Factorii „protectivi” împotriva CM sunt: • vârsta tânără la momentul primei naşteri • activitatea fizică • menopauza artificială înainte de 35 de ani • lactaţia prelungită • avorturile spontane sau induse nu au efect protector • consumul crescut de ulei de peşte şi fibre vegetale • consumul de fitoestrogeni (din plante) şi de produse din soia (boabe de soia) [4]

Factori genetici Cancerele mamare ereditare reprezintă 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%) este asociat cu mutaţii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) şi BRCA2 (13q12-13):

− prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM − responsabile pentru 90% din CM ereditare − conferă şi un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian

Există însă şi alte gene ale căror mutaţii sunt implicate în etiopatogenia CM [4]: • p53 – determină CM în cadrul sindromului Li-Fraumeni (incidenţă familială crescută de

sarcoame, limfoame, leucemii şi tumori cerebrale)

• PTEN (10q22-23) – GST asociată cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase multiple şi tumori maligne ale pielii şi cavităţii bucale)

• CHEK-2 – GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular Indicaţiile pentru testarea BRCA1 şi BRCA2 includ:

− istoric familial de CM la vârste precoce − cancer ovarian şi mamar la aceeaşi pacientă − CM bilateral − descendenţi evrei ashkenazi [5]

TABEL 1. Factorii determinanţi pentru riscul de CM [3] Factor Variabilă Risc relativ (%) Istoricul familial de CM: Rude de gradul I cu CM 1.8 - la premenopauză 3.0 - la postmenopauză 1.5 - bilateral la premenopauză 9.0 - bilateral la postmenopauză 4.0-5.4 Istoricul menstrual (vârsta în ani): Menarha înaintea vârstei de 11 ani 1.7-3.4 Menarha după vârsta de 17 ani 0.3 Menopauza înaintea vârstei de 45 ani 0.5- 0.7 Menopauza la vârstele de 45-54 ani 1.0 Menopauza după vârsta de 55 ani 1.5 - cu >40 ani-menstruali 2.5-5.0 Ovarectomie înaintea vârstei de 35 ani 0.4 Cicluri menstruale anovulatorii 2.4-4.0 Istoricul sarcinilor: Prima sarcină la termen - înaintea vârstei de 20 ani 0.4 - la vârste între 20-34 ani 1.0 - după vârsta de 35 ani 1.5-4.0 Nulipare 1.3-4.0 Alţi factori: Istoric personal de CM Mutaţii ale genelor BRCA1 şi BRCA2 Vârsta avansată Mastopatii ”cu risc”: hiperplazia ductală/lobulară atipică - fără antecedente de CM 8 - cu istoric familiar pozitiv 20 Fumatul Biopsii mamare prealabile Terapii estrogenice în postmenopauză Expunere în copilărie la radiaţii ionizante Consumul de alcool

HISTOLOGIE Examenul histopatologic furnizează: diagnosticul de certitudine, studiul şi descrierea morfologică a tumorii, elementele prognostice, predictive şi informaţiile biologice necesare evaluării genezei, progresiei şi riscului de recidivă a carcinoamelor mamare. Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau naştere din unitatea structurală reprezentată de ductele glandulare (mari, mijlocii şi mici) [6]. • 75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) şi 10% sunt carcinoame

lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trăsături biologice similare. • celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezintă un prognostic mai bun

dar sunt tratate în funcţie de stadiu şi nu de tipul histologic. Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), a cărei variantă simplificată este prezentată în Tabelul 2 [7]: TABEL 2. Tipuri histologice de cancer mamar Leziuni de risc crescut Hiperplazie ductală atipică (HAD) Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS) Carcinoame infiltrative Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS Carcinom tubular

Carcinom mucinos Carcinom medular Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial Forme rare Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului) Carcinomul adenoid chistic Carcinomul apocrin Carcinomul cu celule ”în inel cu pecete” Tumora carcinoidă Boala Paget a mamelonului Alte cancere primare rare ale sânului - tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame

DIAGNOSTIC Examen clinic • istoricul complet (antecedente familiale/ personale) • masă mamară palpabilă, dură, nedureroasă, posibil fixată la peretele toracic • secreţii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune locală) • retracţia (aspect de „coajă de portocală”), edemul, ulceraţia tegumentelor • adenopatie axilară/ supraclaviculară de consistenţă dură • edem al braţului de aceeaşi parte cu tumora [4].

Investigaţii paraclinice • Screening-ul: mamografia bilaterală (sensibilitate 80-90%) ± echografia mamară • Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat în considerare pentru biopsie,

chiar dacă mamografia este negativă Metode standard de diagnostic cito-/histologic (înaintea oricărei intervenţii chirurgicale):

− puncţia aspirativă cu ac fin (citologie) − biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut) − biopsia incizională şi excizională − puncţia-biopsie ghidată echografic sau prin IRM (în leziuni mamare nepalpabile) − biopsia stereotaxică sub control mamografic

Evaluarea histopatologică: − histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de diferenţiere histologică (G) − aprecierea invaziei tumorii în marginile de excizie, a invaziei vasculare − status special: receptorii estrogenici (RE) şi progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de proliferare (ex. indexul

mitotic, de fază S sau Ki-67) şi angiogeneză [1,3,4,5]. • Investigaţiile de laborator:

− hemoleucograma completă, testele hepatice şi fosfataza alcalină − utilizarea markerilor tumorali în scop diagnostic nu este recomandată

• Explorările imagistice (doar în funcţie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine): − examen computer tomografic (CT) al toracelui şi abdomenului − examen CT şi în rezonanţă magnetică (IRM) cerebral − scintigrafie osoasă − radiografie toracică

STADIALIZARE Sunt de remarcat următoarele modificări: • începând de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemnează

invazia ganglionilor mamari interni homolaterali • adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 în ediţiile a 4-a (1987) şi a 5-a (1997),

revin în categoria N3 în ediţia a 6-a (2002) a stadializării TNM pentru cancerul mmar [8]. TABEL 3. Clasificarea stadială TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi evaluată To fără tumora primară

Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fără evidenţa tumorii primare T1 tumoră de maxim 2 cm în diametru maxim T1a tumoră ≤ 0.5 cm în diametru maxim T1b tumoră între 0.5-1 cm în diametru maxim T1c tumoră > 1 cm în diametru maxim T2 tumoră de peste 2 cm dar nu peste 5 cm în diametru maxim T3 tumoră > 5 cm T4 tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic sau la piele T4a extensie la peretele toracic T4b edem (inclusiv pielea cu aspect de „coajă de portocală”), noduli de permeaţie T4c prezenţa concomitentă de T4a şi T4b T4d carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă) N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii regionali nu pot fi definiţi (ex. excizaţi în prealabil) No metastaze în ganglionii regionali absente N1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili N2 metastaze în ganglionii axilari homolaterali ficşi, metastaze clinic aparente* în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente N2a metastaze în ganglionii axilari homolaterali fixaţi unii de alţii (bloc) sau de alte structuri N2b metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente N3 metastaze în ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fără afectarea ganglionară axilară; sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, în prezenţa adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze în ganglionii supraclaviculari cu sau fără afectarea ganglionilor mamari interni N3a metastaze în ganglionii subclaviculari N3b metastaze în ganglionii mamari interni, ganglionii axilari N3c metastaze în ganglionii supraclaviculari (*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinelă) M (metastazele la distanţă) Mo metastaze la distanţă absente M1 metastaze la distanţă prezente pTNM Clasificarea patologică Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice. Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecţie, confirmată microscopic; când marginile de rezecţie sunt infiltrate macroscopic se clasifică ca pTx. No – Examinarea histologică trebuie să includă ≥ 6 ganglioni axilari (preferabil ≥ 10 ganglioni); este necesar examenul cel puţin al ganglionilor din staţia I. pNx ganglionii regionali nu pot fi definiţi, nu au fost prelevaţi / examinaţi pNo fără metastaze în ganglionii regionali pN1 micrometastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali şi/sau mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente** pN1mi numai micrometastaze (0.2-2.0 mm) pN1a metastaze în 1-3 ganglioni axilari pN1b micrometastaze în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului santinelă dar clinic inaparente** pN1c micrometastaze în 1-3 ganglioni axilari şi în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente (când sunt > 3 ganglioni pozitivi se clasifică ca pN3b) pN2 metastaze în 4-9 ganglioni axilari sau metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente* în absenţa metastazelor în ganglionii axilari pN2a metastaze în 4-9 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) pN2b metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente în absenţa celor în ganglionii axilari pN3 metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari sau în ganglionii subclaviculari sau clinic aparente în ganglionii mamari interni pN3a metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau metastaze în ganglionii subclaviculari pN3b metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente* în prezenţa a ≥ 1 ganglion axilar pozitiv, sau micrometastaze în > 3 ganglioni axilari şi mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente pN3c metastaze în ganglionii supraclaviculari homolaterali (**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinelă) Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul I T1 No Mo Stadiul IIA To-1 N1 Mo T2 No Mo Stadiul IIB T2 N1 Mo T3 No Mo Stadiul IIIA To-2 N2 Mo T3 N1-2 Mo Stadiul IIIB T4 No-2 Mo Stadiul IIIC Orice T N3 Mo Stadiul IV Orice T Orice N M1

Clasificarea R (prezenţa sau absenţa tumorii reziduale după tratament) Rx prezenţa tumorii reziduale nu poate fi evaluată R0 fără tumoră reziduală R1 tumoră reziduală microscopică R2 tumoră reziduală macroscopică

• Deşi stadializarea clinică precede chirurgia, poate fi utilizată ca termen prognostic;

planificarea terapeutică trebuie însă să aştepte rezultatele evaluării histopatologice postoperatorii (stadializarea definitivă). La peste 30% din pacientele cu CM, dar fără adenopatii palpabile, evaluarea histologică a ganglionilor axilari relevă prezenţa de micrometastaze.

PROGNOSTIC Factorii prognostici cu valoare recunoscută în CM sunt următorii: • Numărul ganglionilor axilari pozitivi

− cel mai puternic indicator prognostic − disecţia ganglionară axilară trebuie să preleve ≥10 ganglioni pentru o evaluare adecvată

3 grupe prognostice: fără ganglioni invadaţi (No), 1-3 ganglioni invadaţi, ≥4 ganglioni invadaţi

• Mărimea tumorii − T < 1 cm prezintă un prognostic favorabil la pacientele cu No

• Gradul nuclear şi diferenţierea tisulară − tumorile cu histologie slab diferenţiată şi grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil − sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) şi gradul nuclear Fisher

• Statusul receptorilor estrogenici (RE) şi progesteronici (RP) − tumorile cu RE+ prezintă un prognostic mai bun

• Tipul histologic − prognosticul CDI şi CLI este similar − carcinoamele mucinoase (coloide), medulare şi tubulare prezintă un prognostic favorabil dacă dimensiunea maximă a

tumorii este < 3 cm − carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil − 4 categorii de prognostic:

- excelent (>80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv, mucinos şi carcinoamele tubulo-lobulare - bun (60-80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt şi carcinoamele lobulare alveolare - mediu (50-60% supravieţuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv papilar, medular şi carcinomul medular atipic - nefavorabil (50% supravieţuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal mixt şi lobular, lobular mixt şi carcinomul lobular solid [9]. • Expresia HER2/neu

− supraexpresia este evident asociată cu un prognostic nefavorabil (supravieţuire mediană de 3 ani, faţă de 6-7ani la pacientele cu CM HER2/neu–) [4,10].

• Expresia profilului genetic oncotipul DX este un nou profil genetic identificat de studiul NSABP prin expresia a 21 de gene – poate prevedea recidiva

tumorală la pacientele în stadiul I sau II, No, RE+; se poate elabora un scor prognostic [4].

CATEGORII TERAPEUTICE Cancerul mamar este vindecabil în proporţii importante în stadiile iniţiale şi poate fi ameliorat frecvent şi pe lungă durată în stadiile avansate. Conduita terapeutică este condiţionată de stadiul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal, prezenţa receptorilor hormonali şi nivelul de expresie al HER2/neu. În funcţie de prima secvenţă terapeutică, chirurgicală sau non-chirurgicală, se disting mai multe categorii terapeutice.

Cancerul mamar operabil • Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB şi o parte din IIIA (T3,N1) şi IIIC (T1-3,N3a-b)

• Obiectivul terapeutic este vindecarea • Secvenţa terapeutică iniţială este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare în funcţie de

informaţia histopatologică.

Cancerul mamar local avansat (inoperabil) • Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) şi IIIC (To-3,N3c) • Obiectivul terapeutic este vindecarea. • Etapa iniţială constă într-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT). → În cazul unui răspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe ori mastectomie radicală modificată, MRM), urmată de radioterapie (RT) → Dacă răspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy) → Un răspuns bun va permite, în continuare, MRM → Dacă răspunsul este nefavorabil, se continuă RT până la DT 70 Gy

Cancerul mamar metastazat/ recidivat • Leziunile din stadiile stadiul IV (M+) şi recidivele loco-regionale şi/sau la distanţă • Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaţia (asigurarea unei calităţi a

vieţii acceptabile) − Există o minoritate de bolnave, mai ales între cele cu recidivă loco-regională, la care obiectivul terapeutic este

vindecarea. • Secvenţa terapeutică iniţială poate fi sistemică (CHT, HT) sau loco-regională (RT precedată

sau nu de o excizie chirurgicală) [10]. NOUA CLASIFICARE MOLECULARĂ

Foarte recent, utilizarea tehnologiei ADN microarrays şi a „semnăturii genetice” a permis o nouă clasificare a CM în funcţie de statusul receptorilor estrogenici (RE), progesteronici (PR) şi al HER2/neu, şi distribuirea pacientelor în cel puţin 4 subtipuri cu implicaţii clinice majore: • RE+, RP+, HER2/neu– (tipul luminal A): mai frecvent la femeile în postmenopauză (67%

dintre toate CM) – tumori bine diferenţiate (G1), cu mutaţii p53 în 20% cazuri, indice de proliferare scăzut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie singură; sunt considerate tumori de prognostic favorabil.

• RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evoluează mai bine sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromatază, şi pot beneficia şi de chimioterapie, pe lângă hormonoterapie.

• RE–, RP–, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv) (a nu se identifica cu tumorile HER2/neu pozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni negativi!): circa 15% din tumorile mamare, fără asociaţie cu vârsta, rasa sau factorii de risc hormonali cunoscuţi, cu risc crescut de recidivă, chimiosensibile la antracicline şi taxani în neoadjuvanţă (46% vs. 7%), la care se înregistrează o eficacitate crescută a chimioterapiei în asociere cu trastuzumab şi bevacizumab în formele metastatice.

• RE–, RP–, HER2/neu– (tipul bazal, status „triplu negativ”): mai frecvent la femeile în premenopauză, de rasă afro-americană (20% din toate CM) – tumori cu grad de diferenţiere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaţii BRCA1 reduse, mutaţii p53 foarte frecvente, chimiosensibile la alkilanţi, rezistente la taxani, trastuzumab şi endocrinoterapie; sunt considerate actual de prognostic foarte nefavorabil şi sunt propuse pentru tratament iniţial cu chimioterapie high-dose sau cu agenţi experimentali [68].

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Recomandare ESMO 2005: „Planul tratamentului multidisciplinar trebuie să integreze terapiile loco-regionale şi sistemice, precum şi secvenţa acestora (III,B)” [1].

CANCERUL MAMAR OPERABIL

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Leziunile benigne cu risc crescut ► Hiperplazia ductală atipică (HDA) Riscul de CM creşte de 4-5 ori la pacientele cu HDA • Există o varietate de criterii diagnostice în diagnosticul HDA • Atitudinea curentă în prezenţa HDA constă în supravegherea periodică strictă (examinare

clinică şi mamografică) − Studiul NSABP-P1 – reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].

Carcinoamele microinvazive (Tis, No, Mo) ► Carcinomul lobular in situ (CLIS) • CLIS nu este considerat cancer, ci un marker pentru riscul crescut de dezvoltare a CM

invaziv (21% la 15 ani, 1% pe an) Descoperirea CLIS este microscopică, incidentală, fără expresie mamografică; de obicei este multicentric şi bilateral • Urmărire periodică riguroasă: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anuală

− Tamoxifen ar putea fi utilizat în prevenţia CM (studiul NSABP-P1 – reducerea cu 56% a riscului de CM invaziv), dar rămâne totuşi sub evaluare [12].

− Mastectomia bilaterală profilactică nu este recomandată actual (rată crescută de recidive prin cancere invazive). ► Carcinomul ductal in situ (CDIS) • Tip histologic: comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform) • Prin utilizarea extensivă a mamografiei, numărul diagnosticelor de CDIS (microcalcificări

şi anomalii de ţesut moale) a crescut în ultimii ani • Tratamentul standard constă în lumpectomie (tumorectomie) sau sectorectomie în limite de

siguranţă oncologică, fără disecţie axilară, urmată de radioterapie (RT) în DT = 50 Gy + tamoxifen adjuvant (I,B) [1]. − utilizarea adecvată a chirurgiei conservatoare nu se poate realiza decât prin reperarea preoperatorie a leziunii cu fire

metalice tip harpon − toate calcificările maligne trebuie extirpate înainte de începerea RT − tamoxifen reduce riscul de recidivă in situ şi invazivă, ipsi- sau controlaterală

• Alte opţiuni terapeutice sunt: − chirurgia conservatorie fără RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van Nuys) mic – tumoră

unicentrică, < 5 mm, G1 [11]. Scoru van Nuys ia în considerare 4 factori: mărimea tumorii, marginile de rezecţie, clasificarea patologică şi vârsta.

− mastectomia totală simplă (MS) cu sau fără tamoxifen adjuvant, în cazul unor leziuni multicentrice sau întinse pe ≥ 2 cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie [10].

− Opţional, MS poate fi urmată de o intervenţie de reconstrucţie mamară. • Aspecte legate de opţiunile pacientelor, ţinând cont de:

− supravieţuirea pe termen lung − posibilitatea şi consecinţele recurenţei locale − factori psihologici (teama de cancer, atitudinea faţă de iradiere) − aspectul cosmetic − adaptarea sexuală − aspectul funcţional [13].

Carcinoamele invazive • Tratamentul chirurgical este prima secvenţă terapeutică, cu două opţiuni (intervenţia

conservatoare şi mastectomia, ambele în asociaţie cu disecţia ganglionară axilară) de valoare egală în ce priveşte supravieţuirea, controlul local fiind însă inferior cu circa 8-10% în cazul tratamentului conservator.

► Chirurgia conservatoare • Excizie locală largă, în limite de siguranţă oncologică, cu evidare ganglionară a nivelelor

axilare I-II, urmată obligatoriu de iradierea sânului cu DT 50 Gy, cu boost de 16-18 Gy la nivelul patului tumoral.

Recomandare Contraindicaţiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm), marginile invadate după rezecţie. Contraindicaţii absolute ale unei intervenţii chirurgicale conservatoare: • ≥ 2 tumori situate în cadrane diferite sau microcalcificări difuze cu aspect malign • RT regiunii pectorale în antecedente, la o doză care cumulată cu doza postoperatorie

necesară de 50 Gy ar duce la o DT inacceptabilă (> 70 Gy). • prezenţa unei sarcini, mai ales în primele 2 trimestre • margini pozitive ale piesei de rezecţie chirurgicală, în situaţia în care o nouă excizie ar

compromite rezultatul cosmetic al intervenţiei [13]. Contraindicaţii relative ale unei intervenţii chirurgicale conservatoare: • colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat) • tumori macroscopic multiple în acelaşi cadran, sau microcalcificări cu semnificaţie incertă

la mamografie • sân mare, cu ptoză de gradul III la care reproductibilitatea poziţiei pe masa de iradiere şi

omogenitatea dozei nu pot fi asigurate [4]. ► Mastectomia radicală modificată (MRM) • Extirparea sânului în totalitate, cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I-II (nivelul III se

rezecă în cazul în care intraoperator se evidenţiază adenopatii suspecte) [13]. • MRM va fi urmată de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) în cazul în care există cel puţin

unul dintre următorii factori: − tumoră > 5 cm − ≥ 4 ganglioni axilari pozitivi − margine de rezecţie pozitivă sau la distanţă mai mică de 1 mm faţă de tumoră − opţional: 1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracţie capsulară [14].

• RT adjuvantă trebuie începută imediat ce plaga operatorie este cicatrizată [15]. − dacă se administrează CHT adjuvantă, RT va fi secvenţială, după terminarea acesteia (dar nu la >6 luni de laa

intervenţia chirurgicală), sau, în cazul existenţei unor factori de risc multipli pentru recidivă, concomitentă, intercalată între administrările de citostatice.

► Disecţia ganglionară axilară • Furnizează cea mai importantă informaţie prognostică • Beneficiu terapeutic minim, mai ales în CM cu axila negativă

− dintre pacientele cNo, 30% prezintă histologie pozitivă după disecţie! • Asociată cu risc de limfedem (10-25%) moderat până la sever (variază cu nivelul de

disecţie axilară) [16]. ► Biopsia ganglionului-santinelă În mod opţional, în instituţiile medicale în care există condiţiile şi experienţa necesare, limfadenectomia axilară de nivel I-II poate fi înlocuită cu biopsia ganglionului-santinelă, procedură minim invazivă pentru stadializarea axilară, care în aceste centre identifică un ganglion la 92-98% dintre paciente [17].. În caz de pozitivitate a acestuia se recomandă însă o limfadenectomie a nivelelor I şi II [18].

− un trasor radioactiv sau un colorant vital (tuş de India) este injectat intradermic, în aria tumorii mamare − se explorează axila ipsilaterală, ganglionul marcat radioactiv/ colorat fiind excizat şi examinat histologic

► Reconstrucţia mamară Tot opţional, la pacientele care optează pentru mastectomie totală (MRM sau MS) poate fi utilizată chirurgia reconstructivă [19].

− expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucţia imediată) sau ulterior (reconstrucţia tardivă amânată), volumul său fiind crescut lent, treptat, în câteva luni [13].

− în unele cazuri este necesară o intervenţie corectivă la sânul controlateral.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia adjuvantă Radioterapia (RT) este parte integrată a tratamentului conservator al sânului, obligatorie după tumorectomie/ sectorectomie. • Suplimentarea (boost) cu 10-15 Gy peste DT = 45-50 Gy în patul tumoral este eficace. • Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare/ mamare interne are aceleaşi indicaţii ca după

chirurgia radicală. RT postmastectomie poate ameliora supravieţuirea pacientelor cu CM cu risc crescut (≥ 4 ganglioni invadaţi) cu vârste < 70 ani. Acest beneficiu de supravieţuire trebuie confirmat şi la pacienta vârstnică [20]. • Dacă nu sunt evidenţiaţi ganglioni axilari pozitivi, iradierea regiunilor ganglionare nu este

necesară. − Excepţie: RT ganglionilor mamari interni când tumora primară (> 2 cm) a fost situată central sau în cadranele interne,

sau când există semne clinice sau imagistice de interesare ganglionară mamară internă [19]. • Pentru cazurile cu carcinoame invazive, pe lângă patul tumoral se iradiază şi zona

supraclaviculară dacă sunt ≥ 4 ganglioni axilari pozitivi sau există ganglioni pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases).

• RT postmastectomie pe peretele toracic şi ganglionii supraclaviculari scade riscul de recidivă loco-regională la pacientele cu ≥ 4 ganglioni invadaţi, la cele cu dimensiuni tumorale > 5 cm (T3-4) şi/sau tumori cu invazia pielii / musculaturii adiacente [17].

Recomandare ESMO 2005: “Radioterapia sânului este obligatorie după intervenţiile chirurgicale conservatorii (I,A). Radioterapia postmastectomie este recomandată la pacientele cu 4 sau mai mulţi ganglioni invadaţi (II,B) şi este sugerată de tumorile T3 cu ganglioni axilari pozitivi (III,B)” [1]. Recomandare American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, American College of Radiology, ASCO, Health Canada: „Nu există suficiente dovezi pentru a recomanda radioterapia postmastectomie radicală la paciente cu 1-3 ganglioni axilari pozitivi.” • La pacientele care necesită chimioterapie, RT va fi administrată în general după aceasta, dar

într-un interval care nu va depăşi 6 luni de la intervenţie. TABEL 4. Indicaţiile radioterapiei conformaţionale Includerea a > 1 cm miocard şi/sau > 2-2.5 cm plămân în câmpurile de iradiere standard Localizarea tumorii la sânul stâng Sâni de volum mare Vârsta < 60 ani Stadii incipiente Afecţiuni cardiace sau pulmonare coexistente Tratamente cu citostatice cu toxicitate cardiacă şi/sau pulmonară după Ghilezan N, 2005 [13].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvantă Înainte de a se lua decizia utilizării terapiei sistemice adjuvante se va proceda la evaluarea factorilor prognostici. Pentru fiecare individ, alegerea tratamentului adjuvant trebuie să ia în considerare [21]:

• beneficiile potenţiale • efectele secundare posibile • preferinţa pacientului Statusul ganglionar rămâne cea mai importantă caracteristică pentru definirea categoriei de risc şi decizia terapeutică [22,23,24]. Actual se consideră că beneficiază de tratament adjuvant: • toate categoriile de paciente cu carcinoame invazive măsurând ≥ 1cm şi/sau • pacientele cu tumori mamare de orice mărime asociate cu metastaze ganglionare (N–/ N+,

pre-/postmenopauză, receptori –/+) La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform factorilor de risc stratificaţi de ghidurile ESMO şi St. Gallen (III,B)” [1] • Deşi au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totuşi recidive în 20% din

cazuri. • În funcţie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de malignitate şi

vârsta, s-au stabilit şi pentru această categorie mai multe subgrupe prognostice (Tabel 5). • În mod opţional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptată în funcţie de grupele

de risc N+ (Tabel 1). TABEL 5. Stratificarea factorilor de risc în CM [1] Dimensiuni RE/RP Grading Vârstă Comentariu Risc scăzut < 2cm pozitiv 1 > 35 ani Toţi factorii trebuie să fie prezenţi Risc crescut > 2cm negativ 2-3 < 35 ani Cel puţin un factor prezent

Recomandare ESMO 2005: “Utilizând metoda imunohistochimică, RE/RP sunt consideraţi de obicei pozitivi când > 10% din celule se colorează (slab sau puternic) fie pentru RE, fie pentru RP (IV,B). Unele răspunsuri la hormonoterapie se înregistrează şi când numai 1-10% din celulele tumorale sunt pozitive (III,B). Tumorile mamare RE şi/sau RP pozitive sunt considerate “endocrin sensibile” [1]. TABEL 6. Definirea categoriilor de risc pentru pacientele cu CM operat [28] Categoria de risc Caracteristici Risc scăzut - Ganglioni negativi ŞI toate caracteristicile de mai jos: pT ≤ 2 cm ŞI Grad histologic şi/sau nuclear 1 ŞI Absenţa invaziei vasculare peritumorale ŞI Absenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu ŞI Vârsta ≥ 35 ani Risc intermediar - Ganglioni negativi ŞI cel puţin una dintre caracteristicile de mai jos: pT > 2 cm SAU Grad histologic şi/sau nuclear 2-3 SAU Prezenţa invaziei vasculare peritumorale SAU Prezenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu SAU Vârsta < 35 ani - Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadaţi) ŞI Absenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu Risc crescut - Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadaţi) ŞI Prezenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu - Ganglioni pozitivi (≥ 4 ganglioni invadaţi)

TABEL 7. Tratamentele sistemice adjuvante pentru pacientele cu CM operabile [28]

Tratamentul în funcţie de răspunsul la terapiile endocrine

Responsiv Neclar Non-responsiv

Premenopauză Postmenopauză Premenopauză Postmenopauză Premenopauză

sau postmenopauză

Ris

c sc

ăzut

TMX

s

au

nim

ic

sau

G

nRH

TMX

s

au

IA

sau

ni

mic

TMX

s

au

nim

ic

sau

an

alog

GnR

H

TMX

s

au

IA

sau

ni

mic

Nu

se a

plic

ă

Ris

c in

term

edia

r

TMX

(±A

O)(±

CH

T)

s

au

CH

T→TM

X(±

AO

)

s

au

TM

X

sau

A

O

TMX

s

au

IA

sau

CH

T→TM

X

sa

u C

HT→

IA

Indi

caţie

de

trece

re la

IA d

upă

TMX:

exe

mes

tan

/ ana

stro

zol

(2-3

ani

) şi l

etro

zol (

5 an

i)

CH

T→TM

X(±

AO

)

sa

u TM

X ±

AO

(±C

HT)

sau

C

HT→

IA +

AO

sau

A

O

CH

T→IA

s

au

CH

T→TM

X In

dica

ţie d

e tre

cere

la IA

dup

ă TM

X: e

xem

esta

n / a

nast

rozo

l (2

-3 a

ni) ş

i let

rozo

l (5

ani)

CH

T Pr

otoc

oale

: AC

, CM

F; A

C s

au A

→C

MF;

FEC

(ziu

a 1

la

fieca

re 2

1 zi

le);

(P

roto

coal

e pe

baz

ă de

taxa

ni: A

C s

au A

→ p

aclit

axel

, FE

C10

0→

doc

etax

el, T

AC)

Ris

c în

alt

CH

T→TM

X

s

au

CH

T→TM

X +

AO

s

au

CH

T→IA

+ A

O

CH

T→TM

X

s

au

CH

T→IA

In

dica

ţie d

e tre

cere

la IA

dup

ă TM

X: e

xem

esta

n / a

nast

rozo

l (2

-3 a

ni) ş

i let

rozo

l (5

ani)

CH

T→TM

X

s

au

CH

T→TM

X +

AO

s

au

CH

T→IA

+ A

O

CH

T→IA

s

au

CH

T→ T

MX

Indi

caţie

de

trece

re la

IA d

upă

TMX:

exe

mes

tan

/ ana

stro

zol

(2-3

ani

) şi l

etro

zol (

5 an

i)

CH

T Pr

otoc

oale

: AC

sau

A→

CM

F; F

EC s

au C

AF (z

ilele

1,8

la

fieca

re 2

8 zi

le);

FEC

(ziu

a 1

la fi

ecar

e 21

zile

);

Prot

ocoa

le p

e ba

ză d

e ta

xani

: AC

sau

A→

pacl

itaxe

l, FE

C10

0→

doce

taxe

l, TA

C; (

Reg

imur

i doz

ă de

nse)

CHT – chimioterapie, TMX – tamoxifen, IA – inhibitori de aromatază, AO – ablaţie ovariană

Recomandări ESMO 2005/2007: „Chimioterapia adjuvantă trebuie să utilizeze regimuri de polichimioterapie (I,A). La pacientele cu ganglioni atât pozitivi (N+), cât şi negativi (No), protocoalele pe bază de antracicline sunt discret superioare faţă de CMF intravenos (I,A). Totuşi, pare să existe o doză-prag pentru antracicline în adjuvanţă, sub care eficacitatea este redusă (I,A). 4 cicluri AC au demonstrat o eficacitate egală cu 6 cicluri de CMF la pacientele cu 1-3 ganglioni axilari invadaţi (I,A). La conferinţa St. Gallen 2003, 4 cicluri AC sau 6 cicluri CMF au fost considerate adecvate pentru pacientele cu RE şi/sau RP pozitivi, în timp ce pacientele cu RE şi RP negativi sunt considerate candidate pentru regimuri de chimioterapie mai prelungite. În 2006, consensul de tratament presupune ca asociaţia citostatică să includă o antraciclină, iar durata chimioterapiei să fie de cel puţin patru cicluri Taxanii trebuie să fie utilizaţi la pacienţii cu risc crescut (high risk), în special când RE sunt negativi. Utilizarea schemelor cu densitate crescută de doză (dose-dense) cu factori de stimulare granulocitară (G-CSF) este controversată” [1].

La conferinţa St. Gallen 2005, regimurile mai puţin intensive precum AC, EC sau CMF “clasic” au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile intensive, cum ar fi AC/A→CMF, CAF, FEC100, FEC canadian, FEC tailored, FEC100→docetaxel, asocierea doză-densă ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, şi TAC (docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu ganglioni pozitivi [28]. • Durata CHT este controversată; se admite că o durată de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4

săptămâni) este recomandată la pacientele cu risc crescut de recidivă [28]. • Majoritatea experţilor (dar nu toţi!) sunt de acord cu necesitatea iniţierii CHT adjuvantă în

curs de 3-4 săptămâni de la intervenţia chirurgicală la pacientele endocrin non-responsive. • Taxanii sunt recomandaţi la pacientele cu risc crescut. TABEL 8. Protocoale de chimioterapie adjuvantă în CM [29] CMF „clasic” (Bonadonna) Ciclofosfamidă 100 mg/m2/zi P.O. zilele 1-14 Metotrexat 40 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8 5-Fluoruracil 600 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). Intensitatea optimă a dozei trebuie să fie > 65. CMF (I.V.) „standard” Ciclofosfamidă 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8 Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 1, 8 5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). AC Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1 (+ ziua 8) Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri). CAF40 (50, 100) Ciclofosfamida 400 (500, 1000) mg/m² I.V. ziua 1 Adriamicin (doxorubicin) 40 (50, 100) mg/m² I.V. ziua 1 5-Fluorouracil 400 (500, 1000) mg/m² I.V. zilele 1,8 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). CAF „american” Ciclofosfamida 100 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14 Doxorubicin 30 mg/m²/zi I.V. ziua 1 5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). EC Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1 Epirubicin 60-120 mg/m² I.V. în ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri). FEC100 (90) Ciclofosfamid 500 mg/m² I.V. ziua 1 Epirubicin (farmorubicin) 100 (90) mg/m² I.V. zilele 1,8 5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri). FEC „canadian” Ciclofosfamida 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14 Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m² I.V. zilele 1,8 5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). AC → paclitaxel / docetaxel Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1 Ciclofosfamidă 600 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri), urmat secvenţial de: Paclitaxel 175-225 mg/m² I.V. ziua 1 sau Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri). TAC Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1 Doxorubicină 50 mg/m² I.V. ziua 1 Ciclofosfamidă 500 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri).

TABEL 9. Secvenţierea chimioterapiei adjuvante în CM (ESMO 2007) Regim Nr. cicluri Durata ciclurilor (săptămâni) A→CMF 4→4 (-8) 3→4 FEC 6 4 AC→T 4→4 3→3 AC→T (cu G-CSF) 4→4 2→2 DAC 6 3 FEC→ D 3→ 3 3→3 FEC100 6 3 A →D→CMF 3→3→3 3→3→4 A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, 5-fluorouracil, M, metotrexat; T, paclitaxel

Chimioterapia neoadjuvantă Chimioterapia neoadjuvantă prezintă unele aspecte controversate în CM operabile. • Indicaţia standard se referă la pacientele care doresc un tratament conservator, însă acesta

nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil tumoră/ sân (tumoră mare/ sân mic).

• Regimurile de tratament sistemic sunt aceleaşi ca în poziţie adjuvantă. • Tratamentul chimioterapic se va face până în momentul în care dimensiunile tumorii permit

efectuarea unei intervenţii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic. Recomandare ESMO 2005: „Terapia sistemică primară (neoadjuvantă) reprezintă o alternativă în tumorile mari, operabile, pentru a permite chirurgia conservatorie (I,A).”

Radioterapia neoadjuvantă • Este contraindicată RT preoperatorie a sânului, în intenţia de a diminua dimensiunea

tumorii, în cazul în care se doreşte efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5]. Tratamentul sistemic: Trastuzumab adjuvant

Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de receptorul HER2/neu. • Terapia adjuvantă cu trastuzumab la pacientele cu CM care prezintă supraexpresia sau

amplificarea HER2/neu determină beneficii substanţiale. Patru studii randomizate (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006), înrolând aproximativ 13.000 de femei, au comunicat o reducere cu 33% a riscului de deces şi cu circa 50% a ratelor de recidivă, consecutiv utilizării trastuzumab în adjuvanţă. În adjuvanţă, o cură scurtă de 9 săptămâni cu trastuzumab asociat fie cu docetaxel, fie cu vinorelbină, determină un beneficiu de supravieţuire fără progresie (PFS) de aceeaşi magnitudine cu aceea observată după administrarea trastuzumab în adjuvanţă timp de 1 an (studiul FinHER). Toxicitatea cardiacă a trastuzumab este acceptabilă, reversibilă şi responsivă la tratamentul standard [32]. TABEL 10. Protocol de prescriere a tratamentului adjuvant cu trastuzumab Criterii de includere - IHC şi/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu - ganglioni limfatici negativi şi T > 2 cm sau G2-3, vârsta <35 ani - ganglioni limfatici pozitivi - fracţia de ejecţie cardiacă (LVEF) > 50% la momentul iniţierii tratamentului Criterii de excludere

- LVEF < 50% la momentul iniţierii tratamentului - afecţiuni cardiace importante (insuficienţa cardiacă, angina pectorală cu tratament, tulburări de conducere, cardiomegalie, HTA necontrolată medicamentos, istoric recent de infarct de miocard) Scheme recomandate - (A)EC x 4 → P qw x 12 + T qw x 51 - (A)EC x 4 → D q3w x 3 + T qw x 12, apoi q3w x 14 - D q3w x 3 + T qw x 9 → FEC x 3 A: adriamicin 60 mg/m²; E: epirubicin: 60-70 mg/m²; C: ciclofosfamid 600 mg/m2; P qw: paclitaxel 80 mg/m² săptămânal; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m² la fiecare 3 săptămâni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de încărcare) → 2 mg/kg săptămânal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni. Dacă este preconizată, RT se va administra după terminarea tratamentului şi nu va include ganglionii mamari interni. Durata Recomandare ESMO 2007: „Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu a fost încă stabilită; actual se recomandă durata de 1 an” [69]. Monitorizare - răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni - LVEF se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începutul tratamentului cu trastuzumab. Criterii de întrerupere a tratamentului - dacă se constată progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se întrerupe definitiv - dacă se constată scăderea LVEF la 10-15% sub limita normală sau cu > 16 puncte procentuale de la momentul iniţierii tratamentului se întrerupe administrarea; se va reevalua LVEF după 4 săptămâni – dacă valoarea nu se normalizează, tratamentul se întrerupe definitiv.

Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvantă

• Terapia hormonală are indicaţii pentru toate categoriile de bolnave care prezintă receptori estrogenici (RE) şi/sau progesteronici (RP) pozitivi.

• Probabil, expresia RE este cel mai puternic factor predictiv pentru terapia estrogenică şi ar putea reprezenta şi un factor predictiv negativ pentru chimioterapie!

• Bolnavele în premenopauză beneficiază de inhibiţie ovariană (administrare de agonişti GnRH, radiomenoliză sau ablaţie chirurgicală) urmată de administrarea de tamoxifen.

• Pentru bolnavele în postmenopauză, prima linie de tratament hormonal este reprezentată de inhibitorii de aromatază (IA); administrarea de tamoxifen (TMX) este o alternativă mai puţin eficientă la aceste paciente (Tabel 5) [22,23].

Consens la Conferinţa St. Gallen 2005: „Se consideră hormonoresponsive (pot beneficia de hormonoterapie) tumorile cu un nivel al RE / RP > 10%. Trăsăturile care indică lipsa de răspuns la hormonoterapie includ: nivele reduse de RE (obişnuit considerat < 10% din celule pozitive), absenţa RP, supraexpresia HER2/neu” [28]. TABEL 11. Tratamentul hormonal în adjuvanţă

Compus Doză (mg) Interval Durată Premenopauză: Analog GnRH 3,6 Ziua 1 (la 28 zile) 2 ani TMX

20

Zilnic

5 ani

Postmenopauză: IA cf. Rp cf. Rp cf. Rp TMX

20

Zilnic

5 ani

Inhibiţia ovariană • Ablaţia ovariană (AO) prezintă rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la

femeile în premenopauză cu tumori endocrin responsive (I,A). − Ovariectomia bilaterală şi iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitivă a funcţiei ovariene.

− Analogii LHRH determină în general o inhibiţie ovariană reversibilă; se administrează ≥2 ani, dar durata optimă nu este precizată (III,D). Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este cel puţin, sau chiar mai eficace, decât 6 luni de CMF adjuvant în CM RE+ şi N+ [25].

• Rolul asocierii AO la pacientele care primesc CHT adjuvantă rămâne controversat (majoritatea studiilor nu demonstrează beneficii), mai ales la pacientele cu vârste >40 ani cu amenoree permanentă după CHT (50%) [25,26]. − AO este cea mai veche formă de tratament sistemic la femeile în premenopauză, care ameliorează supravieţuirea pe

termen lung chiar şi în absenţa CHT; pare mai benefică la femeile tinere, cu risc mai mic de insuficienţă ovariană postCHT

• Inhibiţia ovariană a fost acceptată ca alternativă, când administrarea de tamoxifen este contraindicată (St. Gallen 2005) [28].

• La femeile în premenopauză rolul ovarectomiei şi al tamoxifen este bine stabilit [27]. − AO+TMX determină o reducere a ratelor de recidivă cu 25±7% şi o reducere a mortalităţii cu 24±7% comparativ cu

femeile fără tratament, ameliorează supravieţuirea fără boală (DFS) (45.0% vs. 39.0%) şi supravieţuirea generală (52.4% vs. 46.1%).

Tamoxifen Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv a receptorului estrogenic (SERM). Recomandări ESMO 2005: „Pacientele cu RE şi/sau RP pozitivi trebuie să primească tamoxifen 20 mg/zi, 5 ani (I,A). Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat beneficii şi nu se recomandă. Tamoxifen trebuie început după completarea CHT (II,A). Pacientele cu RE şi RP negativi (I,A) şi/sau HER2/neu pozitiv (II,C) nu trebuie să primească tratament cu TMX. Utilizarea tamoxifen concomitent cu radioterapia nu este recomandată datorită riscului crescut de toxicitate secundară pulmonară (III,C)” [1]. • În stadiile iniţiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidivă cu 42% şi riscul absolut de

deces cu 22% la paciente cu tumori RE+, atât în pre- cât şi în postmenopauză [13]. • Tamoxifen scade incidenţa CM în sânul controlateral cu aproximativ 50%.

− Studiul EBCTCG (2005): TMX determină o reducere absolută a recidivei cu 11.8±1.3% şi a mortalităţii cu 9.2±1.2% la femeile cu RE+ (12.6±2.0% în cazurile N+ şi 5.3±0.9% în cele No, indiferent de vârstă, CHT adjuvantă sau doza de tamoxifen [30].

• Tamoxifen poate fi asociat cu efecte secundare severe: − tromboembolism − osteoporoza la pacientele în premenopauză (posibil) − cancer esofagian − proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lungă durată)

cancerele endometriale survin de două ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ 13.0/1000 paciente cu tamoxifen vs. 5.4/1000 paciente cu placebo); supravegherea uterină se face prin echografie intravaginală, orice hemoragie după TMX trebuind investigată suplimentar (ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].

Inhibitorii de aromatază Inhibitorii de aromatază (IA) de generaţia a III-a (anastrozol, letrozol şi exemestan) au demonstrat rezultate superioare în termenii supravieţuirii fără boală (DFS) comparativ cu tamoxifen sau placebo, utilizaţi:

− iniţial (upfront) (studii: anastrozol – ATAC, letrozol – BIG I-98) − secvenţial – după tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol – ABCSG/ANO-95, exemestan – IES, letrozol – ITA), după

tamoxifen 5 ani (studii: letrozol – NCIC MA17) [31]. Secvenţa optimă şi durata HT adjuvante nu a fost încă determinată, dar devine clar că IA vor fi parteneri importanţi în tratamentul CM iniţial la femeile în postmenopauză. Evidenţele le clinice sugerează că CHT şi TMX trebuie administrate secvenţial, dar aceste dovezi nu există şi pentru IA sau AO [31,32]. Recomandări ESMO Utilizarea inhibitorilor de aromatază (IA) în locul sau în secvenţă cu tamoxifen reduce semnificativ riscul de recidivă comparativ cu acesta, dar nu a fost demonstrat nici un beneficiu de supravieţuire (I,A). Mai mult, diferenţa dintre intervalele libere de boală este <5%. Anumite subgrupe de paciente (RE pozitivi/ RP negativi, HER2/neu pozitivi) par să beneficieze mai mult prin administrarea IA (III,C). Efectele secundare tardive cardiace şi scheletice sunt subiecte de studiu.” [1].

► Anastrozol (Arimidex®) • IA nesteroidian de generaţia III, utilizat ca tratament adjuvant la femeile în postmenopauză,

în doza de 1 mg/zi P.O., 5 ani • rezultate superioare tamoxifen prin reducerea CM controlateral, supravieţuirea fără semne

de boală (studiul ATAC) [40]. • profil toxic favorabil comparativ cu tamoxifen (artralgii, osteopenie/ osteoporoză, fracturi

pe os patologic vs. boală tromboembolică şi cancer endometrial) ► Letrozol (Femara®) • IA nesteroidian de generaţia III, eficace atât în adjuvanţa standard cât şi în adjuvanţa

extinsă (după adjuvanţa standard cu tamoxifen) [32]. • administrarea în doză de 2.5 mg/zi P.O., după completarea a 5 ani de tamoxifen, determină

reducerea cu 43% a riscului de recidivă (adjuvanţa extinsă) [31]. − Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8000 de femei cu CM precoce, RE+, în

postmenopauză, tratate cu letrozol adjuvant, urmărite o perioadă mediană de 26 luni, a raportat reducerea cu 19% (p=0.003) a riscului de recidivă, cu 27% a riscului de metastazare viscerală (p=0.0012) şi cu 14% a riscului general de deces comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular semnificativ în prelungirea intervalului liber de boală la femeile cu CM operate cu risc crescut de recidivă (N+, sau care au primit CHT prealabilă) [28].

► Exemestan (Aromasin®) • IA steroidian de generaţia III, a cărui administrare în doză de 25 mg/zi P.O., după 2-3 ani

de tamoxifen, ameliorează semnificativ supravieţuirea fără boală (DFS) şi reduce incidenţa CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).

Consens la Conferinţa St. Gallen 2005: „Anastrozol, letrozol, exemestan sunt considerate alternative eficace, bine tolerate la tamoxifen în adjuvanţă la femeile în postmenopauză hormono-responsive cu contraindicaţii la tamoxifen. Studiile actuale examinează posibilitatea de a întrerupe administrarea de tamoxifen după 2-3 ani de adjuvanţă şi a continua cu anastrozol sau letrozol, încă 2-3 ani (studiul ITA şi MA-17), care ar prezenta beneficii mai mari în termenii supravieţuirii fără boală şi a reducerii riscului de cancer controlateral” [30].

Hormonoterapia în premenopauză • Rolul ovarectomiei şi tamoxifen este bine stabilit. • Beneficiul posibil al IA (evident, asociaţi cu castrarea chimică) este în curs de investigare în

studiile clinice. • Durata tratamentului hormonal la femeile în premenopauză rămâne de definit. • Factori individuali, cum ar fi riscul de recidivă şi dorinţele personale (ex. fertilitate) trebuie

incluşi în decizia cu privire la durata hormonoterapiei. TABEL 14. Hormonoterapia adjuvantă în premenopauză [15] Analogi LH-RH Goserelin (Zoladex®) 3.6 mg S.C. a 28 zile sau 10.8 mg S.C. la 3 luni Leuprolide (Lucrin®) 3.75 mg I.M. la 28 zile sau 11.25 mg I.M. la 3 luni Buserelin (Suprefact®) 6,3 mg S.C. la 2 luni Triptorelin (Trelstar®, Decapeptyl SR®) 3.75 mg I.M. la 28 zile Modulatori selectivi de receptori estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs) Tamoxifen (Nolvadex®) 20 mg P.O. zilnic Toremifen (Fareston®) 60 mg P.O. zilnic Progestative Megestrol acetat (Megesin®, Megace®) 40 mg x 4/zi P.O. zilnic Medroxiprogesteron acetat 400-1000 mg P.O. zilnic

Androgeni Fluoximesteron 10-40 mg P.O. zilnic

Hormonoterapia în postmenopauză • Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat

beneficii şi nu se recomandă în practica curentă. • Inhibitorii de aromatază (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen în toate marile studii

randomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani. • Adjuvanţa extinsă (adăugarea de IA 5 ani, după completarea a 5 ani de tamoxifen) a

demonstrat scăderea recidivelor şi creşterea supravieţuirii la femeile RE+ care sunt mai susceptibile să prezinte recidive tardive [34].

TABEL 14. Hormonoterapia adjuvantă în postmenopauză [15] Inhibitori de aromatază Anastrozol 1 mg P.O. zilnic Letrozol 2.5 mg P.O. zilnic Exemestan 25 mg P.O. zilnic Aminoglutetimid 250 mg x 4/zi P.O. zilnic (+ HHC 20 mg/zi) SERMs la fel ca în premenopauză Antiestrogeni “puri” Fulvestrant (Faslodex®)* 250 mg I.M. lunar* Progestative la fel ca în premenopauză Androgeni la fel ca în premenopauză Dietilstilbestrol (DES) 15 mg I.M. zilnic * Aprobat FDA şi EMEA, neînregistrat încă în România

CANCERUL MAMAR LOCAL AVANSAT (INOPERABIL PER PRIMAM)

Tratamentul multimodal cu intenţie curativă reprezintă standardul de tratament la pacientele cu stadiul IIIB (32% dintre acestea pot obţine supravieţuiri la 10 ani chiar în prezenţa adenopatiilor supraclaviculare).

Tratamentul sistemic: Chimioterapia primară (neoadjuvantă) Recomandare ESMO 2005: „Chimioterapia primară sistemică este indicată în formele local avansate inoperabile de CM (stadiul IIIB: T4, N2-3, M1 regionale) (III,B). Dacă este posibil, CHT va fi urmată de RT şi tratament sistemic postoperator.” [1]. • Chimioterapia (CHT) primară (neoadjuvantă) în CM local avansat are ca obiectiv reducerea

dimensiunilor tumorale şi convertirea chirurgicală (down-staging). • Chimioterapia primară cu antracicline şi/sau taxani este standardul actual.

− Chimioterapia primară (AC x 4, E/A→CMF x 4, sau AC→docetaxel x 4) determină rate crescute de răspuns clinic şi patologic (studiile NSABP B-18 şi B-27) [44].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvantă

• CHT adjuvantă în CM local avansat va utiliza aceleaşi protocoale ca şi în CM precoce (operabil), în funcţie de statusul de performanţă, comorbidităţi, factorii prognostici anatomo-patologici şi preferinţa pacientei (Tabel 8).

Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvantă

• Hormonoterapia se va administra (postoperator şi/sau în neoadjuvanţă) pacientelor cu RE+ sau necunoscuţi, în funcţie de statusul menopauzal [45].

• Se utilizează aceleaşi secvenţe terapeutice ca şi în cazul CM precoce. Tratamentul loco-regional: Chirurgia şi radioterapia

Indicaţia iniţială a chirurgiei este limitată la biopsie (confirmarea diagnosticului şi identificarea statusului RE şi RP şi expresia HER2/neu). Intervenţia chirurgicală cu viză curativă se va efectua după obţinerea celui mai bun răspuns posibil la CHT preoperatorie. Intervenţia chirurgicală constă de principiu din mastectomie radicală modificată (MRM) cu disecţie ganglionară axilară. Chirurgia conservatorie ar putea fi utilizată la pacientele cu răspuns histologic complet (RC) sau parţial (RP) la CHT neoadjuvantă. • Excizie locală largă (sectorectomie) cu evidare axilară, urmată de RT sânului (DT 50 Gy) şi

regiunilor ganglionare (DT 40 Gy) şi completarea CHT până la 6 cicluri. − Statusul pNo după CHT neoadjuvantă nu are semnificaţie prognostică decât în cazul existenţei unui RC

histopatologic şi la nivelul tumorii primare. − În cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, intervenţiei conservatoare îi este preferată o MRM (datorită riscului mare de

recidivă locală). • MRM, urmată de RT pe peretele toracic şi pe regiunile ganglionare (similar cu

recomandarea precedentă). În cazul unui RP, boală staţionară (BS) sau în evoluţie (BE), alternativele terapeutice, în funcţie de situaţia clinică, sunt: • MRM sau mastectomie simplă (pentru asigurarea controlului local, în cazurile cu risc de

exulcerare – nu oferă nici un alt beneficiu) • RT exclusivă (DT 60-70 Gy/sân şi 40 Gy/regiunile ganglionare, cu boost pentru eventuale

relicvate) • schimbarea regimului de CHT, pentru o combinaţie mai agresivă (taxani, antimetaboliţi,

molecule noi), în cadrul unui trial clinic • hormonoterapie de linia a doua [52]. CANCERUL MAMAR RECIDIVAT

Recidiva loco-regională izolată va fi tratată ca şi tumora mamară primară, cu intenţie curativă, incluzând modalităţile de tratament adjuvant.

Tratamentul după mastectomie iniţială 80% din recidive survin în decurs de 5 ani. • Tratament de elecţie: excizia chirurgicală (± a unei metastaze unice) şi/sau RT. • Tratamentul sistemic poate fi luat în considerare, deşi impactul acestuia asupra

supravieţuirii nu este clar. Tratamentul după tumorectomie/ sectorectomie iniţială

• Tratament de elecţie: mastectomia (paciente cu recidivă mamară unică). − supravieţuire fără recidivă de 60-75% la 5 ani (fără alt tratament) !

• Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinări secundare osoase/ în ţesuturile moi, sau determinări secundare viscerale asimptomatice: − paciente cu tratament antiestrogenic cu <1 an în urmă: IA − paciente fără tratament antiestrogenic, sau cu HT cu >1 an în urmă: IA, eventual TMX în postmenopauză, respectiv

TMX ± AO în premenopauză

Tratamentul se continuă până la progresia bolii, absenţa beneficiului clinic după 3 luni sau apariţia metastazelor viscerale simptomatice, situaţii în care fie se indică CHT (CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabină), fie se ia în considerare includerea pacientei într-un eventual studiu clinic (noi medicaţii, agenţi biologici). • Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinări secundare viscerale simptomatice sau boală

hormono-refractară: − cu supraexpresia HER2/neu – trastuzumab ± CHT − fără supraexpresia HER2/neu – CHT

La anumite paciente „hormono-refractare” se poate înregistra (10% din cazuri) un răspuns după sistarea completă a HT (cu durata medie de 10 luni), după care aceasta poate fi reinstituită. La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT se poate relua cu protocolul iniţial. Dacă după 3 cicluri de CHT nu există răspuns, sau statusul de performanţă ECOG este >3, se indică doar tratament paliativ. CANCERUL MAMAR METASTAZAT

Cancerul mamar metastatic (CMM) poate fi considerat o boală „independentă”, cu prognostic separat, ce impune o reevaluare atentă şi decizii terapeutice individualizate.

Diagnostic • Suspiciunea clinică trebuie confirmată prin explorări radiologice şi/sau scintigrafice, probe

de laborator. • Confirmarea histopatologică sau trebuie obţinută ori de câte ori este posibil [49].

Stadializare şi categorii terapeutice • Istoricul complet, mai ales în relaţie cu tumora primară, tratamentul acesteia şi statusul

menopauzal • Examenul fizic, statusul de performanţă • Probe de laborator:

− hemoleucograma completă − funcţia hepatică − funcţia renală − calcemia

• Identificarea bolii viscerale − radiografie toracică − ecografie abdominală − examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal

• Scintigrafia osoasă, examenul CT şi/sau RMN al SNC se vor efectua numai în funcţie de prezenţa simptomelor.

• Dozarea RE, RP, HER2/neu se poate efectua şi în metastaze, dacă nu sunt disponibili din tumora primară, dar verificarea histologică sau citologică de rutină a bolii metastatice nu este necesară [50,52].

Prognostic • Supravieţuirea mediană a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre acestea

pot atinge remisiuni complete durabile (supravieţuire la 16 ani de 1.6%). TABEL 15. Factorii asociaţi cu prognostic favorabil în CM metastatic [50] Interval fără boală lung (> 1-2 ani) Absenţa maselor tumorale voluminoase Absenţa metastazelor viscerale Număr mic de sedii metastatice RE/RP pozitivi HER2/neu negativ

PRINCIPII DE TRATAMENT Obiectivele primare ale tratamentului în CMM sunt [51]: • maximalizarea calităţii vieţii • prevenţia şi paliaţia simptomelor • prelungirea supravieţuirii Recomandare ESMO 2005: „Tratamentul în CM metastatic este paliativ. Obiectivele terapeutice includ ameliorarea calităţii vieţii şi creşterea supravieţuirii (I,A).” [1]. Decizia privind momentul optim de iniţiere (sau continuare) a tratamentului va fi luată pe baze individuale. Alegerea tratamentului în CMM este ghidată de:

− statusul receptorilor hormonali (RE, RP) şi HER2/neu în tumora primară şi metastaze − durata intervalului fără recidivă de la momentul diagnosticului iniţial (< 2 ani vs. > 2 ani) − localizarea metastazelor (viscerale vs. non-viscerale) − tratamentele prealabile, efectele şi tolerabilitatea acestora, efectele secundare anticipate − simptomele pacienţilor − preferinţele pacienţilor − disponibilitatea şi accesul la tratament [52]

• Controlul local poate fi atins prin chirurgie şi/sau radioterapie. • La pacientele cu RE/RP+ sau necunoscuţi, cu metastaze în ţesuturile moi/ oase sau cu boală

viscerală asimptomatică, în momentul progresiei bolii se va începe tratamentul cu hormonoterapie de primă linie, dacă pacienta nu a primit terapie adjuvantă cu SERMs sau a întrerupt această terapie o perioadă >1 an; în caz contrar, se va recurge la a doua linie de hormonoterapie [53,56,58].

• La pacientele cu RE– sau cu boală viscerală simptomatică, chimioterapia poate fi utilizată ca tratament de primă linie. Calitatea vieţii trebuie să rămână un element important de urmărire a chimioterapiei.

• Majoritatea pacientelor vor fi tratate secvenţial cu monoterapie; în anumite cazuri selectate poate fi de asemenea utilizată polichimioterapia [51].

Tratamentul loco-regional: Chirurgia Anumite paciente cu CMM pot beneficia de o intervenţie chirurgicală [51]: • tumori ulcerate, suprainfectate (mastectomie de toaletă) • metastaze parenchimatoase izolate (plămân, creier, ficat), metastaze vertebrale, fracturi

patologice, pleurezie, pericardită Tratamentul loco-regional: Radioterapia paliativă

Radioterapia (RT) face parte integrantă din tratamentul paliativ, putând juca un rol important în: • tumorile mamare dureroase, cu sau fără invazia grilajului costal • metastazelor localizate simptomatice

− osoase − în SNC (cerebrale, meningiene şi medulare) − pulmonare

Radioterapia izotopică cu radionuclidul stronţiu-99 (99Sr) poate fi utilă [52]. Tratamentul sistemic: Hormonoterapia paliativă

În general, tratamentul endocrin va fi recomandat ca primă opţiune la pacientele cu CMM hormonosensibil. Acest subgrup de paciente este tipic caracterizat prin:

− interval liber de boală lung (> 2 ani) − fără afectare viscerală (sau afectare limitată) − sedii de metastazare limitate (os, derm) şi simptome de boală prezente − progresie lentă a bolii

• Mijloacele de HT la pacientele cu CM RE+ şi/sau RP+ demonstrează rezultate echivalente; IA determină rate de răspuns (RR) şi timp până la progresie (TTP) superioare faţă de tamoxifen, dar nu ameliorează supravieţuirea (II,A) [50]: − anastrozol – TTP 11.5 vs. 5.6 luni (p=0.005) − letrozol – RR 32% vs. 21% (p=0.002), TTP 9.4 vs. 6 luni (p<0.001), dar cu o prelungire nesemnificativă a

supravieţuirii (34 vs. 30 luni; p=0.53) • Asocierea ablaţiei ovariene (AO) şi tamoxifen determină rezultate superioare analogilor de

LHRH singuri în CM metastatic [24]. • Date despre calitatea vieţii şi eficienţa cost-beneficiu a tamoxifen vs. IA nu sunt încă

disponibile [57]. Hormonoterapia în premenopauză • Inhibiţia ovariană (ovariectomie, radiomenoliză sau agonist LHRH) va fi practicată:

− Concomitent cu TMX, la pacientele care nu au primit/ au întrerupt HT > 1 an. − Înainte de, sau concomitent cu IA de generaţia III (I,B) [50].

Datele (limitate) disponibile actual sugerează că asocierea dintre agoniştii de LHRH şi tamoxifen ar fi superioară în toţi parametrii analizaţi faţă de agoniştii LHRH singuri. În prezent nu există date suficiente pentru a utiliza IA sau fulvestrant la pacientele în premenopauză. Dacă se va recurge totuşi la IA, aceştia se vor administra în asociaţie cu alte forme de supresie ovariană [64]. • Pacientele cu metastaze/ limfangioză pulmonară, afectare hepatică majoră şi/sau invazie

SNC nu trebuie să primească HT ca singură modalitate terapeutică. • Pacientele cu metastaze osoase extinse prezintă risc de hipercalcemie simptomatică precoce

în timpul HT. Agravarea durerii osoase şi creşterea valorilor fosfatazei alcaline în primele săptămâni de evoluţie a bolii nu semnifică obligatoriu progresia bolii şi nu necesită schimbarea liniei de HT [59].

• Eşecul precoce (< 6 luni) de la debutul primei linii de HT sugerează alegerea CHT citotoxice ca modalitate terapeutică următoare. La restul pacientelor, se va recurge la o altă linie de HT [61].

Hormonoterapia în postmenopauză Pacientele cu RE+ vor începe tratamentul cu hormonoterapia, mai curând decât cu chimioterapia, în situaţiile (Tabel 15) când boala nu este biologic agresivă şi nu impune un răspuns terapeutic mai rapid. Această recomandare se bazează pe toxicitatea mai redusă a HT şi pe durata mai lungă a răspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxică, fără a exista însă diferenţe de supravieţuire generală [62,64]. • Linia întâi de HT în CMM este reprezentată (de mai bine de 20 de ani) de TMX, în cazul în

care pacientele sunt endocrin-naive. • Linia a doua de HT în CMM include IA nespecifici (aminoglutetimid), IA selectivi de

generaţia a III-a (nesteroidieni – anastrozol, letrozol, steroidieni – exemestan), progestine (medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat), estrogeni, androgeni, la care s-a adăugat recent un inhibitor selectiv de RE (fulvestrant). − există unele dovezi despre rezistenţa încrucişată între IA steroidieni şi nesteroidieni !

• TMX, IA şi fulvestrant prezintă efecte secundare diferite, care trebuie luate în considerare în alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacientă în parte.

• Secvenţa optimă a acestor terapii nu este cunoscută [58]. − Megestrol acetat determină rezultate similare cu IA, dar aceştia sunt mai bine toleraţi. − Fulvestrant determină rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM în progresie după tamoxifen, în termenii

supravieţuirii fără progresie a bolii (PFS).

Tratamentul „în cascadă” după eşecul IA În cazul eşecului IA de generaţia a III-a, se poate utiliza un IA steroidian după eşecul unui IA non-steroidian, sau tamoxifen (sau toremifen), fulvestrant, progestine, doze mari de estrogeni

sau androgeni. Totuţi, în prezent nu se pot formula recomandări definitive pentru tratamentul „în cascadă” [64]. • Pacientele cu dovezi de hormono-rezistenţă vor primi chimioterapie. • Administrarea concomitentă a chimio-hormonoterapiei nu este recomandată [63]. TABEL 16. Decizia terapeutică optimă în CM metastatic: CHT vs. HT [37] Terapia endocrină Chimioterapia RE şi/sau RP pozitivi RE şi/sau RP negativi Răspuns prealabil la hormonoterapie Progresie rapidă după hormonoterapie Interval lung până la recidivă Interval fără recidivă redus Criză viscerală* absentă Criză viscerală prezentă *Criza viscerală este definită ca prezenţa bolii evolutive în organele vitale, cu risc de disfuncţie de organ. Hormonoterapia poate fi utilizată la pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dacă evoluţia şi progresia tumorală în aceste organe este minimă.

Pe baza dovezilor actuale, atât în tratamentul CM localizat cât şi al celui avansat sau metastatic, utilizarea concomitentă a HT şi CHT citotoxice nu trebuie încurajată [64].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia paliativă CMM este în general responsiv la toate clasele majore de citostatice: agenţi alkilanţi, antimetaboliţi, inhibitori ai fusului de diviziune şi antibiotice antitumorale. În general, antraciclinele sunt incluse în protocoalele polichimioterapice [61].

Chimioterapia de linia I Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandări definitive privind CHT optimă paliativă (de linia I) la pacientele cu CMM, datorită faptului că ratele de răspuns după aceasta se translează rar în beneficii de supravieţuire generală. Antraciclinele şi taxanii sunt cei mai activi agenţi chimioterapici, utilizarea acestora în regimuri variate, atât ca mono- cât şi ca polichimioterapie, fiind justificată practic – cresc ratele de răspuns şi timpul până la progresia bolii (TTP) [64]. • Pacientele care nu au primit niciodată antracicline vor urma un protocol pe bază de

doxorubicin (60 mg/m2), epirubicin (100 mg/m2) sau doxorubicin liposomal. • Pacientele cu recidivă la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot fi

„reinduse” cu un regim cu antracicline, fără a se depăşi doza totală cumulativă permisă (450 mg/m2 pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m2 pentru epirubicin). − Se va ţine cont de potenţialul cardiotoxic a regimurilor cu antracicline (factori de risc: vârsta avansată, RT pe peretele

toracic, expunerea anterioară la antracicline, DZ, HTA şi alte boli cardiace) şi de interacţiunea detrimentală la nivel cardiac sugerată între paclitaxel şi doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi scăzut prin asocierea de dexrazoxonă (cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei în perfuzie intravenoasă continuă.

Rămâne neclar dacă este de preferat mono- sau polichimioterapia în prima linie de tratament a CMM. Deşi datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugerează că monoterapia cu variaţi agenţi citotoxici cu eficacitate dovedită în CM reprezintă o opţiune rezonabilă pentru maximalizarea calităţii vieţii şi limitarea toxicităţii citostaticelor, în special la pacientele cu RE negativi şi CMM cu progresie lentă [64]. • Alegerea regimurilor de tratament se bazează pe caracteristicile pacientelor şi ale bolii (ex.

prognostic, rata de progresie a bolii, status de performanţă, comorbidităţi, tratamente sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate şi preferinţa pacientei/ medicului, având în vedere că scopul principal al terapiei este optimizarea calităţii vieţii [64]. Până în prezent, nu există suficiente date pentru a susţine superioritatea unui anumit tip de regim de chimioterapie [48].

• Nu există dovezi asupra avantajului în termenii supravieţuirii generale (OS) sau ai supravieţuirii fără recidivă (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte mari de citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].

• Durata optimă a CHT la paciente cu boală responsivă sau stabilă este necunoscută.

− În studii randomizate, ameliorarea calităţii vieţii şi a TTP a fost observată după tratament prelungit, dar nu există dovezi pentru un avantaj de supravieţuire [49]

− Nu există beneficii ale continuării tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC) sau ale continuării administrării paclitaxel după obţinerea unui răspuns la un protocol de CHT cu antracicline şi paclitaxel.

Datele actuale susţin următoarele recomandări: − Decizia de a continua sau nu CHT va ţine cont de prezenţa simptomelor bolii, efectele secundare, calitatea vieţii (care

vor fi monitorizate) şi preferinţa pacientului. − Continuarea CHT în absenţa progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este rezonabilă. Totuşi, se va

considera că la pacientul cu boală stabilă sau răspuns optim este recomandată întreruperea terapiei, pentru a nu deteriora rezultatele pe termen lung.

Practic, CHT se va continua până la obţinerea celui mai bun răspuns posibil [64]. • Asocierea concomitentă a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un avantaj de

supravieţuire generală faţă de tratamentul secvenţial. TABEL 17. Monochimioterapia uzuală în CMM – nivele de activitate [62]

Citostatic Răspunsuri obiective (RC+RP) linia I (%) linia II (%) Doxorubicin 35-50 25-33 Paclitaxel 32-62 10-44 Docetaxel 40-68 30-57 Vinorelbină 35-53 15-47 Capecitabină 40-60 25-35

Monochimioterapia - opţiuni: Capecitabină (Xeloda®) 1000-1250 mg/m² x 2/zi (după mese) P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Indicaţii: CMM rezistent la taxani şi antracicline, sau în care nu se pot administra antracicline. Docetaxel (Taxotere®) 60-100 mg/m² I.V. (perfuzie 1 oră) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Paclitaxel (Onxol®, Taxol®) 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3 ore) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Vinorelbină (Navelbine®) 30 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă săptămânal. 5-Fluorouracil (5-FU) 175-250 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-2 sau Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) 5-FU 375 mg/m² I.V. (la 1h după leucovorin) zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Gemcitabina 800- 1250 mg/m² I.V. zilele 1,8,15 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Doxorubicin liposomal (Caelyx®, Doxil®) 35-40 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

TABEL 18. Polichimioterapia uzuală în CMM – nivele de activitate [62]

Protocol Răspunsuri obiective (%) CMF 40-60 FEC, CAF 50-80 Antracicline + taxani 40-84 Antracicline + vinorelbină 67-77 Vinorelbină + 5-FU (perfuzie lungă) 40-62

Polichimioterapia - opţiuni: CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC – dacă nu au fost administrate în adjuvanţă (vezi mai sus) VD / VE / VF Vinorelbină 25 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8 Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1 sau Epirubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1 sau 5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. EP / PC Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Epirubicin 90 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 sau Carboplatin AUC = 6 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. PD / TD Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 sau Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1 Doxorubicin 60 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. ATC Doxorubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1 Paclitaxel 175 mg/m² I.V. ziua 1 Ciclofosfamidă 600 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. XT Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1 Capecitabină 1000 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Chimioterapia de linia a II-a • Nu există un abord standard pentru CHT de linia II în CMM (sau cele ulterioare). • Continuarea tratamentului cu linia a doua de CHT pentru CMM este justificată la paciente

cu status bun de performanţă şi răspuns la terapia anterioară. Recomandare: la pacientele cu rezistenţă la tratamentele pe bază de antracicline se va lua în considerare tratamentul cu taxani în monoterapie sau în asociaţie cu gemcitabina sau capecitabina, având în vedere calitatea vieţii, toxicitatea, caracteristicile bolii şi uşurinţa administrării.

− Nu există o dovadă clară a relaţiei doză-răspuns pentru paclitaxel 135-225 mg/m2, administrat la fiecare 3 săptămâni. Administrarea săptămânală de paclitaxel determină rezultate mai bune terapeutice, dar cu preţul unei toxicităţi neurologice crescute.

− Administrarea de docetaxel 100 mg/m2 a fost asociată cu rate de răspuns (RR) mai crescute comparativ cu doze de 60 mg/m2 şi 75 mg/m2.

− Asocierea docetaxel cu capecitabină este superioară monoterapiei cu docetaxel (ameliorarea RR, TTP şi supravieţuirii generale), dar cu toxicitate hematologică şi non-hematologică crescută.

− Asociaţiile cu gemcitabină au fost asociate cu rate mai crescute de răspuns şi o mai bună calitate a vieţii [64]. TABEL 19. Chimioterapia de linia II în CMM CE Carboplatin 350 mg/m² I.V. ziua 1 Etoposid 100 mg/m² I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. VAM Vincristin 1 mg/m² I.V. zilele 1,28 Doxorubicin 50 mg/m²/zi I.V. zilele 1,28 Mitomicina C 10 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 6 săptămâni. DC Docetaxel 100 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 Cisplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 3h, după 3h) ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 8 cicluri). Indicaţii: CMM rezistent la 5-FU şi antracicline. D-CARBO* Docetaxel 60 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 Carboplatin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 30’, după 1h) ziua 1 Se repetă săptămânal (6 săptămâni, cu 2 săptămâni pauză). PC* Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 2 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 6 cicluri). VM* Vinorelbină 25 mg/m² I.V. zilele 1,8 Mitomicină C 10 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. VF Vinorelbină 25 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8 5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. VI Vinorelbină 35 mg/m² I.V. zilele 1,15 Ifosfamidă 2000 mg/m² I.V. zilele 1-3 Uromitexan (MESNA®) 60-100% din doza de ifosfamidă zilele 1-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. EI Ifosfamidă 2000 mg/m² I.V. zilele 1,8 Uromitexan (MESNA®) 60-100% din doza de ifosfamidă zilele 1,8 Epirubicină 30 mg/m² I.V. zilele 1,8 Dexametazonă 8 mg I.V. zilele 1,8 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. *Indicaţii: CMM rezistent la 5-FU şi antracicline.

Selecţia protocoalelor de chimioterapie cel mai frecvent utilizate în CMM: Regimuri fără antracicline Ciclofosfamid/ metotexat/ 5-fluorouracil (CMF) Carboplatin în asociaţii Capecitabină în monoterapie Vinorelbină în monoterapie Regimuri cu antracicline Doxorubicin/ ciclofosfamid (AC) sau epiribicin/ ciclofosfamid (EC) 5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciclofosfamid (CAF) 5-fluorouracil/ epirubicin/ ciclofosfamid (FEC) Doxorubicin liposomal Regimuri cu taxani Doxorubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel) Epirubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel) Docetaxel/ capecitabină Paclitaxel săptămânal sau docetaxel la 3 săptămâni în monoterapie Gemcitabină/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)” [69].

Tratamentul sistemic: Trastuzumab paliativ

• Pacientele cu CMM – circa 25% – cu expresia substanţială a HER2/neu (+++ prin imunohistochimie sau reacţie de hibridizare in situ prin metoda FISH sau CISH) sunt candidate la tratament cu trastuzumab (Herceptin®) cu sau fără CHT (fără antracicline!), indiferent de vârstă, chimioterapia adjuvantă prealabilă sau sediile bolii metastatice (II,B) [62]. − Asocierea trastuzumab cu doxorubicin determină o creştere a toxicităţii cardiace. Ca urmare, pacientele cu CMM cu

supraexpresie substanţială a HER2/neu sunt candidate pentru tratament cu combinaţii de trastuzumab şi paclitaxel sau (în studii clinice) cu alte combinaţii citostatice.

• La pacientele nou-diagnosticate cu CMM care sunt atât HER2/neu pozitive, cât şi RE pozitive, se va explora mai întâi tratamentul hormonal, deoarece nu există studii de fază III care să confirme beneficiile terapeutice ale asocierii dintre hormonoterapie şi trastuzumab [64].

• Unele studii din literatură semnalează o frecvenţă mai crescută a metastazelor cerebrale la femeile tratate cu trastuzumab.

TABEL 20. Protocol de prescriere a tratamentului paliativ cu trastuzumab [4] Criterii de includere - cancer mamar documentat citologic/ histologic - IHC şi/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu - stadiu metastatic documentat imagistic - dacă se administrează concomitent cu CHT, tratamentul cu trastuzumab va fi asociat primei linii pentru boala metastatică - speranţă de viaţă > 3 luni - status de performanţă ECOG 0-2 - fracţia de ejecţie >50% Criterii de excludere - metastaze cerebrale netratate - leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascită, ca singure semen de progresie - cancer mamar bilateral - boli cardiace severe (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recent, tulburări de ritm necontrolate) Scheme de tratament - P qw x 18 + T qw - P q3w x 6 + T qw - D q3w + T qw - V qw + T qw P qw: paclitaxel 80 mg/m² I.V. săptămânal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 săptămâni; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m² la fiecare 3 săptămâni; V qw: vinorelbină 25 mg/m² săptămânal (15 mg/m² dacă VAN = 750-1250/mm3 sau Tr = 50.000-90.000/mm3; amânare cu 1 săptămână sub aceste valori); T qw: trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90’) (doza de încărcare) → 2 mg/kg săptămânal (doza de întreţinere). ! În studiu: administrarea trastuzumab la 3 săptămâni (încărcare 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg I.V.) Alte asocieri: - Trastuzumab + paclitaxel + carboplatin - Trastuzumab + gemcitabină Monitorizare - răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3 luni - fracţia de ejecţie (LVEF) se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începerea tratamentului Criterii de întrerupere a tratamentului - dacă se constată progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se întrerupe definitiv - dacă se constată scăderea LVEF la 10-15% sub limita normală sau cu > 16 puncte procentuale de la momentul iniţierii tratamentului se întrerupe administrarea; se va reevalua LVEF după 4 săptămâni – dacă valoarea nu se normalizează, tratamentul se întrerupe definitiv.

• Nu sunt disponibile date actuale care să susţină continuarea administrării trastuzumab după

progresia bolii [66]. • În CMM devenite rezistente la Herceptin® se preconizează administrarea unui alt

medicament – lapatinib – inhibitor de tirozinkinază (TKI) cu administrare orală, cu activitate dovedită în aceste cazuri.

Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenică

• Este în curs de investigare. Studiile preclinice la animalele de experienţă au demonstrat o scădere a incidenţei metastazelor şi creşterea supravieţuirii [63].

• Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular şi determină involuţia metastazelor microscopice (< 0.2 mm).

Agenţi – bevacizumab (Avastin®) – endostatin (TNP-470) – thalidomid

– carboxiamidotriazol – inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celulară (Marimastat®, BB2516) – factorul plachetar IV – tamoxifen METASTAZELE CEREBRALE

• Dacă metastaza este unică (examen CT, IRM) şi este accesibilă chirurgical, se recomandă craniotomia cu excizia leziunii. După intervenţie se recomandă iradierea complementară a întregului encefal (DT 30-35 Gy).

• În toate celelalte cazuri, corticosteroizii şi RT reprezintă tratamentul de elecţie. • Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalică (BCNU, CCNU) depinde în

parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor. METASTAZELE HEPATICE

• Dacă se evidenţiază numai 1-3 metastaze (echografie, examen CT) accesibile chirurgical, se recomandă excizia leziunii/leziunilor.

• În prezenţa icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alături de cel sistemic, este iradierea hepatică (DT 25-35 Gy).

METASTAZELE OSOASE

• Metastazele osoase pe oasele de susţinere a greutăţii vor fi supuse intervenţiilor chirurgicale şi/sau radioterapiei în asociaţie cu tratamentul sistemic [59]. − RT externă paliativă (fracţionată sau în doză unică) în scop antalgic reprezintă o opţiune terapeutică pentru cazurile

cu speranţă de viaţă mai redusă [49]. • La pacientele cu metastaze osteolitice în corpii vertebrali, riscul de compresie medulară

trebuie evaluat chiar în absenţa simptomelor neurologice.

Bisfosfonaţii (inhibitorii de osteoclaste) • Bisfosfonaţii pot preveni progresia leziunilor litice, reduc morbiditatea scheletică şi

ameliorează durerea la pacientele cu metastaze osoase. Administrarea bisfosfonaţilor necesită o hidratare energică şi monitorizarea atentă a funcţiei renale.

Recomandare ESMO 2005: „Bisfosfonaţii sunt eficace în tratamentul hipercalcemiei, paliaţia simptomelor în metastazele osteolitice (I,A). Momentul administrării şi durata optimă a terapiei cu bisfosfonaţi nu sunt cunoscute” [1]. TABEL 21. Protocoale de utilizare a bisfosfonaţilor Clodronat (Sindronat®, Bonefos®)* 1600 mg/zi P.O. zilnic 300 mg/zi I.V. zilele 1-5 Pamidronat (Aredia®)* 90 mg/zi I.V. (perfuzie 90’) ziua 1 Zoledronat (Zometa®)* 4 mg/zi I.V. (perfuzie 15’) ziua 1 Se administrează numai la pacientele cu răspuns la hormonoterapie. Este superior faţă de pamidronat în combaterea hipercalcemiei determinate de neoplazie. Ibandronat (Bondenza®, Bondronat®)* 2.5 mg/zi P.O. zilnic 6 mg I.V. ziua 1 * Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

ANEMIA

Anemia este frecventă la pacienţii cu boală metastatică şi poate fi agravată de tratamentul citostatic.

• Eritropoietina (la pacienţi în curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a se atinge valori-ţintă de hemoglobină) şi transfuziile de sânge sau masă eritrocitară (la pacienţi cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietină) sunt opţiuni rezonabile în tratamentul anemiei din CMM [66].

LEUCOPENIA

• În cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de neutropenie febrilă iterativă după cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza factori de creştere hematopoietici (G-CSF).

• Dacă rata anticipată de neutropenie este crescută (risc de 20% conform ghidului NCCN, sau 40% conform ghidului ASCO) se vor administra G-CSF profilactic [65].

AFECTAREA PSIHOLOGICĂ

Femeile cu CMM prezintă frecvent perturbări psihologice incluzând: depresia, anxietatea, sindromul de răspuns la stres, dificultatea în cooperare şi izolarea socială. • Studiile psihologice au semnalat că intervenţiile psiho-sociale, inclusiv tratamentul durerii

şi suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele actuale nu permit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenţii. Avantajul acestora asupra supravieţuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Evaluarea răspunsului este recomandată după 3 luni de HT / 2-3 cicluri de CHT, prin examen clinic, teste sangvine şi repetarea examenelor imagistice iniţial cu anomalii. Recomandare ESMO 2005: „Markerii serici (CA15.3) pot fi utili în monitorizarea răspunsului în sediile de boală dificil de măsurat, dar nu trebuie utilizaţi ca singur argument în decizia terapeutică.” [62].

URMĂRIRE • Urmărirea bolnavelor tratate pentru CM se face în primul rând prin examen clinic (la

fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) şi mamografie (la 2 luni după încheierea tratamentului iniţial şi apoi anual), iar în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se vor face examinări în consecinţă.

• Dintre examinările de rutină sunt recomandate opţional: − hemograma − fosfataza alcalină − radioscopie pulmonară şi ecografie de abdomen superior (anual) − examen ginecologic (anual)

• Evaluarea CA15.3 şi CEA are o semnificaţie limitată; nu se recomandă de rutină [65] Recomandări : CM tratat curativ „Anamneza, evaluare simptomelor şi examinarea fizică la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, la 6-12 luni timp de 3 ani, apoi anual (I,A); se recomandă atenţie la efectele secundare pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografie ipsilaterală (după chirurgia conservativă) şi mamografia controlaterală la fiecare 1-3 ani (III,D). Nu se recomandă ca examene de rutină la pacienta asimptomatică: hemoleucograma, biochimia uzuală, radiografia toracică standard, scintigrafia osoasă, echografia hepatică, examenul CT toracic şi abdominal sau dozarea markerilor tumorali (CA15.3, CEA) (I,A). CM local avansat, recidivat sau metastatic Urmărirea după tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca pentru CM primar. Pacientele trebuie examinate cu o frecvenţă care să permită cea mai bună paliaţie a simptomelor şi calitate a vieţii” [1].

Cancerul mamar în relaţie cu sarcina

EPIDEMIOLOGIE Reprezintă CM diagnosticat în timpul sarcinii sau în primul an postpartum, apărând cu o frecvenţă de 0.2-3.8% (1:10000-1:3000 sarcini).

DIAGNOSTIC • Este dificil de diagnosticat, mai ales datorită modificărilor sânului induse de sarcină. • Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumorală.

PRINCIPII DE TRATAMENT Conduita depinde de vârsta sarcinii şi de consimţământul informat al pacientei. • Dacă CM este diagnosticat în trimestrul I de sarcină, se recomandă, de obicei, avortul

terapeutic şi ulterior tratarea cancerului după aceleaşi principii ca şi la femeia negravidă. Avortul terapeutic nu modifică şansele de supravieţuire.

• Mastectomia radicală modificată este tratamentul de elecţie în trimestrele I şi II. • Tumorectomia (lumpectomia) şi disecţia axilară poate fi efectuată în trimestrul III (în cazuri

bine individualizate) • Dacă CM este diagnosticat în trimestrele II sau III se recomandă, de obicei, chimioterapia

(AC x 4) urmată de tratament chirurgical. • RT este contraindicată în cursul sarcinii (poate fi însă utilizată după naştere). • Chimioterapia nu se va administra în trimestrul I de sarcină.

− Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat în cursul sarcinii. − Paclitaxel şi tamoxifen sunt cert teratogene şi nu vor fi utilizate în cursul sarcinii. − Administrările trebuie spaţiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul naşterii.

PROGNOSTIC • Întrucât diagnosticul se stabileşte mai tardiv, stadiul de boală este mai avansat iar

supravieţuirea este mai redusă comparativ cu femeia negravidă.

SARCINA DUPĂ UN CANCER MAMAR • După ce pacienta a fost informată asupra posibilelor riscuri asociate, hotărârea de a avea o

sarcină îi revine. • În general, se recomandă o perioadă de aşteptare (2.5-3 ani) de la terminarea terapiei.

Cancerul mamar la bărbaţi

EPIDEMIOLOGIE Cancerul mamar masculin este o neoplazie rară (0.7-1% din toate CM). În S.U.A. apar circa 1400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedează prin CM. În Africa de Nord, 3-10% din CM apar la bărbaţi. Media de vârstă la momentul diagnosticului este cuprinsă între 60-70 ani, deşi toate vârstele pot fi afectate [4].

ETIOLOGIE • istoric familial • expunere la radiaţii şi câmpuri electromagnetice • administrare de estrogeni şi alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroză hepatică)

− sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%], hipogonadism, atrofie testiculară, infertilitate, FSH şi LH crescut) – risc x 66.5

• mutaţiile genei BRCA2 (nu apare în schimb în relaţie cu mutaţiile BRCA1 !) • mutaţiile la nivelul liniei germinale în receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12) • nu este în relaţie cu ginecomastia

DIAGNOSTIC Examen clinic Prezentarea clinică a CM masculin este caracterizată de următoarele trăsături: • vârsta medie de apariţie 64 ani (60-70 ani) • sânul drept > stâng • stadii mai avansate la depistare: formaţiuni tumorale mamare palpabile, frecvent ulcerate

(90%), modificări (20%) şi scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente (14%), durere la nivelul tumorii (4%), boală metastatică (3%) [6]

Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraţia sânului la bărbat trebuie să ridice suspiciunea neoplaziei mamare.

Investigaţii paraclinice • Mamografia - utilă (aceeaşi sensibilitate ca la femei) • Ecografia mamară - posibil utilă

Examen histopatologic Urmează aceleaşi reguli ca şi în cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionară şi pattern-ul de diseminare hematogenă fiind similare: • aproape întotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI) • carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai în cazurile de hiperestrogenism şi în

sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la bărbaţi. • toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin

PROGNOSTIC Factorii prognostici semnificativi în CM la bărbat sunt: • dimensiunile tumorii • prezenţa sau absenţa afectării ganglionare Este incert dacă ploidia sau fracţia S se corelează cu supravieţuirea. Supravieţuirea generală este similară cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluţie mai nefavorabilă decât la sexul feminin provine din tendinţa de diagnosticare a neoplaziei în stadii mai tardive la bărbaţi.

STADIALIZARE La bărbat se foloseşte acelaşi sistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002) al CM [8]

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul chirurgical

Reprezintă de obicei tratamentul iniţial. Mastectomia radicală modificată cu disecţie axilară este intervenţia chirurgicală standard (datorită localizării frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizată, deoarece nu oferă nici un beneficiu cosmetic.

Tratamentul (neo)adjuvant Atât radio-, cât şi chimioterapia neoadjuvantă sunt puţin utilizate. Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testată în studii clinice randomizate. Radioterapia (RT) trebuie să urmeze de obicei intervenţiei chirurgicale, la ≤6 luni.

Chimioterapia (CHT) adjuvantă utilizează regimul CMF sau protocoale pe bază de antracicline sau taxani. Cancerul mamar masculin primar este descris ca având în 90% din cazuri receptori hormonali pozitivi, tamoxifen reprezentând baza hormonoterapiei (HT) adjuvante. Tratamentul sistemic va urma aceleaşi recomandări generale ca la femeile cu CM: Pacienţii cu ganglioni negativi (No) • CHT adjuvantă va fi aleasă în funcţie de aceleaşi criterii ca la sexul feminin (grupa de risc

crescut) pentru că nu există dovezi că răspunsul la tratament ar fi diferit. • HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandată la toţi pacienţi cu receptori

pozitivi (85% RE+, 70% RP+). − administrarea de tamoxifen este asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor limitative la pacienţii de sex masculin

(bufeuri, impotenţă). Supravieţuirea fără semne de boală (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cm prezintă un risc de recidivă de două ori mai mare decât cele < 1 cm. Pacienţii cu ganglioni pozitivi (N+) • CHT şi/sau HT În funcţie de numărul de ganglioni invadaţi, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-9) şi respectiv > 50% (1-3).

Tratamentul bolii recidivate local Se recomandă excizia chirurgicală / RT, asociate cu CHT.

Tratamentul bolii metastatice

• HT: orhiectomie, analogi LHRH ± antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen (pacienţi RE+), progestine, aminoglutetimid − Tamoxifen este frecvent utilizat în linia I de tratament a CM masculin metastatic, dar IA de generaţia a III-a tind să

ocupe un loc tot mai important; numai 20% din estrogenii circulanţi sunt consideraţi a fi de origine testiculară, astfel încât acţiunea IA nu pare a fi inferioară celei induse de tamoxifen [67]

− terapiile hormonale pot fi utilizate secvenţial. • CHT: CMF, CAF, FEC, AC, EC

− CHT este în general recomandată după eşecul HT, şi niciodată concomitent cu aceasta. Răspunsurile la tratament sunt similare cu cele observate la femeile cu CMM [13]. Pacienţii bărbaţi cu HER2/neu pozitiv sunt propuşi pentru tratamentul cu trastuzumab (după modelul CM feminin), deşi date esenţiale de eficacitate lipsesc în CM masculin. Bibliografie 1. Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of primary

breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7. 2. Ghilezan N, Vitoc C, Găleşanu MR, et al. Modalităţi şi rezultate terapeutice în cancerul mamar, România 1990-1992. Studiu

multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7. 3. Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co., 1997:115-133. 4. Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:

principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1415-1470. 5. Miron L. Cancerul mamar. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:323-

373. 6. Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd

ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470. 7. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127(11):1013-1022. 8. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile sânului. In: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 -

versiune în limba română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:131-143. 9. Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an

evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982. 10. Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &

Wilkins, 2005:233-253. 11. Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed.

Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172. 12. Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast. CA Cancer J Clin 2002:1252. 13. Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaţii şi strategii terapeutice în cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed. Tratamentul conservator al

cancerului mamar incipient. Bucureşti: Editura Universitară "Carol Davila" 2003:321-333.

14. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.

15. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.

16. Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996;22(1):17-22.

17. EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials. N Engl J Med 1995;333(22):1444-1455.

18. Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: long-term results of 3 randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.

19. Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501

20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast cancer. J Clin Oncol 2006;24,30:4901-4907.

21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med 1995;332:901-906.

22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer. În: American Society of Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans 2004:36-43.

23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. În: American Society of Clinical Oncology 39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.

24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.

25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-2515.

26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl 4):iv23-iv29.

27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.

28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine treatment strategies. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv23-iv29.

29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.

30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl 10): x51-x53.

31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.

32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast cancer? In: 15th International Con-gress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.

33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.

34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.

35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.

36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.

37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58 38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed. International handbook of breast cancer.

Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105. 39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment. Ann Oncol 2006;17

(suppl.10):x51-x53. 40. O’Regan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in postmenopausal women. In: Perry

MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New Orleans: ASCO 2004:16-21. 41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and postmenopausal women with breast

cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38. 42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287-

298. 43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):275-286. 44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin Oncol 2003;26(suppl.1):S40-

S44. 45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:

principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:1651-1717. 46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer (statement for Central European

Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003; 81(suppl.1):S1-S7. 47. Bădulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă a glandei mamare. Bucureşti: Editura Medicală,

2007:319- 352. 48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up of locally recurrent

or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13. 49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42 50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. În: Perez CA, Brady L, eds.

Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:1502-1553 51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J

Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145. 52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Treatment Abstract Book. Paris

2007: 179-191.

53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer Care Series - Breast cancer. New York: Springer, 2001:309-342.

54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer: diagnosis and management. Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.

55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker, 2002:473-996.

56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ®): Treatment. Health Professional Version, 2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq

57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: 661-669.

58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45

59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? În: 15th International Congress on Anti-cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.

60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.

61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:233-253.

62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast cancer: what did we learn in the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.

63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156. 64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Statement for

CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225. 65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients

with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972. 66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the target. Primary therapy of early

breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3. 67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37. 68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical

application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362. 69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol

2007;18(suppl.2): ii9-ii11. 70. Bădulescu A, Bădulescu Fl. Cancerul glandei mamare la bărbaţi. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă a glandei mamare. Bucureşti:

Editura Medicală, 2007:515-528.

Cancerul mamar Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10–iv14, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp114 V. Kataja1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland; 2Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland Epidemiologie

În 2006, incidenţa anuală ajustată în funcţie de vârstă a cancerului mamar în Uniunea Europeană (date din 25 de ţări) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anuală prin cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Incidenţa creşte din cauza introducerii screening-ului prin mamografie şi creşterii speranţei de viaţă a populaţiei. Rata mortalităţii a scăzut, mai ales în subgrupul pacientelor tinere, datorită depistării precoce şi îmbunătăţirii opţiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este încă principala cauză de mortalitate prin cancer. Diagnosticare

Stabilirea diagnosticului se bazează pe trei componente majore: examinarea clinică, imagistică şi anatomopatologică. Examinarea clinică include palparea bimanuală a sânilor şi a limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistică implică efectuarea mamografiei

bilaterale şi a ecografiei ambilor sâni şi a limfoganglionilor locoregionali. Rezonanţa magnetică nucleară nu este o procedură de rutină, dar poate fi luată în considerare în cazul în care există incertitudini privind diagnosticul, ca de exemplu în cazul investigării unui ţesut mamar cu densitate mare, sau atunci când există ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primară de la nivelul sânului. Diagnosticul anatomopatologic trebuie să se bazeze pe biopsia obţinută sub ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic sau stereotactic. Înainte de orice intervenţie chirurgicală trebuie efectuată biopsia sau, dacă acesta nu este posibilă, măcar aspiraţia citologică cu ac subţire, pentru confirmarea diagnosticului de carcinom.

Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit în conformitate cu clasificarea WHO şi TNM, după examinarea completă a tuturor specimenelor tisulare prelevate. Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea clinică a bolii include obţinerea unei anamneze complete, a antecedentelor familiale de cancer mamar, ovarian sau cu altă localizare, examenul fizic complet, evaluarea statusului de performanţă, hemoleucograma completă, teste funcţionale hepatice şi renale, fosfataza alcalină, calcemia. Determinarea prezenţei/absenţei menopauzei este deosebit de importantă; dacă există incertitudini, se recomandă efectuarea dozărilor hormonale.

Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinică TNM, examinarea anatomopatologică a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de diferenţiere, şi trebuie să cuprindă suficient ţesut cât să permită determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) şi statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B].

Când se preconizează iniţierea unui tratament sistemic preoperatoriu (neoadjuvant) trebuie să se excludă prezenţa bolii metastatice, prin investigaţii suplimentare cum ar fi radiografia toracică, ecografia abdominală, scintigrafia osoasă. Aceste investigaţii sunt recomandate de asemenea la pacienţii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau ganglioni limfatici decelabili la palpare) sau atunci când valorile analizelor sau simptomatologia indică prezenţa metastazelor chiar şi atunci când nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [III, B].

După intervenţia chirurgicală, raportul anatomopatologic trebuie să includă: numărul de tumori decelate în ţesutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (adică T), tipul şi gradul histologic al tumorii evaluarea marginilor de rezecţie, inclusiv marginea minimă exprimată în milimetri şi direcţia anatomică a acesteia; numărul total de limfoganglioni extirpaţi, numărul limfoganglionilor pozitivi, extinderea invaziei ganglionare (ITC, micrometastaze, metastaze) (adică N). Efectuarea biopsiei ganglionului santinelă este indicată pentru stadializarea ganglionilor axilari la paciente cu tumori stadiu clinic I sau II. Raportul anatomopatologic trebuie să includă şi evaluarea imunohistochimică a ER şi PgR folosind metodologia standard (de exemplu Allred sau scorul H) şi determinarea prin IHC a expresiei HER2. Determinarea gradului de amplificare al genei care codifică HER2 se poate face direct din orice tumoră folosind tehnica hibridizării in situ (FISH sau CISH) sau atunci când rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportată de asemenea şi invazia limfovasculară sau vasculară.

Există trei grupe de risc – scăzut, intermediar şi crescut – bazate pe calcularea riscului de recurenţă; acesta ţine cont de vârstă, dimensiunea tumorii, gradul histologic, invazia vasculară, invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PgR şi HER2 (Tabelul 1).

Rolul profilului genetic/molecular pare promiţător, dar necesită validări prospective înainte de a fi implementat în utilizarea de rutină.

Planificarea tratamentului

Discuţiile în comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat în chirurgia sânului, radioterapeut şi anatomopatolog trebuie să ducă la o strategie terapeutică care să integreze tratamentul local şi terapia sistemică şi să stabilească secvenţa optimă a acestora [III, B]. Trebuie luată în considerare şi componenta ereditară a cancerului mamar, iar unde este cazul trebuie discutate măsurile profilactice ce decurg în urma sfatului genetic şi testării genetice a pacientei [IV, B]. Tratamentul local Carcinomul non-invaziv

Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie limitată (intervenţie chirurgicală conservatoare) dacă se pot obţine margini de siguranţă cu ţesut sănătos. Nu există consens în ceea ce priveşte noţiunea de margini negative sigure. Cu toate acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate inadecvate. Radioterapia adjuvantă după intervenţia chirurgicală conservatoare scade rata recurenţelor locale, dar nu are impact pe supravieţuire [I, A]. Această reducere a riscului de recurenţă locală este evidentă la toate subtipurile de DCIS. Unele paciente cu DCIS, încadrate în grupa de risc scăzut (tumoră < 10 mm, grad nuclear scăzut sau intermediar, margini de rezecţie adecvate) au riscul de recurenţă locală după excizie atât de scăzut încât la aceste paciente omiterea radioterapiei poate fi o obţine terapeutică. Mai ales în cazul pacientelor DCIS ER+ se poate lua în considerare tratamentul cu tamoxifen după intervenţia chirurgicală conservatoare (cu sau fără radioterapie) [II, A]. Mastectomia radicală cu margini de siguranţă este curativă pentru pacientele cu DCIS, iar în această situaţie nu se recomandă radioterapie. La aceste paciente se poate administra tamoxifen profilactic cu scopul de a reduce riscul de cancer la sânul controlateral [II, B]. Carcinomul lobular in situ (LCIS) este un factor de risc pentru apariţia carcinomului invaziv în ambii sâni (RR 5,4-12). Carcinomul invaziv

Intervenţia chirurgicală în cazul carcinomului invaziv constă în excizie limitată (chirurgie conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului santinelă (BGS) ca unică modalitate de intervenţie sau urmată de disecţia ganglionilor axilari sau doar de disecţia ganglionilor axilari fără BGS, în funcţie de stadiul clinic al boli. BGS nu este indicată – decât în cadrul studiilor clinice – atunci când clinic se decelează adenopatii axilare, în caz de tumori mari T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu antecedente de intervenţii chirurgicale în axilă sau biopsii axilare extinse, după reconstrucţie mamară sau implanturi protetice, în timpul sarcinii sau alăptării, sau după tratament neoadjuvant. Contraindicaţii ale intervenţiei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sâni mici, mai ales când pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvantă), când există margini pozitive după rezecţie, în cazul cancerului mamar cu fenomene inflamatorii, sau dacă pacienta doreşte mastectomie radicală.

Radioterapia postoperatorie este clar indicată la pacientele care au suferit intervenţii limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu două treimi riscul recurenţelor locale şi creşte supravieţuirea. La pacientele cu vârsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini de siguranţă libere radioterapia poate fi substituită de tratamentul cu tamoxifen [II, B].

Tabelul 1. Definiţia categoriilor de risc pentru pacienţii cu cancer mamar operat

Risc scăzut Fără invazie limfoganglionară şi îndeplinirea tuturor criteriilor de mai jos:

Riscul de recurenţă estimat la 10 ani (%)

• pT ≤ 2 cm • Grad 1 • Absenţa invaziei vaselor peritumorale • ER şi PgR pozitivi • HER2 negativ • Vârstă ≥ 35 ani

<10

Risc intermediar Fără invazie limfoganglionară şi îndeplinirea a cel puţin unul din criteriile de mai jos:

• pT> 2 cm • Grad 2 sau 3 • Prezenţa invaziei vaselor peritumorale • ER şi PgR absent • HER2 supraexprimat sau amplificat • Vârstă < 35 ani SAU

Invazia a 1-3 limfoganglioni ŞI HER2 negativ ŞI ER şi/sau PgR prezenţi

10-50%

Risc crescut Invazie a 1-3 limfoganglioni şi HER2 pozitiv ŞI

• ER şi PgR absenţi SAU • HER2 supraexprimat sau amplificat SAU

> 50

Invazie a ≥ 4 limfoganglioni

Radioterapia post-mastectomie este recomandată întotdeauna pacienţilor cu patru sau mai mulţi ganglioni axilari invadaţi [II, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar [III, B]. Radioterapia post-mastectomie poate fi luată în considerare şi în caz de tumoră T1 şi 1-3 limfoganglioni invadaţi la pacienţi tineri, tumoră T2 sau mai mare, tumori situate central, care prezintă semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu activitate de proliferare crescută, ex. Ki-67 crescut). Tratamentul sistemic neoadjuvant (primar)

Tratamentul sistemic neoadjuvant este indicat în cazul tumorilor mamare local avansate (stadiile IIIA-B), inclusiv boala inflamatorie [III, B], sau la pacientele cu tumori de dimensiuni mari, operabile per primam, în scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a permite rezecţia limitată [I,A]. Înainte de iniţierea tratamentului sistemic neoadjuvant se recomandă efectuarea unei biopsii pentru a determina tipul histologic şi a putea evalua factorii predictivi. Mai mult, la această categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este necesară efectuarea stadializării clinice complete pentru a exclude prezenţa leziunilor metastatice. Poate consta în chimioterapie sau tratament hormonal, alegerea bazându-se pe factorii predictivi precum în cazul tratamentului adjuvant. Trastuzumabul trebuie să fie luat în considerare pentru pacientele cu tumori HER2 pozitive. Dacă este posibil, acest tratament ar trebui urmat de operaţie, radioterapie şi tratament sistemic adjuvant.

Tratamentul sistemic adjuvant

Tratamentul este iniţiat cu scopul de a obţine o reducere a riscului de recurenţă

calculat, care poate fi obţinută cu toxicităţi legate de tratament acceptabile. Expresia receptorilor hormonali şi a HER2 reprezintă cei mai relevanţi factori predictivi în ceea ce priveşte diferitele strategii terapeutice. Tumorile cu grad înalt sau intermediar de expresie a ER şi/sau PgR sunt considerate responsive la tratamentul hormonal. Pacienţii la care nu se poate detecta expresia ER sau PgR sunt consideraţi rezistenţi la acest tratament. Responsivitatea la tratamentul hormonal este considerată incertă atunci când nivelul de expresie al ER şi PgR este redus, PgR nu sunt exprimaţi, tumora este G3, markerii de proliferare (ex. Ki 67) sunt crescuţi, există supraexpresie HER2, sau există expresie de uPA şi PAI-1.

La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poate administra numai acest tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu chimioterapia. Tumorile cu responsivitate incertă se tratează de obicei prin ambele metode. Pacientele ale căror tumori sunt neresponsive obţin beneficii mai mari de la chimioterapie şi nu ar trebui să primească tratament hormonal. Pe lângă aceste două tipuri de tratament, la pacientele cu tumori care exprimă HER2 (supraexpresie sau amplificare genică) ar trebui luat în considerare tratamentul adjuvant cu trastuzumab (vezi mai jos). Tabelul 2. Alegerea modalităţilor terapeutice în conformitate cu Consensul de la St Gallen 2007 (Goldhirsch A et al., 2007)

Statusul HER2 Receptori pozitivi Rezultat incert Receptori negativi Negativ HTa(se poate lua în

considerare asocierea CT în funcţie de categoria de

risc)b

HT (se poate lua în considerare asocierea CT în funcţie de categoria de

risc)

CT

Pozitiv HT + Trastuzumab + CT HT + Trastuzumab + CT Trastuzumab+ CT a Hormonoterapia este eficace pentru prevenţia carcinomului ductal in situ şi de aceea poate fi luat în considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte scăzut bLa pacientele hormonoresponsive sau cu răspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei se face în funcţie de expresia receptorilor steroidieni, şi de categoria de risc în care este încadrată pacienta HT, tratament hormonal; CT, chimioterapie.

În fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie ţinut cont de beneficiile potenţiale, efectele secundare posibile şi preferinţele pacientei. Pentru facilitarea comunicării între medic şi pacient, în vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai multe instrumente specializate. Tratamentul hormonal

De acest tratament ar trebui să beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau cu sensibilitate incertă (Tabelul 2). .

La femeile în premenopauză este indicată asocierea dintre ablaţia funcţiei ovariene şi tamoxifen, sau numai tratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau iradierea ovarelor reprezintă metode de ablaţie ireversibilă a funcţiei ovariene. Analogii hormonului eliberator de gonadodropină (analogi GnRH) produc de obicei supresie ovariană reversibilă. Aceştia ar trebui administraţi cel puţin 2 ani, însă durata optimă pentru acest tip de tratament nu a fost stabilită [III, D]. În prezent nu se recomandă folosirea ca tratament adjuvant a asocierii între analogi GnRH şi inhibitori de aromatază (AI) sau a inhibitorilor de

aromatază ca monoterapie. La femeile în premenopauză analogii de GnRH pot fi iniţiaţi concomitent cu chimioterapia, ceea ce conduce la o instalare rapidă a amenoreei. În postmenopauză, tratamentul timp de 5 ani cu tamoxifen încă reprezintă o alternativă viabilă la anumite categorii de pacienţi. În ceea ce priveşte inhibitorii de aromatază, cele mai utilizate strategii sunt introducerea acestora după 2-3 ani de tamoxifen sau chiar de la început [I, A]. Iniţierea tratamentului cu AI este opţiunea preferabilă la pacientele cu risc crescut de recidivă (tumori de dimensiuni mari, ganglioni pozitivi, tumori HER2 pozitive). Pentru pacientele care au încheiat 5 ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua în considerare administrarea AI încă 2-3 ani, în special la cele cu limfoganglioni invadaţi [I, A]. Durata totală optimă a tratamentului hormonal este de 5 până la 10 ani, 5 ani de tratament cu tamoxifen fiind considerat tratamentul standard. Hormonoterapia trebuie administrată mai curând secvenţial decât concomitent cu chimioterapia [II, A]. Nu este clar dacă AI trebuie iniţiaţi concomitent sau secvenţial chimioterapiei.

Trebuie luate în considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale inhibitorilor de aromatază. Femeile tratate cu inhibitori de aromatază ar trebui să primească suplimente cu vitamina D şi calciu. Nu există dovezi clare care să susţină utilizarea bisfosfonaţilor ca tratament adjuvant, concomitent cu inhibitorii de aromatază. În acest sens, există în derulare câteva studii randomizate care urmează să comunice rezultatele. Înaintea iniţierii tratamentului cu AI ar trebui determinată densitatea minerală osoasă (BMD) prin DEXA şi să primească tratament cu bisfosfonaţi dacă scorul T este mai mic de -2,5 SD, ceea ce semnifică osteoporoză. Chimioterapia

Chimioterapia adjuvantă este în general indicată pacientelor cu risc intermediar sau crescut. Există o multitudine de regimuri terapeutice acceptate pentru tratamentul chimioterapic adjuvant (tabelul 3). Se recomandă administrarea antraciclinelor tuturor pacienţilor dar mai ales pacienţilor cu HER2 amplificat. Cu toate acestea, la unii pacienţi (vârstnici, cu contraindicaţii cardiace) se pot administra regimuri care nu conţin antracicline (CMF). Durata optimă a tratamentului nu este cunoscută. Cu toate acestea trebuie administrare cel puţin patru cicluri (16 săptămâni), ţintindu-se spre administrarea a 6-8 cicluri (18-24 săptămâni). Folosirea taxanilor poate fi limitată numai la pacientele cu risc crescut. Folosirea chimioterapiei cu densificare de doză şi administrare profilactică de G-CSF este controversată, în timp ce folosirea terapiei în doze mari ce necesită administrarea de celule stem periferice nu este recomandată. Chimioterapia cu durată mai scurtă (12-16 săptămâni) poate fi administrată pacienţilor vârstnici, la care rolul chimioterapiei nu este clar stabilit. Pacientele în premenopauză pot beneficia în timpul primului an de tratament de administrarea la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonaţi, pentru combate scăderea densităţii osoase asociată cu modificările hormonale definitive sau temporare din timpul tratamentului adjuvant [II, B].

Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvantă

Tipul regimului Număr de cicluri Durata unui ciclu (săptămâni) CMF 6 4 A CMF 4 4 (-8) 3 4 CEF 6 4 CAF 6 4 AC T 4 4 3 3 AC T (G-CSF) 4 4 2 2 DAC 6 3

FEC D 3 3 3 3 FEC100 6 3 A D CMF 3 3 3 3 3 4 DC 4 3 A, doxorubicină; C, ciclofosfamidă; D, docetaxel; E, epirubicină; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim; M, metotrexat; T, paclitaxel. Trastuzumab

Pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2 (3+) sau prezintă amplificare a genei HER2 pot obţine beneficii în urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu există dovezi referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fără invazie limfoganglionară şi cu tumori mici (φ < 1 cm) HER2 pozitive, mai ales în cazul tumorilor responsive la tratamentul hormonal. Pe baza analizelor de farmacocinetică, administrarea o dată la 3 săptămâni (6 mg/kg) este considerată echivalentă cu administrarea săptămânală (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu trastuzumab nu a fost încă stabilită, în prezent fiind acceptat intervalul de 1 an.

Administrarea de trastuzumab poate fi începută concomitent cu cea de taxani, dar nu se recomandă asocierea cu antracicline. Chiar şi atunci când se administrează după regimuri care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel încât funcţia cardiacă ar trebui monitorizată de rutină. Administrarea trastuzumabului în asociere cu hormonoterapia, fără chimioterapie nu este susţinută de dovezi din studiile clinice. Este important să se evite administrarea trastuzumabului la pacienţi cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng scăzută (<50%)

Monitorizare

Nu există dovezi din studii randomizate care să stabilească secvenţa optimă şi protocolul monitorizării pacienţilor. Scopurile monitorizării sunt diagnosticarea precoce a recurenţelor locale sau la sânul controlateral, evaluarea posibilelor complicaţii legate de tratament (cum ar fi simptomele produse de menopauză sau osteoporoză) şi tratarea lor, precum şi oferirea suportului psihologic şi a informaţiilor necesare reîntoarcerii la o viaţă normală după cancerul mamar. Indiferent de conţinutul protocolului de monitorizare sau de frecvenţa vizitelor, la fiecare control periodic trebuie medicul trebuie să efectueze anamneză completă, interogarea simptomelor cele mai frecvente şi examen fizic. De asemenea, se recomandă efectuarea mamografiei ipsilaterale (după practicarea exciziei limitate) şi controlaterale la intervale de 1 an în cazul femeilor în premenopauză şi la 1-2 ani la femeile în postmenopauză [D]. Nu există date care să susţină că efectuarea de rutină a următoarelor investigaţii, în cazul pacienţilor asimptomatici: hemogramă, biochimie, radiografie toracică, scintigrafie osoasă, ecografie hepatică, tomografie toracică şi abdominală, dozarea markerilor tumorali (ex. CA15-3, CEA) produce un avantaj în supravieţuire [I, A]. Trebuie efectuată DEXA la femeile la care menopauza se instalează prematur (înaintea vârstei de 45 ani) şi la cele care urmează tratament cu AI având scorul T < -1 SD; evaluarea BMD trebuie repetată la 2 ani.

Cancerul mamar recurent local sau metastatic

Diagnostic

• În caz de suspiciune clinică a prezenţei unei metastaze ar trebui obţinută confirmarea prin evaluări imagistice, scintigrafie şi analize sanguine.

• Când este posibil este bine a se obţine confirmare histopatologică, mai ales în situaţia în care nu există decât o singură leziune metastatică. Markerii biologici importanţi în luarea deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie evaluaţi de fiecare dată când este posibil.

Stadializare şi evaluarea riscului

• Trebuie realizată o anamneză detaliată, cu determinarea prezenţei/absenţei menopauzei şi a comorbidităţilor; trebuie obţinut istoricul tumorii primare, caracteristicile biologice ale acesteia, tratamentul utilizat şi date despre ultima monitorizare înainte de progresie. (Tabelul 1).

• Trebuie realizată o examinare fizică completă şi determinat statusul de performanţă. • Analizele recomandate sunt hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, FAL,

calcemie, markeri tumorali (CA 15-3). • Pentru identificarea leziunilor secundare de la nivel visceral se utilizează radiografia

sau tomografia computerizată toracică şi ecografia sau tomografia computerizată abdominală.

• Leziunile identificate prin scintigrafie osoasă ar trebui confirmate prin TC sau RMN. • Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicată numai în caz de simptomatologie

specifică. • PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidivelor, mai ales atunci

când metodele imagistice convenţionale sunt echivoce sau discordante. Poate fi de asemenea utilă în cazul pacienţilor cu leziuni metastatice izolate, aceşti pacienţi beneficiind de un tratament mai agresiv, multidisciplinar.

• Atunci când este posibil este indicată determinarea expresiei ER, PgR şi HER2, precum şi a markerilor de proliferare la nivelul leziunilor secundare, în special dacă această determinare nu s-a realizat pentru tumora primară.

Tabelul 1. Factori care trebuie luaţi în considerare pentru stabilirea riscului şi stabilirea deciziilor terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic Factori care ţin de boala Factori care ţin de pacientă Interval liber de boală lung Tipul şi răspunsul la tratamentul utilizat anterior Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali şi HER2) Încărcarea tumorală (numărul şi localizarea metastazelor) Necesitatea iniţierii rapide a unui tratament adresat bolii sau simptomatologiei

Preferinţele pacientei Vârsta biologică Statusul menopauzal Comorbidităţile asociate şi statusul de performanţă Factori socio-economici şi sociali

Terapiile disponibile în ţara pacientului Tratament

• Recurenţele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca şi tumorile primare, cu intenţie curativă, utilizându-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci când este cazul) [II, B].

• Tratamentul cancerului mamar metastatic (CMM) trebuie să fie decis de o echipă multidisciplinară (medic specialist de medicină internă, radioterapeut, chirurg, imagist, oncolog, specialist în îngrijiri paliative, psiholog), iar pacientul trebui să primească sprijin psihosocial adecvat şi tratament adecvat în funcţie de simptomatologie.

• Există puţine standarde de tratament în managementul CMM, ceea ce face ca studiile bine concepute, independente, prospective, randomizate, să fie o prioritate.

• Marea majoritate a CMM sunt incurabile, ceea ce face ca scopul principal al tratamentului să fie paliaţia pentru păstrarea/ameliorarea calităţii vieţii, şi posibil pentru prelungirea supravieţuirii.

• Scopurile realiste ale tratamentului trebuie discutate de la început cu pacienta şi cu familia acesteia, iar pacienta trebuie încurajată să participe activ la luarea tuturor deciziilor. Trebuie ţinut cont mereu de preferinţa pacientei.

• Opţiunile terapeutice sistemice pentru CMM sunt tratamentul hormonal, chimioterapia şi tratamentul cu agenţi biologici cum ar fi trastuzumabul sau lapatinibul [I, A].

• Radioterapia reprezintă o componentă integrală a tratamentului paliativ. • În caz de leziuni secundare în număr mic, bine localizate, se poate lua în considerare

tratamentul chirurgical. • Bifosfonaţii sunt eficace pentru tratamentul hipercalcemiei şi pentru ameliorarea

simptomatologiei, reducând totodată riscul de apariţie al evenimentelor produse de metastazele osoase clinic manifeste [I, A]. Momentul şi durata optime ale administrării de bifosfonaţi nu sunt clar stabilite.

Pacientele cu neoplasm mamar tip luminal (cancerul mamar cu receptori pozitivi)

• Tratamentul hormonal este opţiunea terapeutică preferabilă, cu excepţia situaţiilor în care evoluţia agresivă a bolii impune obţinerea rapidă a unui răspuns terapeutic sau există dubii privind eficacitatea tratamentului hormonal. Clasele de medicamente disponibile sunt prezentate în Tabelul 2.

• Alegerea agentului terapeutic utilizat trebuie să fie individualizată, în funcţie de profilul de siguranţă, comorbidiţăţile asociate şi caracteristicile biologice ale tumorii.

• Tratamentul hormonal de întreţinere după chimioterapie nu este standardizat, dar reprezintă o abordare rezonabilă.

• Nu este recomandată administrarea concomitentă a chimioterapiei şi hormonoterapie

Tabelul 2. Tratamente hormonale utilizate la pacientele cu cancer mamar metastatic Clasele de medicamente Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici Tamoxifen, toremifen Agenţi care scad expresia receptorilor estrogenici (down-regulator)

Fulvestrant

Analogi al hormonului eliberator de hormon luteinizant Goserelin, leuprorelin, Inhibitori de aromatază de generaţia a treia

- Nesteroidieni - Steroidieni

- Anastrozol, letrozol - Exemestane

Progestine Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat Androgeni Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat) Pacientele în premenopauză. Dacă nu au primit anterior tamoxifen, sau administrarea acestuia a fost întreruptă în urmă cu > 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta în asociere cu ablaţie ovariană (realizată prin administrarea de analogi ai hormonului eliberator

de hormon luteinizant sau intervenţie chirurgicală) reprezintă cea mai bună opţiune [I, B] . În caz contrar pot fi luaţi în considerare inhibitori de aromatază de generaţia a treia, după sau concomitent cu ablaţia ovariană. Pacientele în postmenopauză. Dacă nu s-au administrat inhibitori de aromatază de generaţia a treia (anastrozol, letrozol, exemestan), aceştia reprezintă opţiunea terapeutică preferată atunci când sunt utilizaţi în prima linie de tratament, deoarece sunt superiori faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte rata de răspuns, timpul până la progresia bolii şi în cazul letrozolului supravieţuirea globale la 2 ani [II, A]. În cazuri selectate tamoxifenul rămâne o alternativă acceptabilă ca tratament de primă linie.

Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, fulvestrant, megestrol acetat şi androgeni. Nu pot fi oferite recomandări clare referitoare la ordinea optimă de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale şi mai ales nu se cunoaşte care este cea mai bună opţiune terapeutică în cazul progresiei după inhibitori de aromatază.

La pacientele la care tumora pare a fi rezistentă la tratamentul hormonal ar trebui iniţiată chimioterapia sau aceste ar trebui înrolate în studii clinice. Pacientele cu neoplasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi)

• Pacientele ale căror tumori nu exprimă receptori hormonali sunt candidate pentru chimioterapie citotoxică. Agenţii şi regimurile disponibile sunt prezentate în Tabelul 3.

• Singurul standard terapeutic cu nivel de evidenţă I este folosirea regimurilor terapeutice care includ taxani, ca tratament de primă linie la pacientele care progresează după tratamentul adjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimului şi a agentului chimioterapic trebuie individualizată şi trebuie ţinut cont de factorii listaţi în Tabelul 1.

• Pentru marea majoritate a pacienţilor, supravieţuirea după utilizarea secvenţială a unui singur agent chimioterapic este echivalentă cu cea după utilizarea unei combinaţii, dar este asociată cu toxicitate mai redusă şi calitate mai bună a vieţii pacientei. Aşadar, în absenţa necesităţii obţinerii rapide a unui răspuns semnificativ aşa cum se impune pentru controlul simptomatologiei sau în situaţii ameninţătoare de viaţă, se preferă administrarea secvenţială a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puţine studii clinice au tratat corect această problemă, ceea ce face să fie necesară apariţia unor studii clinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentul monochimioterapic secvenţial, cu combinaţiile de chimioterapice în prima linie de tratament la pacientele cu CMM.

• Nu există o abordare standard pentru pacientele care necesită linia a doua de tratament din moment ce nu există date care să ateste superioritatea vreunui regim.

• Durata fiecărui regim şi numărul de regimuri care pot fi utilizate trebuie individualizate în cazul fiecărui pacient. Continuarea după linia a treia de tratament poate fi justificată la pacienţi cu status bun de performanţă şi care au beneficiat de chimioterapia anterioară.

• Nu se recomandă administrarea de regimuri în doză mare (high-dose chemotherapy). Tabelul 3. Câteva din regimurile/agenţii chimioterapici utilizaţi la pacientele cu cancer mamar metastatic Regimuri care nu conţin antracicline

- Ciclofosfamidă/metotrexat/fluorouracil (CMF)

- Combinaţii pe bază de săruri de platină (ex Cisplatin + 5Fluorouracil) - Capecitabină - Vinorelbină - Capecitabină+vinorelbină - Vinorelbină±Gemcitabină - Ciclofosfamidă orală cu sau fără metotrexat (chimioterapie metronomică)

Regimuri care conţin antracicline - Epirubicină monochimioterapie (săptămânal sau la 3 săptămâni) - Doxorubicină/ciclofosfamidă sau epirubicină/ciclofosfamidă - Doxorubicină lipozomală cu sau fără ciclofosfamidă - Fluorouracil/doxorubicină/ciclofosfamidă - Fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă

Regimuri care conţin taxani - Paclitaxel săptămânal (monochimioterapie) - Docetaxel la 3 săptămâni sau săptămânal (monochimioterapie) - Doxorubicină/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Epirubicină/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Docetaxel/capecitabină - Paclitaxel/gemcitabină - Paclitaxel/vinorelbină - Paclitaxel/carboplatib

Noi agenţi citotoxici - Ixabepilone - Abraxane (nab-paclitaxel)

Pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2/neu

• Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprimă HER2 ar trebui să primească trastuzumab ca monoterapie sau în asociere cu un regim de chimioterapie.

• Trastuzumabul trebuie oferit cât mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care supraexprimă HER2.

• Pacienţii trebuie să-şi monitorizeze funcţia cardiacă înainte şi în timpul tratamentului cu trastuzumab.

• Administrarea trastuzumabului în asociere cu hormonoterapia este în curs de evaluare, iar studiul EGF 30008 care investighează asocierea lapatinib±letrozol tocmai a terminat înrolările.

• Datele retrospective şi rezultatele obţinute din studiul de fază III, randomizat Trial Beyond Progression au arătat că continuarea administrării trastuzumabului în asociere cu un alt agent chimioterapic, după progresia iniţială a bolii, este superioară faţă de discontinuarea acestuia. Odată cu aprobarea lapatinibului în tratamentul bolii metastatice, rămâne deschisă problema continuării trastuzumabului sau a schimbării terapiei, folosind lapatinib.

• Lapatinibul în combinaţie cu xeloda a dovedit o creştere semnificativă a timpului până la progresia bolii, la pacienţii care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu trastuzumab.

• Alţi agenţi îndreptaţi împotriva HER2 sau a tuturor receptorilor familiei HER cum ar fi pertuzumab şi HKI-272 sunt în curs de investigare, ca şi combinaţiile dintre trastuzumab şi alţi agenţi biologici cu sau fără chimioterapie, în încercarea de a rezolva problema rezistenţei la trastuzumab.

Utilizarea altor agenţi biologici

• Câţiva agenţi biologici sau molecule ţintite sunt în acest moment în curs de investigare în monoterapie sau în combinaţii.

• Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, a fost aprobat de FDA şi de EMEA pentru a fi utilizat în asociere cu paclitaxel ca primă linie de tratament pentru CMM. Cu toate acestea, un al doilea studiu randomizat de fază III nu a confirmat valoarea bevacizumabului la populaţii neselectate cu cancer mamar şi trebuie efectuate eforturi pentru a identifica clar cine poate beneficia după aceste terapii costisitoare. Sunitinibul, un inhibitor potent al mai multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic şi antiproliferativ este în curs de investigare în studii de fază III, la paciente HER2 negative şi pozitive.

Evaluarea răspunsului

• Se recomandă ca după 3 luni de tratament hormonal sau după două/trei cicluri de chimioterapie răspunsul la tratament să fie evaluat clinic, subiectiv (de către pacient, prin descrierea simptomelor), prin analize şi prin repetarea investigaţiilor imagistice care iniţial au pus în evidenţă leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluări trebuie să fie individualizat în funcţie de necesităţile clinice ale pacienţilor şi de agresivitatea bolii. • La monitorizarea răspunsului, în cazul leziunilor secundare dificil de măsurat, poate contribui dozarea markerilor tumorali (CA 15-3), dar această analiză nu ar trebui utilizată ca justificare unică pentru deciziile terapeutice. • Rolul PET/PET-CT în evaluarea răspunsului nu este încă clar stabilit.

Urmărire

Urmărirea după finalizarea tratamentului recurenţelor loco-regionale se face la fel ca pentru tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un tratament paliativ optim şi o calitate a vieţii cât mai bună, ceea ce înseamnă la 2-3 luni, în medie, în cazul hormonoterapiei, şi după 1-2 cicluri în cazul chimioterapiei. Bibliografie 1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16: 9–10. 2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii11–ii13. 3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 2. In Edition 2008. 4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemic therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007; 12: 253–270. 5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2341–2354. 6. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 2812–2823. 7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 3950–3957. 8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and

vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722–2730. 9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2666–2676. 10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 3912–3918. 11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.