Upload
georgemihail
View
536
Download
13
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITATEA DIN PITEŞTIFACULTATEA DE ŞTIINŢECATEDRA DE BIOLOGIE-HORTICULTURĂ
~DISERTAŢIE~
“Interrelaţii clinico-biologice în cancerul ovarian”
Coordonator ştiinţific,Conf univ dr Mihai G. MAN
Absolvent,Adriana SOARE
PITEŞTI 2010
1
PARTEA I
FUNDAMENTAREA STIINTIFICA
CAPITOLUL I
Cancerul de ovar - Generalitati
Cancerul de ovar este o afectiune depistata tardiv (avand o
simptomatologie nespecifica), cu o evolutie naturala rapida si reaparitia
frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat radical. Din aceste
motive, cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer
la femei, iar in tara noastra a doua dupa cancerul de col uterin. De aceea, se
incearca gasirea unor noi metode pentru depistarea cat mai precoce a acestei
neoplazii.
I. Epidemiologie
Cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la
femei si in multe tari prima cauza de deces prin cancer genital; in tara
noastra ocupa locul al doilea dupa cancerul de col uterin.
2
Cele mai inalte rate ale incidentei cancerului ovarian au fost raportate
in tarile puternic industrializate, incidenta mergand paralel cu gradul de
urbanizare si industrializare (exceptie Japonia, unde rata incidentei acestei
afectiuni este printre cele mai scazute din lume).
Cancerul ovarian afecteaza in cea mai mare masura femeile tinere si
de varsta medie, dar poate sa apara la orice varsta, inclusiv la fetite. La
nastere fiecare fetita are un risc de 5-7% de a dezvolta in cursul vietii o
tumoare ovariana si aproximativ 15% din aceste tumori vor fi maligne.
Cancerul ovarian este o afectiune depistata in stadii avansate de
evolutie (mai ales stadiile II si III). De remarcat evolutia naturala rapida a
bolii si reaparitia frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat
radical.
II. Etiopatogenia cancerului ovarian
Numerosi factori au fost implicati in patogeneza cancerului ovarian:
factorii de crestere ai celulelor epiteliale ovariene, factorii hormonali,
oncogenele, antioncogenele si anomaliile cromozomiale.
1. Factori de crestere ai celulelor epiteliale ovariene
Mai multe studii au aratat ca frecventa ovulatiei este asociata cu
cresterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian. Ovulatia este
insotita de lezarea suprafetei epiteliului ovarian. Acest epiteliu trebuie sa
prolifereze pentru a vindeca leziunea asociata ovulatiei si, prin urmare,
ovulatia este insotita de producerea unor factori de crestere (TGF-a - factor
3
de crestere transformant si IL-6 - interleukina 6) care intensifica cresterea
si/sau diferentierea celulelor epiteliale ovariene. Cand celulele epiteliului de
suprafata se divid, ele se comporta ca si celulele „stem”, mai de graba
generative decat regenerative.
Probabil, proliferarea repetitiva a celulelor epiteliului ovarian asociata
cu ovulatia contribuie la dezvoltarea cancerului ovarian prin cresterea
riscului unui accident genetic (eroare in replicarea ADN) care ar putea
contribui la activarea unei oncogene sau la inactivarea unei gene supresor.
Diviziunea celulara creste probabilitatea mutatiilor (in cazul in care se
divide o celula, cele 2 celule fiice au potential egal de crestere ulterioara;
daca in celula „susa” intervine o mutatie, celulele fiice vor purta aceasta
mutatie, ca atare vor aparea un numar din ce in ce mai mare de celule cu
aceasta modificare). Pe de alta parte intr-una din celulele fiice care poarta o
mutatie la un moment dat poate sa mai apara o alta modificare (mutatie) si,
prin urmare, probabilitatea de mutatii aditionale intr-o celula continand deja
o mutatie, va fi crescuta. Asemenea mutatii vor activa protooncogene sau
inactiva genele supresor tumorale.
Ca argumente in favoarea acestei ipoteze ar fi ca 90% din cancerele
ovariene apar ca rezultat al transformarii maligne a celulelor din care este
alcatuit epiteliul de suprafata al ovarului, si ca intreruperea ovulatiei prin
sarcina sau contraceptive orale se asociaza cu scaderea riscului de cancer
ovarian.
Factorii de crestere implicati in etiologia cancerului ovarian ar fi:
factorul de crestere β-transformant (TGF-β); factorul de crestere epidermal
4
(EGF); factorul de necroza tumorala-α (TNF-α); interleukina-1 (IL-1);
factorul de stimulare a coloniilor de macrofage/monocite (M-CSF);
interleukina-6 (IL-6); factorul de crestere fibroblastica (FGT); substanta
inhibitorie mulleriana (MIS). Unii dintre acesti factori de crestere au rol
stimulator asupra celulelor epiteliale ovariene normale (EGF, FGF,
citokinele-IL-1, IL-6), altii au rol inhibitor asupra cresterii celulelor
epiteliale ovariene (TGF-α, TGF-β) - rol care este anulat sau depasit, altii
sunt produsi chiar de celulele neoplazice aparute, avand rol in intensificarea
cresterii celulelor tumorale (M-CSF, GM-CSF, IL-1, TNF-α, IL-6).
Transductia semnalului la nivel celular pentru factorii de crestere este
realizata prin tirozinproteinkinaze si serin/treoninproteinkinaze.
2. Factori hormonali
Observatiile conform carora cancerul ovarian este o boala mai
frecventa in perioada ce urmeaza climaxului si este asociata cu nuliparitatea
au dus la formularea ipotezei implicarii hormonale in etiologia bolii.
Hormonii steroizi, hormonii peptidici si factorii de crestere peptidici au
potentialul de a influenta cresterea normala sau neoplazia celulelor
epiteliului de suprafata ovarian.
a. Hormonii steroizi. Exista cinci clase majore de hormoni steroizi:
androgeni, estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Acesti
hormoni actioneaza prin legarea lor de receptorul intracelular de inalta
afinitate si specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de
suprafata al ovarului normal, dar si patologic (cancer ovarian).
5
Argumentul important al rolului hormonilor steroizi in aparitia
cancerului ovarian este legat de faptul ca tumorile ovariene prezinta trasaturi
histologice similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu
ale endometrului (tumorile endometrioide) si ale endocervixului (tumorile
mucinoase). Deoarece aceste tesuturi raspund in mod normal la estrogeni a
fost studiat mai mult rolul acestora in cancerul ovarian.
- Prezenta receptorilor estrogenici in epiteliul de suprafata ovarian a aratat
ca estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, in timp ce
antiestrogenii sunt inhibitori ai cresterii. Mai multe studii au demonstrat
prezenta receptorilor estrogenici intr-un procent ridicat in tumorile ovariene
(estrogenul stimuland cresterea celulelor neoplazice ovariene).
- Progesteronul, pentru care exista receptorii la nivelul celulelor epiteliului
ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de
Medroxiprogesteron acetat).
- Androgenii au rol in etiologia si/sau progresia cancerului ovarian (exista
receptori pentru androgeni in celulele neoplazice ovariene).
b. Hormonii peptidici. Acesti hormoni reprezentati de hormonii pituitari,
hormonul luteinizant (LH), hormonul stimulativ folicular (FSH), hormonul
gonadotrofinic corionic (HCG) sunt crescuti un numar de ani dupa instalarea
menopauzei.
Celulele epiteliului ovarian de suprafata normal sunt stimulate in ceea ce
priveste cresterea in vitro de LH, FSH, HCG. Daca aceste molecule sunt
mitogene pentru epiteliul de suprafata ovarian transformat neoplazic, ele pot
avea impact indirect in initierea sau progresia cancerului ovarian.
6
CAPITOLUL II
Aspecte de oncobiologie şi genetică a cancerului ovarian
3. Oncogenele
In cancerul ovarian a fost descrisa exprimarea aberanta a unor
oncogene: HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit in
celula ovariana si au rol biologic diferit. Astfel HER-2/neu si fms codifica
moleculele receptorului transmembranar implicate in legarea ligantului, ras
sunt proteine la nivelul membranei interne implicate in transductia
semnalului, iar myc, myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcriptiei
nucleare.
Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri
fiziologice diferite in procesele de crestere si diferentiere celulara. Aceste
activitati sunt perturbate prin mutatie sau supraexpresie, rezultand fenotipuri
transformate.
Gena HER-2/neu a suscitat mai multa atentie. Epiteliul ovarian
normal prezinta o exprimare scazuta sau moderata de HER-2/neu. Ea este
supraexprimata in cancerul mamar (30%), supraexpresia fiind corelata cu un
prognostic sever. Aceeasi oncogena poate fi utilizata ca marker in cancerul
ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoasa pentru celulele tumorale prin
cresterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la actiunea TNF sau a
celulelor LAK-celule killer activate de linfokine).
7
Alta oncogena supraexprimata in cancerul ovarian este c-fms care
codifica un receptor pentru factorul de crestere (receptor pentru M-CSF).
4. Antioncogenele
O alta leziune genetica implicata in geneza si dezvoltarea cancerului
ovarian este pierderea functiei normale a genei p53. Aceasta gena, de pe
cromozomul 17p, este o gena supresor tumorala. Produsul genei p53 este o
fosfoproteina nucleara care se exprima in celulele normale jucand rol in
reglarea cresterii si diviziunii celulare. Mutatia, supraexprimarea sau deletia
acesteia, este adesea asociata cu fenotip malign (mutatia genei este
echivalata cu inhibarea activitatii ei, ceea ce determina activitate
proliferativa anormala).
Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus),
poate juca rol in dezvoltarea cancerului ovarian, constatandu-se o frecventa
semnificativ crescuta a deletiei RB in cazul cancerului ovarian.
De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q
este implicata in sinteza unor receptori specifici pentru anumiti factori de
crestere celulara. Determinarea ei constituie un marker pentru evolutia
tumorala si este prezenta in peste 80% din cazurile de cancer de san si ovar.
5. Anomaliile cromozomiale
In cancerul de ovar cei mai afectati cromozomi au fost 1 si 11 (explica
agresivitatea biologica deosebita a acestor cancere), apoi cromozomii 3 si 7.
8
CAPITOLUL III
Clasificarea histopatologica a tumorilor ovariene
Tumorile ovariene pot apare din orice celula din componenta
tesuturilor ovarului sau din celulele precursoare ale acestora. De aici rezulta
numarul mare de tipuri histologice (68 tipuri) de tumori ovariene.
CLASIFICAREA OMS A TUMORILOR OVARIENE
1. TUMORI EPITELIALE A. Tumori seroase
- Benigne si border-line (la limita malignitati): chistadenom si
chistadenomul papilar; papilom de suprafata; adenofibrom si
chistadenofibrom.
- Maligne: adenocarcinom, adenocarcinom papilar si chistadenocarcinom
papilar; carcinom papilar de suprafata; adenofibrom malign si
chistadenofibrom malign.
B. Tumori mucinoase
- Benigne si border-line: chistadenom; adenofibrom si chistadenofibrom.
- Maligne: adenocarcinom; adenofibrom malign.
C. Tumori endometrioide
9
- Benigne si border-line: adenom si chistadenom; adenofibrom si
chistadenofibrom.
- Maligne: carcinom, adenocarcinom, adenoacantom,
adenochistadenofibrom malign si chistadenofibrom; sarcom endometroid de
tip stromal; tumora mixta mezodermica homiloga si heterologa si tumora
mixta mulleriana.
D. Tumori de celule clare (mezonefroide)
- Benigne (adenofibrom) si border-line (carcinom cu potential slab de
malignizare).
- Maligne: adenocarcinom
E. Tumori Brenner: benigne; la limita malignitatii; maligne F. Tumori mixte
epiteliale G. Carcinoame nediferentiate H. Tumori epiteliale neclasificabile
2. TUMORI ALE MEZENCHIMULUI SI CORDOANELOR SEXUALE A.
Tumori cu celule de granuloasa si stromale: tecom; fibrom. B.
Androblastoame: tumori cu celule Sertoli si Leydig
- Tumori bine diferentiate: androblastom tubular si adenom tubular Pick;
androblastom tubular cu celule lipidice si foliculom lipidic Lecene; tumora
cu celule Sertoli si Leydig; tumora cu celule Leydig; tumora cu celule ale
hilului.
- Tumori cu diferentiere medie.
- Tumori slab diferentiate.
10
C. Gynandroblastom D. Neclasificabile
3. TUMORI CU CELULE LIPOIDICE
4. TUMORI CU CELULE GERMINALE A. Disgerminom B. Tumora
sinusala endodermala C. Carcinom embrionar D. Poliembrioma E.
Coriocarcinom F. Teratoame: imatur; matur (solid si chist benign
dermoid/chist dermoid cu transformare maligna); monodermice si inalt
specializate (gusa ovariana-struma, carcinoid, gusa ovariana si carcinoid,
altele). G. Forme mixte
5. GONADOBLASTOM: pur; asociat cu disgerminom sau alte forme de
tumoare cu celule germinale
6. TUMORI ALE |ESUTURILOR MOI NESPECIFICAT
7. TUMORI NECLASIFICABILE
8. TUMORI SECUNDARE (METASTATICE)
Din punct de vedere histogenetic, aceste categorii de tumori isi au originea
in: epiteliul de invelis (epiteliu germinativ); celulele germinale; incluzii
embrionare; celulele cordoanelor sexuale si stromale.
11
CAPITOLUL IV
Aspecte clinice in cancerul de ovar
Tabloul clinic in cancerul de ovar este total nespecific si de obicei
descoperit intamplator in urma interventiei pentru ablatia unei tumori
ovariene aparent benigne, ca o „surpriza intraoperatorie”.
Tablou clinic in cancerul precoce de ovar este needificator. In stadiile
avansate acesta poate atrage atentia prin anumite simptoame si semne. Se
considera totusi ca si in aceste stadii simptoamele si semnele majore pot lipsi
(75% din cazuri).
Bolnava poate solicita consultul de specialitate pentru: dureri pelviene
sau abdominale; neregularitati menstruale; metroragii in menopauza;
tulburari urinare; tulburari de tranzit; sindrom dispeptic asociat; ascita. La
examenul genital este descoperita tumora dura sau chistica, neregulata, ce
ocupa una sau ambele zone anexiale.
In stadiile avansate aproape intreg pelvisul este ocupat de un „bloc
tumoral dur”, lipsit de mobilitate, care inglobeaza uterul, anexele si organele
de vecinatate. Cele mai importante semne in fazele avansate sunt: cresterea
de volum a abdomenului; scaderea in greutate, emacierea (in contrast cu
balonarea abdominala); jena sau dureri discrete pelviene; meteorism; usor
edem unilateral al membranelor inferioare; ascita (12,5% din cazuri); 70%
din cazuri - cancerul de ovar este bilateral.
12
CAPITOLUL V
Explorari paraclinice in cancerul ovarian
In diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit il are imagistica si
anume:
1. Ecografia conventionala transabdominala - permite un diagnostic
precoce.
2. Ecografia endovaginala - permite un diagnostic mai precoce si mai
precis.
3. Ecografia tridimensionala (eco-3D), metoda cea mai performanta,
masoara in special volumul tumorii, localizeaza topografic tumora in raport
cu celelalte structuri din vecinatate.
4. Dopplerul color si Power Doppler - permit si ele un diagnostic cat mai
precoce si mai precis in asociere cu ecografia traditionala.
5. Punctia eco-ghidata - practicata sub ghidatul ecosondei traditionale
transabdominale sau al celei endovaginale.
In privinta tumorilor de ovar ecografia a devenit astazi explorarea
complementara obligatorie datorita inocuitatii, accesibilitatii tot mai largi,
ameliorarii tehnice recente (eco-3D, Doppler color, Power doppler).
Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt: formatiuni mai
mari de 50 mm; ecostructura solida sau mixta cu predominanta solida; perete
13
neregulat si gros; septuri groase; ascita; metastaze; varsta > 40 ani (4/5 din
cancerele de ovar sunt gasite la femei peste 40 ani); in perimenopauza -
cresterea de volum a unui ovar la supraveghere ecografica sistematica.
6. Punctia Douglasului pozitiva in cancere de ovar avansate.
7. Scannerul si RMN (rezonanta magnetica nucleara) ofera date cat mai
exacte asupra extensivitatii cancerului de ovar. Scannerul vizualizeaza mai
bine calcificarile, densitatile groase si vascularizatia prin injectarea unei
substante iodate de contrast bine tolerata. (IOPAMIRON). RMN - nu
vizualizeaza calcificarile, dar permite o perfecta delimitare anatomica,
eventual intarita prin produse de contrast RMN.
8. Limfangiografia - poate fi folosita pentru evaluarea bolnavelor cu cancer
ovarian, evidentiind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici,
aortici).
9. Radiografia abdominala pe gol, irigografia, urografia, radiografia
pulmonara pot da informatii asupra relatiilor de vecinatate ale tumorii
ovariene, gradul ei de extensie loco-regionala sau evidentierea metastazelor.
10. Pelviscopia - metoda endoscopica ce are valoare in tumorile de ovar
(mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoasa pentru depistarea precoce a
cancerului de ovar, fiind contraindicata in stadiile avansate. Are valoare
deosebita in cazul tumorilor benigne, in tumorile border-line, la femeile
tinere sau la grupele de femei cu mare risc.
11. Histeroscopia - poate aduce informatii asupra cavitatii uterine, mai ales
in contextul sangerarilor anormale din perioada adulta sau in
14
postmenopauza. Biopsia per-histeroscopica si examenul histopatologic al
fragmentelor prelevate transeaza diagnosticul.
12. Chiuretajul uterin - are aceleasi indicatii ca si histeroscopia, dar este o
manevra oarba. In absenta histeroscopiei este util in scop diagnostic si
hemostatic.
13. Tomografia computerizata. Poate evidentia noduli tumorali hepatici si
pulmonari, mase tumorale abdominale si pelvine, invazia ganglionilor
retroperitoneali, leziuni secundare cerebrale. Insa metoda are limitele ei,
neputand detecta mase tumorale sub 2 cm diametru.
14. Laparoscopia. Nu constituie un procedeu incurajator in diagnosticul
cancerului ovarian. Desi ea poate diferentia ocazional biomioame uterine sau
endometrioze de un cancer ovarian, aceste cazuri sunt rare.
Biopsia laparoscopica sau punctia aspirativa a unei mase ovariene intacte
poate raspandi celule maligne in cavitatea peritoneala, iar aspiratia fluidului
chistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic in
cancerul ovarian.
Peritoneoscopia este utilizata la pacientele second-look in cancerul ovarian
la pacientele la care s-a obtinut remisiune clinica cu ajutorul chimioterapiei.
Se poate afirma astfel ca laparoscopia pozitiva (cu biopsie pozitiva) este
concludenta in timp ce laparoscopia negativa trebuie sa fie urmata de o
laparatomie exploratorie.
15
CAPITOLUL VI
Alte aspecte de biologie in cancerul ovarian
Markerii tumorali
a. Markeri antigenici. Acestia sunt antigene aflate fie pe suprafata
membranei celulare, fie in interiorul celulei tumorale, fie in fluidele
organismului. Markerii tumorali antigenici utilizati in cancerul de ovar sunt:
- CA 125 este un antigen de suprafata derivat din tumorile epiteliale
canceroase seroase si este absent in cele mucinoase. El este intalnit la valori
crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar non-
mucinoase, putand fi folosit in explorarea cancerului ovarian. Pentru
cresterea contributiei acestuia la acuratetea diagnosticului si monitorizarea
terapeutica se recomanda asocierea sa cu ultrasonografia transabdominala si
transvaginala.
Valoarea markerului CA 125 este crescuta in stadii avansate de
evolutie a bolii (stadii II, III, IV). El este mai putin util pentru diagnostic, dar
este de mare ajutor in urmarirea evolutiei bolii. Valorile mari ale antigenului
CA 125 se asociaza cu invazia peritoneala (ascita neoplazica), cu
adenocarcinomul papilar seros si cu recidivele locale.
Raspunsul bun la chimioterapie se asociaza cu valori normale ale lui
CA 125, ceea ce inseamna stabilizarea bolii. Lipsa unui raspuns eficient la
chimioterapie se asociaza cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce
impune schimbarea tratamentului.
16
Pentru cresterea valorii markerului tumoral CA 125 mai ales in
depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinarii
sale cu examenul ginecologic si sonografia pelvina dupa un anume algoritm:
dupa 35 ani la 3 ani; dupa 40 ani la 2 ani sau dupa alti autori la 2 ani, dupa
varsta de 25 de ani.
- CA 15-3 este marker tumoral pentru cancerul de san, dar poate fi crescut si
in cel de ovar.
- CA 19-9 este un marker tumoral princeps in cancerul de pancreas, dar
poate avea valori crescute si in cancerul de ovar.
- CEA (antigenul carcinoembrionar) poate avea valori crescute in cancerul
de ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon si cancerul gastric).
- AFP (alfa feto-proteina) poate prezenta valori crescute in
teratocarcinoamele ovariene.
- TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptida cu proprietati
antigenice specifice produs in placenta umana, in tumorile maligne umane si
in fluidele pacientilor cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru
monitorizarea evolutiei pacientilor cu cancer mamar sau ovarian in cursul
terapiei.
b. Markeri enzimatici:
- Fosfataza alcalina (izoenzima Regan). Izoenzimele fosfazatei alcaline
apar in ser derivand din ficat, os, plaman, tract intestinal si placenta.
Izoenzima placentara a fosfatazei alcaline apare in ser la valori crescute in
cazul mai multor tipuri de cancer, printre care si cel ovarian.
17
- LDH (lactat dehidrogenaza) totala este moderat crescuta la cele mai multe
paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic (metastaze). In cazul
neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile LDH sunt
mai crescute in aceste produse decat in ser.
c. Markeri hormonali
- HCG este in mod normal secretat de placenta; creste in cursul sarcinii si in
tumori ovariene.
- β-HCG (hormonul gonadotropic corionic uman fractiunea β) - este
folosit ca marker tumoral in tumorile cu celule germinative (embrionare) de
ovar sau tumori testiculare.
- hormonii androgeni (testosteronul) crescuti mai ales in tumorile
secretante de ovar.
- estrogenii - nivelul lor urinar creste in tumorile asociate cu
hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasa).
16. Examenul histopatologic al piesei obtinuta in urma interventiei
chirurgicale este de „capatai”. El pune diagnosticul de malignitate, stabilind
tipul histologic al tumorii ovariene, sensibilizand astfel clinicianul in ceea ce
priveste tipul terapiei pentru care va opta, complicatiile ce pot apare si un
anume rezultat al terapiei sale.
18
CAPITOLUL VII
Evolutie si prognostic
Cancerul de ovar este un cancer grav, cu evolutie rapida chiar sub
tratamentul complex, rata de supravietuire fiind de 15-35%. Gravitatea si
evolutia sunt dependente de mai multi factori: tipul histologic; grandingul de
malignitate; extensivitatea extraovariana; stadiul clinic al bolii.
Evolutia poate fi: rapida spre complicatii si metastaze, cu prognostic sumbru
(in special adenocarcinoamele seroase si carcinomul nediferentiat), sau
lenta, cu prognostic bun (border-line tumors) sau LMP (low malignant
potential). Evolutia spre complicatii si metastaze se realizeaza pe
urmatoarele cai: calea peritoneala, calea limfatica si calea sanguina.
1. Calea peritoneala este principala cale de diseminare in cazul tumorilor
epiteliale. Acest fapt s-ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care il
prezinta celulele maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil
prin originea embriologica comuna.
Diseminarile prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea
celulelor descuamate facandu-se de preferinta in locurile declive: fundul de
sac Douglas, peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spatiile parieto-colice si
peritoneul parietal, pana pe fata inferioara a diafragmului drept, unde se
realizeaza tumorile secundare.
Insamantarile de la nivelul marelui epiploon converg spre realizarea unei
adevarate platose epiploice care in final produce ocluziile intestinale.
Vecinatatea apropiata de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal in
19
dreapta, colon sigmoid in stanga) face ca si peritoneul organelor sa fie sediul
unor diseminari secundare: extensia la ovarul opus (6-13% din pacientele cu
boala in stadiul I), uter si trompe uterine (5% din bolnave in stadiul I). In
stadiile mai avansate uterul este invadat la 25% din paciente. Poate fi
interesata, de asemenea, suprafata vezicii urinare, rectosigmoidul sau
peritoneul pelvin.
Diseminarea prin implantare duce la carcinoza peritoneala, responsabila in
mare masura de drama abdominala a cancerului ovarian - sindromul oclusiv,
datorat fie fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie
procesului de compresiune. Cel mai grav este infiltrarea mezenterului, cu
retractia acestuia si cu ocluzii multiple ce nu au solutii terapeutice.
2. Calea limfatica. Extensia limfatica se face pe trei cai:
- Calea limfaticelor subperitoneale explicata prin faptul ca ½ din ovar este
in cavitatea peritoneala si ½ este plasat subperitoneal. Trunchiurile limfatice
merg fie spre ganglionii iliaci externi, interni si primitivi, fie spre ganglionii
mezenterici si retroperitoneali aortico-cavi.
- Calea limfaticelor vaselor ovariene. Cancerele ovariene dezvoltate sub
linia Farre-Waldeyer (hotarul dintre peritoneu si epiteliul germinativ
ovarian) metastazeaza in ganglionii inghinali; cancerele ovariene care se
dezvolta deasupra liniei Farre-Waldeyer dau metastaze direct in ganglionii
lombo-aortici pe calea ligamentului lombo-ovarian, fara interesarea
ganglionilor pelvini.
- Calea limfatica transdiafragmatica este principala cale de diseminare
limfatica, pentru ca 80% din fluidul peritoneal se dreneaza prin capilarele
20
limfatice ale peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de
acolo spre plexul subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii
mediastinali anteriori, marea vena limfatica si vena subclaviculara dreapta.
Limfa peritoneului parietal este drenata prin plexul limfatic subdiafragmatic,
mai ales in dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai
departe pe caile mentionate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic
subdiafragmatic, acesta constituind unul din mecanismele de producere a
ascitei neoplazice.
3. Calea sanguina. Este responsabila de metastazele la distanta de obicei
extraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale, intrahepatice). Organele ce
pot fi sediul metastazelor la distanta sunt in ordinea descrescatoare a
frecventei: ficat, plaman, pleura, rinichi, oase, glande suprarenale, vezica,
splina. In general, cancerele ovariene metastazeaza la distanta relativ tarziu
si rar, scena principala a dramei si finalul apartinand cavitatii peritoneale.
21
CAPITOLUL VIII
Clasificarea stadiala a cancerului de ovar
CLASIFICAREA TNM/FIGO/1997. Cancerul ovarian se stadializeaza prin
laparotomie exploratorie care permite evaluarea la distanta a bolii neoplazice
cu punct de plecare ovarian.
T - Tumora primara;
Tx - Tumora primara nu a putut fi stabilita;
To - Nu se evidentiaza tumora primara;
T1/I - Tumoare limitata la ovare:
T1a/IA - tumoare limitata la un ovar, capsula intacta; nu exista tumora
pe suprafata ovariana;
T1b/IB - tumora limitata la ambele ovare cu capsula intacta; nu exista
tumora la suprafata ovarului;
T1c/IC - tumoare limitata la unul sau ambele ovare, cu una din
urmatoarele caracteristici: capsula rupta, tumoare pe suprafata
ovarului, celule maligne in ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.
T2/II - Tumora intereseaza unul sau ambele ovare cu extensie pelviana:
T2a/IIA - extensia si/sau implantarea la nivelul uterului si/sau trompei
(trompelor); nu exista celule maligne in ascita sau in lichidul de lavaj
peritoneal;
22
T2b/IIB - extensia la alte tesuturi pelvine; nu exista celule maligne in
ascita sau lichidul de lavaj peritoneal;
T2c/IIC - extensie pelvina (2a sau 2b) cu celule maligne in ascita sau
lichidul de lavaj peritoneal.
T3/III - Tumoare dezvoltata la unul sau ambele ovare cu metastaze
peritoneale, confirmate microscopic, in afara pelvisului sau metastaze in
ganglionii limfatici regionali (N1).
T3a/IIIA – metastaze peritoneale microscopice in afara pelvisului;
T3b/IIIB – metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului, cu
dimensiunea maxima de 2 cm.
T3C/IIIC – metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului cu
dimensiune mai mare de 2 cm si/sau metastaze in ganglionii limfatici
regionali (N1).
M1/IV - Metastaze la distanta (excluse metastazele peritoneale)
→ metastazele in capsula hepatica sunt incadrate ca T3 - stadiul III;
→ metastazele in parenchimul hepatic sunt M1 (stadiul IV);
→ efuziunile pleurale cu citologie pozitiva sunt M1 (stadiul IV).
N - ganglioni limfatici regionali: Nx - nu s-a putut stabili invazia
ganglionara; N0 - nu exista invazie ganglionara; N1 - metastaze in ganglionii
limfatici regionali
23
M - metastaze la distanta: Mx - nu s-au putut stabili, M0 - nu exista
metastaze; M1 - metastaze la distanta prezente.
CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA (GRADIND
HISTOPATOLOGIC)
Gx - nu s-a putut stabili;
GB - tumorile border-line („de granita”);
G1 - tumori bine diferentiate;
G2 - tumori moderat diferentiate;
G3 – 4 - tumori slab diferentiate sau nediferentiate.
24
CAPITOLUL IX
Diagnosticul diferential si tratament
La femeia adulta diagnosticul diferential se face cu: sarcina
intrauterina; mola hidatiforma; sarcina ectopica; chistele de ovar functionale;
fibroame uterine; chiste asociate sarcinii; endometrioza; malformatii uterine
(uter dublu); rinichi ectopic; tumori intraperitoneale (de colon, rect, cec,
singura, mezenter); tumori retroperitoneale; tumori ale oaselor pelvine;
patologia infectioasa tubara; apendicita; abcese; flegmoane de ligament larg
sau de fosa pelvina; chist hidatic intraperitoneal.
In postmenopauza raman valabile afectiunile mai sus amintite,
exceptand afectiunile particulare perioadei adulte. Nu trebuie uitat ca
afectiunea (cancerul de ovar) atinge un varf maxim la 55-59 de ani si ca in
80% din cazuri este vorba de adenocarcinoame.
Diagnosticul diferential face apel la datele furnizate de: anamneza;
examen clinic general si genital; explorari paraclinice tintite pe
particularitatile fiecarui caz.
Tratamentul cancerului ovarian este complex incluzand asocierea mai
multor acte terapeutice prin care se urmareste imbunatatirea duratei de
supravietuire. Interventia terapeutica se realizeaza in functie de stadiul
clinic.
Tratamentul cancerului ovarian poate fi: tratament chirurgical; tratament
chimioterapic; radioterapia; hormonoterapia; imunoterapia.
25
1. Interventia chirurgicala detine prioritatea asupra celorlalte mijloace
terapeutice (6, 14).
O interventie chirurgicala initiala completa si corecta este cruciala pentru
tratamentul cancerului ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, in mare
parte, determinat de actul chirurgical initial. Exereza chirurgicala se practica
in cazul tumorilor ovariene de granita (border-line) si cancerelor ovariene
stadile I si II. A devenit insa clar ca exereza chirurgicala, oricat de larga ar
fi, nu creeaza sentimentul de siguranta oncologica absoluta nici macar pentru
stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate in marea cavitate peritoneala
pot oricand genera noi tumori. Se considera in prezent ca, numai pacientele
in stadiile I a si I b cu tumori bine/mediu diferentiate din punct de vedere
histologic, nu necesita tratament adjuvant postoperator.
Peste 2/3 din cancerele ovariene se afla in momentul diagnosticului in
stadiile II si III, in care tumora este diseminata in pelvis, respectiv in marea
cavitate peritoneala, realizand o masa tumorala apreciabila. Actul chirurgical
in aceste cazuri are ca scop indepartarea celei mai mari parti a leziunilor,
decisiva pentru evolutia ulterioara fiind, nu cantitatea de masa tumorala
extirpata, ci masa reziduala.
In pofida unor interventii primare extinse, multe paciente cu cancer
ovarian decedeaza. Plecand de la aceasta observatie, s-a propus aplicarea
reinterventiei de control (second look - examinare amanuntita a abdomenului
si pelvisului, urmarindu-se aceeasi procedura ca in cazul interventiei
chirurgicale primare). Daca exista mase tumorale evidente trebuie biopsiati
ganglionii limfatici pelvini si paraaortici. Masa tumorala reziduala trebuie
rezecata daca este posibil.
26
Exista situatii in care interventia chirurgicala se restrange de la inceput la
un act paleativ sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din
interventiile de control.
2. Chimioterapia. Este principala metoda terapeutica adjuvanta actului
chirurgical sau utilizata ca tratament initial in cancerele ovariene avansate
(1, 2, 10).
Chmioterapia poate fi aplicata ca: monoterapie sau polichimioterapie.
a. Monoterapia. Agentii folositi sunt cu precadere agentii alkilanti
(Melphalan, Clorambucil, Ciclophosphamida, Thiotepa), dar si Carboplatin,
Cisplatin, Doxorubicin, Nexametilmelamina, Taxol.
b. Polichimioterapia. Combinatiile chimioterapice au un raspuns complet
intre 20-90% (imbunatatirea semnificativa a supravietuirii). Combinatia
poate sa cuprinda: doua citostatice (CTX, Cisplatin), 3 citostatice (Cisplatin,
Doxorubicin, Ciclophosphamida) sau 4 citostatice (Hexametilmelamina,
Ciclophosphamida, Metrothexate, 5-Fluorouracil).
In concluzie, chimioterapia isi are locul bine stabilit in tratamentul
cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar in stadiul I de
boala si devine preponderenta in stadiile avansate.
3. Radioterapia. Este utilizata ca tratament adjuvant in cancerul de ovar,
dupa citoreductie chirurgicala maximala, pentru tratarea unor tumori
inoperabile, care nu raspund la chimioterapie, ca terapie „de salvare” la
pacientele cu boala persistenta dupa tratament primar, chimioterapie si
27
interventii second-look. Ea poate fi folosita si ca tratament paleativ la
pacientele cu mase pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase).
Radioizotopii utilizati sunt: Au 196 si P 32. Doza si schemele de
fractionare a dozei iradiante reprezinta un compromis intre dozele
tumoricide necesare pentru distrugerea maselor tumorale si pericolul
agresivitatii semnificative asupra tesuturilor normale.
In concluzie, radioterapia este o metoda cu reale posibilitati in
tratamentul cancerului de ovar, dar locul sau in terapia acestuia este dupa
tratamentul chirurgical si citostatic.
4. Hormonoterapia. Introducerea tratamentului hormonal in terapia
cancerului ovarian nu s-a bazat pe prezenta de receptori pentru estrogen si
progesteron. Cele mai folosite preparate au fost: Megace,
Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Intra in discutie la femei tinere cu stadiul
IA si tumori border-line.
5. Imunoterapia. Aceasta metoda foloseste administrarea de interferon
gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium parvum, Melphalan,
Levamisol, BCG, Polidin. Imunoterapia nespecifica asociata chimioterapiei
s-a dovedit activa in cancerul ovarian, dar utilizarea singulara a acesteia este
ambigua (10, 16).
28
CAPITOLUL X
Prognostic
Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate cancerele
sferei genitale (supravietuirea oncologica la 5 ani este de 15-40%). Tumorile
border-line (LMP), diagnosticate si extirpate in timp util sunt perfect
curabile (supravietuire 100%).
In ceea ce priveste tumorile maligne epiteliale (adenocarcinoamele)
factorii de prognostic sunt: volumul rezidual, gradingul de malignitate,
stadialitatea clinica FIGO, tipul histologic, extensivitatea extraovariana.
Combaterea cancerului de ovar si cresterea sanselor de supravietuire
nu se face decat prin masuri de depistare precoce a grupelor de mare risc
dupa varsta de 30 ani (femei care in antecedentele heredo-colaterale prezinta
cancer genital sau mamar pe linie materna, femei fara sarcini, cu tumori
benigne in antecedente, cu patologie endocrina sau cu alte neoplazii).
La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de inalta rezolutie
asociata cu doppler color si power doppler, punctia eco-ghidata, dozarea
markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9, oncogena BRCA-1 de pe
cromozomul 17 q), pelviscopia ar permite o depistare precoce, o reducere a
morbiditatii si a mortalitatii prin cancerul de ovar.
Am urmărit în evoluţie 47 paciente cu tumori maligne, la intervale
între 1 lună şi un an postoperator, numărul evaluărilor fiind în majoritatea
cazurilor între 1 şi 4. Unele din paciente, fiind considerate vindecate au fost
scoase din evidenţa oncologică, iar altele 10 au decedat. Dintre acestea, 24
29
paciente (52,2%) au fost supuse intervenţiilor optimale şi 22 cazuri (47,8%)
intervenţiilor suboptimale.
Evoluţia bolii în cazul tumorilor ovariene maligne pe parcursul terapiei,
respectiv persistenţa relicvatelor tumorale postoperator precum şi apariţia
recidivelor tumorilor ovariene şi a diseminărilor peritoneale, limfatice,
hematogene a fost urmărită cu eficienţă mai mare la examenul CT decât prin
ecografie.
30
PARTEA II
CONTRIBUTIA PERSONALA
CAPITOLUL XI
Material şi metodă
Datele expuse în lucrarea de faţă au fost obţinute prin investigarea
histopatologică a pieselor de ţesut postoperator, recoltate de la 226 paciente
cu cancer ovarian
Secţionarea materialului primit în urma intervenţiilor chirurgicale, a
fost realizată din diverse porţiuni ale tumorii ovariene, inclusiv şi din
porţiunile învecinate ţesutului ovarian normal. Concomitent, au fost
cercetate fragmente de oment rezectat cu metastaze. A fost studiată de
asemenea, structura ovarului controlateral, a endometrului şi miometrului.
Fragmentele de ţesut au fost fixate în soluţie de formalină 10%,
deshidratate în soluţii de alcool cu concentraţie crescândă şi incluse în
parafină.
Secţiunile obţinute au fost colorate cu hematoxilină şi eozină, iar în
unele cazuri, pentru evidenţierea mucinei, cu albastru de alcian. A fost
aplicată de asemenea metoda de colorare după Heidenhain pentru aprecierea
gradului de colagenizare a stromei tumorale.
Pentru cercetările citologice au fost examinate la 30 paciente frotiurile
amprentă din tumora ovariană primară şi metastazele omentale ale acesteia,
precum şi celulele lichidului ascitic, sedimentate prin centrifugare.
A fost de asemenea examinat citologic lichidul ascitic, obţinut prin
31
culdocenteză de la 8 bolnave cu patologie ginecologică benignă (chistom
ovarian
– 5 cazuri, miom uterin cu creştere rapidă – 3 cazuri) şi 6 paciente cu
metastaze de carcinom ovarian în lichidul ascitic. Lichidul extras prin
culdocenteză a fost etalat pe lame şi pregătit pentru examenul citologic prin
metoda indicată. Au mai fost examinate frotiurile amprentă de pe suprafaţa a
12 ovare normale. Frotiurile citologice au fost fixate cu fixator standard May
Grünwald şi colorate cu azureozină după Romanovsky – Giemsa.
Pentru investigaţiile electronooptice fragmentele de ţesut au fost
recoltate din 14 tumori primare şi 17 metastaze peritoneale şi au fost fixate
în soluţie de glutaraldehidă 5% în tampon fosfat pH 7,4 M 0,1. Ulterior,
fixarea a fost continuată în soluţie de osmiu tetraoxid 1% în tampon fosfat
pH 7,2 M 0,1.
După deshidratarea în soluţii de alcool cu concentraţie crescândă şi
oxid de propilen, fragmentele de ţesut au fost incluse în epon-araldit. Cu
ajutorul ultramicrotomului Tesla BS – 490 A au fost confecţionate secţiuni
semifine, care au fost colorate cu soluţie de albastru de metilen 1%. Aceste
secţiuni au fost examinate la microscopul optic pentru selectarea sectoarelor
necesare investigaţiei electronooptice ulterioare. Secţiunile ultrafine au fost
obţinute la ultramicrotomul Tesla BS – 490 A, apoi au fost contrastate cu
acetat de uraniu şi citrat de plumb, şi examinate la microscopul electronic
JEM – 100 SX la tensiunea acceleratorie de 60 şi 80 kV.
Cu scopul de a identifica componentul major al membranelor bazale,
a colagenului IV, a fost utilizată colorarea imunohistochimică a secţiunilor
histologice din 11 carcinoame ovariene seroase şi 11 implante peritoneale
ale acestora cu anticorpi monoclonali anti-colagen IV ( clona CIV 22, Code
N1536 Dako) şi anticorpi secundari cu cromogenul 3-amino-9-etilcarbazol
32
(DAKO LSAB2 System, Peroxidase, AEC, Code K 0672). Piesele tisulare
au fost fixate în formalină tamponată 10% timp de 19-21 ore şi după
deshidratare au fost incluse în parafină. Într-un singur caz fixarea a continuat
29 ore. Secţiunile obţinute din blocurile de parafină au fost deparafinate şi
rehidratate în băi de xilen şi băi de alcool în concentraţii descrescătoare
(100%, 96%, 80%, 70%).
Demascarea antigenilor din secţiunile tisulare a fost efectuată într-o
soluţie
specială (Epitope Retrieval Solution, code K 5204, Dako) la 95-97 0C în
cuptorul cu microunde, timp de 40 minute. Ulterior s-a efectuat blocarea
peroxidazei endogene, incubarea cu anticorpi primari şi cu anticorpi
secundari, colorarea cu cromogen şi contracolorarea nucleară cu
hematoxilină. Cromogenul 3-amino-9- etilcarbazolul (AEC) formează un
produs final de culoare roşie, care se dizolvă în solvenţi organici, din care
cauză montarea lamelelor de acoperire s-a efectuat
cu glicerol.
33
CAPITOLUL XII
Culegerea datelor
XII-I EVALUAREA MORFOLOGICĂ A CARCINOAMELOR
OVARIENE PRIMARE ŞI A METASTAZELOR ACESTORA
Carcinoamele primare
În studiul de faţă tumorile ovariene epiteliale au fost sistematizate în
următoarele forme histologice: carcinom seros, carcinom mucinos, carcinom
endometrioid, carcinom mezonefroid. Distribuirea numerică şi procentuală a
tipurilor de carcinoame este reprezentată în tabelul 1.
Tabelul 1
Formele histologice a carcinomului ovarian primar Forma histologică
Nr. de paciente %
carcinom seros 174 77%
carcinom mucinos 34 15%
carcinom endometrioid 10 4,5%
carcinom mezonefroid 8 3,5%
TOTAL 226 100%
Cele mai numeroase au fost carcinoamele seroase constituind 77% din
numărul total de carcinoame, mai puţin frecvent este carcinomul mucinos –
15 %, carcinomul endometrioid - 4,5% şi mezonefroid - 3,5%.
34
Carcinomul seros a constituit ¾ dintre neoplasmele primare
epiteliale ovariene incluse în studiul nostru, în limita datelor literaturii
mondiale. În mai mult de jumătate de cazuri, la (56,3%) din 174 paciente,
carcinomul a fost depistat în ambele ovare. De cele mai multe ori
dimensiunile ovarelor au fost diferite. Astfel, tumora mai mare a avut
dimensiunile de 12,1 ± 0,3 cm, iar cea mai mică - 7,1 ± 0,2 cm. S-au
semnalat deosebiri privind aspectul macroscopic al tumorilor în ceea ce
priveşte consistenţa lor, structura şi numărul papilelor, prezenţa ariilor de
hemoragie şi necroză. În tumora cu dimensiuni mai mari, acestea erau mai
numeroase. În 9 dintre cazurile cercetate s-au depistat emboli metastatici în
stratul cortical al ovarului controlateral (fig. 1); în celelalte 89 cazuri de
carcinom ovarian bilateral a fost dificil de specificat dacă tumorile ovariene
sunt sincrone sau una dintre ele este de origine metastatică.
S-au determinat, microscopic, arii de malignizare pe fond de tumoră
benignă. În 3 cazuri, cistadenocarcinomul s-a dezvoltat pe fond de
cistadenom la limita malignităţii; în alte 2 cazuri - pe fond de tumoră
Brenner. În 4 cazuri au fost depistate multiple metastaze în tunica seroasă
(perimetru) a suprafeţei fundice a uterului. Prin injectarea coloranţilor pe
această suprafaţă se observa o reţea vasculară abundent dezvoltată.
Din numărul total de carcinoame seroase, în 96 cazuri (55,2%) au fost
depistate metastaze omentale. Acestea au fost depistate atât în carcinomul
unui ovar - 27 cazuri (28,1%), cât şi în carcinomul ovarian bilateral - 69
cazuri (71,9%).
35
Fig. 1. Emboli tumorali în stratul cortical al ovarului. Coloraţie hematoxilineozină. x100.
În studiul de faţă, nu am remarcat nici o corelaţie între dimensiunile
tumorilor ovariene şi incidenţa metastazării omentale. În 6 cazuri s-a
constatat carcinom bilateral al ovarelor cu dimensiuni în limitele normei; în
5 dintre aceste 6 cazuri s-au constatat metastaze de adenocarcinom în
omentul rezectat.
36
Conform datelor noastre, carcinomul ovarian seros este diagnosticat în
toate perioadele de vârstă, de la perioada pubertară, până la menopauză
târzie.
Cu toate acestea, incidenţa maximă revine vârstei de 41 - 60 ani
(tabelul 2).
Tabelul 2
Repartiţia pacientelor cu carcinom primar ovarian seros
în funcţie de vârstă vârsta
≤ 20 ani 2
21-30 ani 4
31-40 ani 24
41-50 ani 68
51-60 ani 49
61-70 ani 24
≥ 70 ani 3
Total cazuri 174
Interpretare
Vârsta pacientelor a variat între 19 şi 77 ani.
Microscopic, carcinomul seros s-a prezentat foarte polimorf. De
asemenea, a variat tabloul morfologic, chiar şi în porţiuni diverse ale
aceleiaşi tumori. Totodată, în cazul tumorilor ovariene bilaterale, ambele
tumori au avut un aspect similar, deşi unele particularităţi puteau fi diferite.
Carcinomul ovarian seros, ca şi alte tumori solide, era reprezentat de
două compartimente distincte: componentul malign – parenchimul şi
suportul acestuia – stroma tumorală.
37
Stroma era constituită din fibre de colagen şi vase, care erau situate
între celulele maligne şi ţesutul ovarului.
În tumorile ovariene epiteliale ţesutul conjunctiv constituia miezul
structurilor papilare, capsula structurilor chistice, stroma structurilor
neoplazice solide (fig. 2).
Fig. 2. Adenocarcinom seros al ovarului. Structuri papilare (→) şi focare de organizare solidă. Coloraţie hematoxilin-eozină. x100.
38
Tumorile ovariene se deosebesc prin stroma lor, atât din punct de vedere
cantitativ cât şi calitativ.
Stroma este puţin dezvoltată în tumorile cu diferenţiere joasă, bine
dezvoltată în tumorile moderat şi bine diferenţiate. Componentele de bază
ale stromei (vascular, inflamator, conjunctiv lax sau fibros) determină
deosebirile calitative ale stromei. Componentele ţesutului conjunctiv
(colagenul, fibroblaştii, endoteliocitele) au constituit componentul stromal
de bază. Structura stromei depinde de prevalenţa unuia dintre componente.
De regulă, stroma tumorilor primare era dominată de componentul
conjunctiv şi cel vascular.
În caz de carcinom ovarian bilateral, pentru ambele tumori se păstrau
cam aceleaşi caracteristici ale coraportului stromă – parenchim. Aceleaşi
trăsături se repetă deseori şi în tumorile omentale metastatice.
Schimbări în uter şi ovarul controlateral celui cu carcinom ovarian
seros
În studiul de faţă, carcinomul ovarian seros a fost unilateral la 76
paciente, dintre care la 52 a fost posibilă examinarea ovarului controlateral
neafectat.
Examenul histologic al ovarului controlateral a evidenţiat următoarele
schimbări:
chist folicular, chist paraovarian, chist superficial, chist incluzional,
chist dermoid, tumoră Brenner, hiperplazie stromală, endometrioză (tabelul
3).
S-au evidenţiat 4 cazuri, când în unul dintre ovare a fost stabilit un
chistadenocarcinom seros, iar în ovarul controlateral a fost diagnosticat
39
chistadenom seros. În 8 cazuri s-a stabilit dezvoltarea carcinomului papilar
seros pe fond de cistadenom papilar seros.
Tabelul 3
Schimbări histologice în 52 ovare controlaterale
celora afectat de carcinom epitelial seros
Schimbările histologice N de paciente
chist folicular 27
chist incluzional 8
chist paraovarian 4
chist superficial 3
chist dermoid 2
tumoră Brenner 1
hiperplazie stromală 6
endometrioză 1
cistadenom 4
cistadenom papilar 8
Din 174 cazuri de carcinom ovarian seros, la 131 paciente s-au
efectuat operaţii radicale şi a fost posibil de examinat endometrul şi
miometrul. Din tabelul 3 observăm că la pacientele cu cancer ovarian s-au
constatat polipi şi hiperplaziile endometrului în 65 ( 49,6%) cazuri, miom
uterin în 39 (29,8%) cazuri, endometrioză internă în 31 ( 23,7%) cazuri,
hiperplazie endometrială atipică în 4 (3,1% cazuri).
40
Tabelul 4
Schimbări histopatologice dishormonale în uter la 131 paciente
cu carcinom ovarian seros
Schimbări în uter Nr. de paciente %
Polipi şi hiperplazie 65 49,6
glandulochistică a
endometrului
Miom uterin 39 29,8
Endometrioză internă 31 23,7
Hiperplazie atipică a 4 3,1
endometrului
Notă: În unele cazuri au existat asocieri dintre diferite patologii
Carcinomul primar ovarian mucinos a fost diagnosticat în 34 cazuri
şi a constituit 15 % dintre carcinoamele primare ovariene incluse în studiu.
Dintre cele 34 cazuri de carcinoame ovariene mucinoase, unilaterale
au fost 24, bilaterale - 10. Din 24 cazuri de carcinom mucinos unilateral,
metastaze omentale au fost depistate în 6 cazuri, iar în cele 10 carcinoame
mucinoase bilaterale, metastazele omentale au fost determinate în 8 cazuri.
În 2 cazuri carcinomul mucinos bilateral a invadat peretele intestinal; în 5
cazuri s-a determinat dezvoltarea carcinomului mucinos pe fond de
cistadenom mucinos: în 4 cazuri carcinomul a fost unilateral şi într-un caz -
bilateral.
La fel ca şi carcinomul seros, cel mucinos antrenează toate perioadele de
vârstă (tabelul 5).
41
Tabelul 5
Distribuţia pacientelor cu carcinom primar ovarian mucinosîn funcţie de vârstăVârsta ≤ 20 ani --21-30 ani 131-40 ani 1
41-50 ani 1251-60 ani 1161-70 ani 6 ≥ 70 ani 3Total cazuri 34
Carcinomul ovarian mucinos era constituit din
numeroase structuri
pseudoglandulare cu stromă conjunctivă relativ săracă.
Structurile glandulare erau formate din celule epiteliale
prismatice producătoare de mucină, sporadic se întâlneau
mitoze.Ţesutul conjunctiv stromal era, de regulă, puţin
dezvoltat. În structurile glandulare şi în celulele neoplazice
se depistează urme de mucină. Cu reducerea gradului de
diferenţiere atumorii, scădea şi capacitatea acestor celule de
a secreta mucina.
Carcinomul mucinos a fost unilateral la 24 paciente.
Examinând ovarul controlateral în aceste cazuri am
determinat următoarele: chist folicular în 8 cazuri,
hiperplazie stromală - 4 , endometrioză - într-un singur caz.
42
Carcinomul ovarian primar endometrioid, a fost
diagnosticat la 10
paciente şi a constituit 4,5 % din numărul total de tumori
primare ovariene
epiteliale. Vârsta pacientelor cu carcinom endometrioid a
fost peste 40 ani: 3
paciente între 41-50 ani, 5 paciente între 51-60 ani, 2
paciente între 61-70 ani. La6 paciente carcinomul
endometrioid a fost unilateral, la alte 4 paciente –bilateral.
Metastaze omentale au fost depistate la 2 bolnave: într-un
caz cancerul afecta un singur ovar şi în cel de al doilea caz
cancerul a fost bilateral.
În 2 cazuri a fost apreciată coexistenţa carcinomului
endometrioid ovarian
cu adenocarcinomul endometrial. Nu a fost posibil de stabilit:
care dintre tumoria fost primară şi care metastatică sau,
dacă au existat sincron ambele procese maligne cu localizări
diverse (în cadrul aceluiaşi sistem de organe).
Carcinomul ovarian endometrioid avea structură
asemănătoare
carcinomului endometrial. Structurile glandulare aveau
formă neregulată fiind
constituite din celule epiteliale glandulare, mai frecvent
prismatice, cu
43
citoplasma slab eozinofilă, situate într-un rând sau în câteva
rânduri pe
membrana bazală. Structurile papilare erau puţine la număr
(fig.3). Stroma tumorală era săracă. Se întâlneau celule în
mitoză.
Carcinomul ovarian primar endometrioid a fost
unilateral în 6 cazuri. În ovarul controlateral au fost depistate
următoarele schimbări: chisturi foliculare – în 2 cazuri şi
adenofibrom – în 1 caz. Într-un caz cu carcinom endometrioid
unilateral în procesul tumoral a fost implicată şi trompa
uterină.
Carcinomul ovarian primar din celule clare
(mezonefroid) a fost
diagnosticat la 8 paciente incluse în studiu, constituind 3,5 %
din toate cazurile de carcinom ovarian. La 6 din cele 8
paciente, carcinomul mezonefroid a fost unilateral, la 2
paciente – bilateral. La 2 paciente cu carcinom mezonefroid
unilateral au fost depistate metastaze în omentul rezecat.
44
Fig. 3. Adenocarcinom endometrioid al ovarului. Stroma conjunctivă bine dezvoltată. Coloraţie
hematoxilin-eozină. x100.
Carcinomul ovarian mezonefroid a fost stabilit la pacientele
cu vârsta de peste 40 ani: 3 paciente între 41-50 ani, 3
paciente între 51-60 ani, 2 paciente între 61-70 ani.
Histologic, carcinomul mezonefroid era constituit din
celule prismatice şi sferice, citoplasma vacuolizată slab
colorată. Celulele formau trabecule, structuri papilare. Unele
45
arii ale tumorii erau formate din celule poligonale, cu
citoplasma clară, vacuolizată.
În 6 cazuri de carcinom ovarian mezonefroid unilateral
am depistat
schimbări în ovarul controlateral: hiperplazie stromală – 1
pacientă, chisturi
paraovariene – 1 pacientă şi chist folicular – 2 paciente.
Astfel, carcinomul seros constituie 174 (77%) cazuri din
numărul total de neoplasme primare epiteliale ovariene
incluse în studiul nostru. În 98 (56,3%) cazuri, carcinomul a
fost depistat în ambele ovare. În 96 (55,2%) cazuri au fost
determinate metastaze omentale. Acestea au fost depistate
atât în carcinomul unui ovar – 27 (28,1%) cazuri, cât şi în
carcinomul ovarian bilateral – 69 (71,9%) cazuri. Carcinomul
ovarelor cu dimensiunile acestora în limitele normei
constituie 7 (2,4%) cazuri. În toate cazurile tumora s-a
dovedit a fi bilaterală.
Carcinomul ovarian seros a fost diagnosticat în toate
perioadele de vârstă, de la perioada pubertară până la
menopauză târzie. Cu toate acestea incidenţa maximă
revine perioadei 41 – 60 ani. Am semnalat numeroase
schimbări de natură dishormonală în endometrul examinat,
precum şi în ovarul controlateral, în caz de carcinom al unui
ovar. Am evidenţiat stroma ca un compartiment de bază a
46
tumorii. După compoziţie, stroma tumorilor ovariene se
deosebeşte cantitativ şi calitativ. Pentru tumorile bine
diferenţiate este caracteristică stroma bine şi moderat
dezvoltată. Tumorile slab diferenţiate au stroma
subdezvoltată.
Deosebirile calitative ale stromei ţin de prevalarea unuia
dintre componentele acesteia: vascular, inflamator,
conjunctiv.
Metastazele peritoneale
Diseminarea peritoneală foarte frecventă şi precoce a
celulelor tumorale este una dintre caracteristicile esenţiale
ale carcinomului ovarian. În studiul nostru, metastaze
omentale au fost constatate în 114 cazuri din 226, deci în
cca. 50 % Metastazele, ca şi tumora primară, au fost
alcătuite din două compartimente distincte: parenchimul,
constituit din celule maligne şi stroma, ţesut nemalignizat,
care menţinea unele trăsături caracteristice stromei ovarului
normal (structură fibroasă, cu celule fusiforme undulate).
De menţionat, că implantele tumorale mici, până la
1mm, puţin modificau micromediul în care se dezvoltau -
ţesutul adipos. Stroma tumorii, în cazul lor, era foarte puţin
dezvoltată sau chiar lipsea. Metastazele peritoneale ale
47
carcinomului ovarian pot fi, convenţional, divizate în 3
categorii:
I-a categorie - metastaze mici, cu dimensiuni până la 1
mm, pe fond de
ţesut adipos. Astfel de metastaze au fost determinate în 7
cazuri de carcinom
seros (într-un caz carcinomul a fost unilateral şi în 6 cazuri -
bilateral) şi în 2
cazuri de carcinom mucinos unilateral.
Microscopic, micrometastazele erau formate din celule
dispuse în grupări
mici, cu aspect solid, printre care se observau unice
elemente hematice
(eritrocite şi plasmocite). În vecinătatea acestor complexe
erau numeroase vase sanguine, arii ocupate de limfocite,
histiocite şi plasmocite, care corespund structural aşa
numitelor „pete lacte”. Metastazele mici conţineau în unele
cazuri travee fine de stromă fibroblastică. De menţionat că în
peritoneul intact, aflat la distanţă mare de metastaze, rareori
se întâlneau mici infiltrate
limfoplasmocitare.
A II-a categorie - metastaze de dimensiuni medii, de la 1
mm la 5 mm. S-a
remarct dezvoltarea moderată a stromei. Elementele
limfoide, sporadic se
48
întâlneau în parenchimul tumorii şi puteau fi observate atât
în stromă cât şi după limitele acesteia. Parenchimul tumoral
avea structură solidă, cu tendinţă de formare a structurilor
glandulare şi a papilelor. Printre celulele cu polimorfism
accentuat se determinau celule gigante şi polinucleate,
numeroase mitoze neizbutite. În jurul metastazelor erau
prezente vase sanguine fine. Stroma constituia aproximativ
½ din volumul tumorii şi era formată din ţesut fibros lax, ce
înconjura parenchimul tumoral, formând septuri spre mijlocul
tumorii (fig.4).
A III-a categorie de metastaze a fost cea cu dimensiuni de
peste 5mm. Aceste metastaze puteau atinge 15 - 20 cm. De
obicei, dispuneau de o stromă fibroasă, care constituia ⅔ din
structura tumorii. Parenchimul era format din arii solide,
structuri chistice, structuri glandulare şi papilare. Se observă
zone de hemoragii şi necroză, care, comparativ cu tumora
primară, erau mai puţine şi ocupau suprafeţe mai mici.
Acestea au fost decelate în 24 tumori primare (16 - seroase,
4 - mucinoase, 2 - endometrioide, 2 - mezonefroide) şi în 17
metastaze omentale (11 tumori seroase, 3 - mucinoase, 2 -
endometrioide şi 1 - mezonefroidă).
Deosebirile structurale dintre carcinoamele seroase
primare şi cele
metastastatice sunt prezentate în tabelul 6. Structurile
papilare s-au dovedit a fi mai fine şi mai puţin numeroase în
tumorile secundare.
49
Din 64 cazuri de adenocarcinom papilar seros cu metastaze
în oment, în structura tumorii metastatice în 39 cazuri au
fost determinate structuri papilare.
Fig. 4. Metastază de adenocarcinom ovarian în oment. Parenchim tumoral (→).Stromă tumorală. Coloraţie
hematoxilin-eozină. x100.
Corpusculi psamomatoşi au fost decelaţi în 28 tumori
primare şi în 16 tumori metastatice. Comparând structura
50
tumorilor mucinoase primare cu cele metastatice, putem
relata reducerea cantităţii de secreţii atât în celule, cât şi în
spaţiul extracelular al tumorii metastatice. Studiul
comparativ al tumorilor ovariene primare şi a metastazelor
omentale ale acestora a scos în evidenţă faptul, că pentru
tumora primară este caracteristic predominarea
parenchimului asupra stromei (3:1), prevalarea structurilor
papilare şi a ariilor de hemoragii şi necroză, prezenţa mai
frecventă a corpusculilor psamomatoşi.
Tabelul 6Structura histologică a tumorii ovariene seroaseprimare şi metastaticeStructura tumorii Tumora primară Tumora metastaticăstructuri papilare frecvente puţinestructuri solide puţine frecventestructuri chistice frecvente puţinepolimorfism 51ellular accentuat
accentuatnucleoli polimorfi polimorfi51ellula gigante uni- şipolinucleate puţine frecvente51ellula în mitoză frecvente
puţinecorpusculi psamomatoşi frecvenţi rari51ellula limfoide rare rarearii de hemoragie şinecroză frecvente rarecoraportulstromă-parenchim prevalează parenchimul
prevalează stroma
51
În tumorile metastatice predomină componentul
stromal asupra
parenchimului (3:2), este mai sporită densitatea vaselor şi
ceva mai sporit
indicele mitotic, sunt mai multiple ariile de organizare solidă,
papilele fiind mai fine şi mai reduse la număr, este mai
accentuat polimorfismul celular, sunt mai numeroase
celulele gigante (fig.5).
52
Fig. 5. Metastază omentală de adenocarcinom ovarian. Stroma conjunctivă bine dezvoltată.
Coloraţie hematoxilin-eozină. x100.
XII-II EVALUĂRI CITOPATOLOGICE, ELECTRONOOPTICE
ŞI IMUNOHISTOCHIMICE ALE CARCINOMULUI OVARIAN
METASTAZANT
Examinarea citologică în frotiurile-amprentă de pe
suprafaţa de rezecţie a tumorii ovariene seroase erau
prezente structuri solide, papilare, glandulare, prevalând
structurile papilare cu polimorfism accentuat (tab. 6). În
complexele glandulare limitele citoplasmei unor celule
practic nu se determina. Spre periferia complexelor, celulele
se dispun mai ordonat. Se întâlnesc aglomerări de celule cu
aspect de rozetă, citoplasma cărora conţine frecvent o
vacuolă enormă, care deplasează nucleul spre periferie. Se
observau cellule gigante polinucleate (fig.6).
53
Structurile solide sunt reprezentate de către celule
situate într-un plan. Spre periferia complexelor celulele se
situează într-un singur rând. Se întâlneasc grupări de celule
tumorale cu citoplasmă comună amintind sinciţiul, în cadrul
cărora, nuclii se suprapun. Anizocaria nu este caracteristică,
cromatina fiind fin granulată, mulţi nuclei conţinând nucleoli.
Un polimorfism celular mai accentuat se observa în
structurile papilare, unde are loc suprapunerea nucleilor. În
unele cazuri citograma conţine aglomerări de celule
polimorfe, aranjate compact.
Nucleii acestor celule au o arhitectură cromatiniană
neregulată, policromazia variază de la zone nucleare
acromatice până la zone hipercromatice.
54
Fig. 6.Carcinom ovarian primar. Nucleu deplasat spre periferie de vacuole citoplasmatice (→). Coloraţie
Romanovski-Giemsa. x900.
Citogramele deasemenea conţin celule izolate,
numeroase dintre care unele erau fără citoplasmă, aşa-
numite „nuclee denudate”, având forma rotundă, ovală,
alungită, cu cromatina nucleară macrogranulată, numeroase
monstruozităţi nucleare. Nucleii erau neregulaţi, lobulaţi,
fisuraţi, înmuguriţi. Citoplasma este bazofilă şi puţin
55
voluminoasă, cu multiple rupturi. Erau multiple mitoze şi
celulele gigante polinucleate. Sporadic se întâlneau
calcosferite (corpi psamomatoşi), care aveau formă rotundă,
conţineau calcificate la periferie şi arii de calcifiere centrală.
Fondul citogramei conţinea plasmocite, histeocite, cellule
limfoide.
La examinarea citologică a amprentelor de pe
suprafaţa de rezecţie a omentului cu metastaze, am
evidenţiat prezenţa a numeroaselor tipuri de citograme. În
metastazele masive, frotiul conţine preponderent celule
tumorale, elementele autohtone fiind în cantităţi
neînsemnate.
Metastazele erau constituite din celule tumorale
dispuse în grupări mici, în structuri solide şi papilare
alcătuite dintr-un număr variabil de celule, rareori depăşind
50 de elemente celulare. Spre deosebire de tumora primară,
în cazul metastazelor omentale, complexele papilare,
glandulare, solide şi trabeculare sunt aranjate pe un fundal
de celule izolate, frecvent lipsite de citoplasmă. Celulele
tumorale au formă rotundă, ovală, nucleul fiind frecvent
dispus excentric. Cromatina era macrogranulată, mai mult
hipocromă. Citoplasma celulară e bazofilă, cu multiple
rupturi, având micro- şi macrovacuole. În centrul
complexelor nucleii se suprapun, remarcându-se
anizonucleoza. În structurile trabeculare, mai
56
frecvent întâlnite în metastaze, nucleii erau dispusşi la
diverse nivele, având
formă ovală, rotundă, aspect de “bastonaşe”. Concomitent,
citograma conţine picături de lipide, lipocite, histiocite.
Comparând citogramele frotiurilor amprentă de pe tumorile
ovariene
primare şi metastazele omentale ale acestora, am constatat
că în toate cazurile citogramele reflectau structura
histologică prin prezenţa formaţiunilor papilare, glandulare şi
a complexelor structurale solide pe un fond de celule
tumorale solitare. Nucleii erau cu inegalitate de talie, aveau
structura cromatiniană macrogranulată şi anarhică, erau
deformaţi, înmuguriţi, lobulaţi. Nucleolii unici sau multipli,
ocupând o parte mare a nucleului.
Se decelau frecvent mitoze atipice. Nucleii erau deseori
denudaţi, păstrau forma rotundă, având talia superioară
nucleelor celulelor normale (fig. 52). Cu toate cele formulate
mai sus, unele constatări trebuie relevate: citogramele
frotiurilor colectate de pe tumorile ovariene metastatice în
oment conţineau mai multe celule solitare decât citogramele
prelevate de pe tumorilor ovariene primare.
Complexele glandulare, papilare, solide erau mai puţine în
comparaţie cu tumora primară şi conţineau un număr mai
57
mic de celule. În citogramele metastatice erau observate mai
multe mitoze atipice şi celule gigante polinucleate.
Celulele tumorale recoltate din lichidul ascitic se
dispuneau în frotiu în mod izolat, în aglomerări, structuri
papilare şi glandulare de diverse forme şi dimensiuni.
Celulele uneori erau gigante şi multinucleate.
Conturul celulelor era fenestrat, cu rupturi ale citoplasmei.
Nucleii aveau dimensiuni mari, erau colorate hipercrom,
conturul nucleelor era neregulat, iar cromatina
macrogranulară . La majoritatea celulelor nucleii erau
deplasati spre periferie, păstrându-se polaritatea bazală-
apicală a citoplasmei. Se evidenţiau numeroşi nucleoli
hipertrofiaţi şi erau prezente celule în mitoză.
Citoplasma unor celule era cantitativ redusă, bine colorată,
uneori intens
bazofilă, vacuolizată.
Comparând rezultatele examenului citologic al
frotiurilor-amprentă de pe suprafaţa metastazelor omentale
(suprafaţă solidă) şi metastazele carcinomului ovarian din
lichidul ascitic am constatat că în ambele cazuri citogramele
conţin doar elemente ale parenchimului tumoral (celule
tumorale), elementele stormei tumorale nu au fost
remarcate. Coraportul dintre celulele izolate şi celulele aflate
58
în complexe în metastaza omentală era de 50% : 50%, pe
când în lichidul ascitic celulele izolate predominau,
constituind circa 65% din numărul total de celule. S-a
determinat că ⅓ din celulele metastazelor omentale
conţineau un nucleu denudat, pe când în lichidul ascitic
acestora le revinea doar 15%. Altă ⅓ dintre celulele
recoltate prin amprentă au citoplasmă deteriorată, cu
numeroase rupturi şi fragmente de citoplasmă detaşate, în
metastazele cavitare astfel de celule au constituit numai 5-
10%.
Pentru aprecierea nivelului fragilităţii citoplasmei
celulelor tumorale au fost studiate frotiurile obţinute printr-o
metodă mai puţin ofensivă –
culdocenteza. În aceste frotiuri celulele izolate alcătuiau
30% din numărul total, complexelor, structurilor papilare şi
glandulare revenind 70 %. Celulele cu nucleu denudat şi cele
cu citoplasma lezată au constituit câte 10%, celulele
vacuolizate – 2%.
Examinarea citologică a mezoteliocitelor. Celulele
mezoteliale se
aranjau sub aspect de straturi masive, aveau formă ovală,
poligonală sau
alungită, uneori cubică şi prismatică. Nucleii erau ovali sau
rotunzi, frecvent ocupau centrul celulei, având o granulaţie
59
omogenă a cromatinei. Unele celule aveau nucleul relativ
mic în raport cu zona largă de citoplasmă, în alte cazuri
nucleii aveau dimensiuni mari. Citoplasma celulelor se colora
de la albastru-pal până la albastru-intens. Bazofilia intensă a
citoplasmei corela cu dimensiunile nucleilor şi hipercromazia
acestora. În limitele unui strat polimorfismul cellular şi
nuclear lipsea.
În caz de inflamaţii acute celulele de origine diferită cu
dificultate puteau fi diferenţiate. Mezotelocitele şi
histeocitele îşi schimbau aspectul tipic şi puteau fi
confundate cu celulele maligne. Predominau celulele mari,
cu bazofilia citoplasmei accentuată şi hipercromie a
nucleelor, se întâlneau cellule polinucleate. Multe celule
aveau capacitate de fagocitoză. La debutul procesului
inflamator, celulele mezoteliale se dispuneau dens formând
structuri asemănătoare unui simplast. Se întâlneau de
asemenea aranjamente celulare pseudoglandulare şi celule
solitare. În lumenul unor „complexe glandulare”, persistau
substanţe omogene, care imitau secreţiile glandulare.
Puteau fi întâlnite celule gigante polinucleate.
Celulele de pe suprafaţa ovarului normal în frotiu
erau dispuse în
60
monostrat, spaţiul intercelular fiind cu greu decelabil.
Celulele erau mărunte, de 3-4 ori mai mici în comparaţie cu
mezoteliocitele. Nucleii aveau formă
rotundă, acelaşi diametru în cadrul unui monostrat. Conturul
nucleului era cert delimitat, neted, cromatina era fin
granulară, nucleolii nu se decelau. Citoplasma bazofilă se
prezenta ca un inel subţire în jurul nucleului. Celulele izolate
erau rare, dimensiunile lor depăşind nesemnificativ
dimensiunile celulelor din monostrat. Forma celulelor era
rotundă sau ovală, citoplasma bazofilă avea un contur uşor
undulat. Nucleele erau rotunde, dispuse excentric, cromatina
fin granulară, iar nucleolii nedecelabili.
Astfel, în diferenţierea mezoteliocitele de celulele
tumorale ale
carcinomului ovarian drept criterii de bază puteau fi
considerate
dispunerea celulelor, aspectul cromatinei, cromofilia
nucleelor, învelişul nuclear, prezenţa nucleolilor, conturul
exterior şi colorarea citoplasmei, prezenţa vacuolelor,
apariţia secreţiei glandulare, celulele gigante şi polinucleate.
Examinarea electronomicroscopică
Electronomicroscopic, pentru a pune în evidenţă caracterul
schimbărilor
61
ultrastructurale în carcinoamele ovariene şi implantele
peritoneale ale acestoraam cercetat de asemenea
particularităţile epiteliului de la suprafaţa ovarului.
Acest epiteliu s-a prezentat în secţiunile histologice (fig7). ca
un epiteliu
unistratificat cubic, constituit din celule mici cu nucleu
rotund, care la rândul său era înconjurat de o citoplasmă
puţin voluminoasă.
Sub acest epiteliu simplu era situată stroma corticalei
ovariene. În secţiunile ultrafine, epiteliul de la suprafaţa
ovarului era alcătuit din celule puţin diferenţiate, aranjate în
monostrat pe o membrană bazală cu o lamină densă fină.
Conexiunile intercelulare simple aveau aspectul de
membrane celulare
netede, paralel aranjate, cu spaţiul intercelular de circa 20
nm. Numai între
porţiunile apicale ale celulelor epiteliale au putut fi observate
joncţiuni
specializate de dimensiuni foarte mici sau incomplet
dezvoltate: zonula
ocludentă, zonula aderentă şi desmosomii.
62
Fig. 7. Porţiunile apicale ale celulelor epiteliale de la suprafaţa ovarului. Este indicat (→) spaţul
intercelular. Electronografie. x 10000.
Suprafeţele apicale ale celulelor erau, de regulă, netede
şi rare ori formau mici microvili. Citoplasma celulelor
conţinea numeroşi ribosomi liberi şi numeroase mitocondrii,
şi într-un număr foarte mic celelalte tipuri de organele.
Granule secretorii n-au fost depistate. Componenţii
citoscheletului (microtubulii, filamentele intermediare,
microfilamentele) nu au putut fi decelaţi. Nucleii rotunzi
rareori formau invaginaţii ale membranei nucleare,
conţineau, în aproximativ egală cantitate, heterocromatină şi
63
eucromatină. Nucleolii erau mici şi rareori erau prinşi în
planul secţiunii.
În carcinoamele primare ale ovarului celulele epiteliale,
mai mult sau mai puţin polimorfe, interconectau de
asemenea prin joncţiuni simple şi joncţini specializate . În
unele tumori joncţiunile intercelulare specializate erau de
dimensiuni mici, însă mult mai bine structurate în
comparaţie cu epiteliul normal, iar în alte tumori, îndeosebi
în cele papilare, joncţiunile specializate aveau dimensiuni
mari, altfel spus erau bine diferenţiate.
Suprafaţa apicală a celulelor neoplazice delimita
lumenele glandulare şi forma numeroşi microvili apicali, iar
într-un caz de carcinom papilar s-a depistat la suprafaţa
celulară apicală tendinţa de formare a cililor, a celor mai
specializate structuri celulare apicale. Sub suprafeţele
bazale, lamina densă a membranei bazale a fost foarte fină,
iar deseori indecelabilă. Citoplasma celulelor neoplazice
conţinea numeroase mitocondrii, cisterne ale reticulului
endoplasmatic şi numeroşi ribosomi liberi, mai rar întâlnindu-
se lizosomii şi alte organanite.
Componenţii citoscheletului, cu excepţia
microfilamentelor care erau prezente în microvilii apicali şi a
microtubulilor
64
prezenţi în cili nu pot fi individualizaţi . Nucleii celulelor
neoplazice erau în unele cazuri foarte variabili în ce priveşte
forma, dimensiunile, prezenţa eucromatinei şi
heterocromatinei. Se întâlneau nuclei cu nucleoli mari),
deseori multipli (fig. 8).
În implantele peritoneale ale carcinomului ovarian
joncţiunile
intercelulare specializate, atât în cele mici, cât şi cele mai
mari, au
fost bine diferenţiate, prezentându-se ca structuri mai mari
şi mai numeroase ca în tumora primară.
Fig. 8. Nucleu gigantic cu trei nucleoli al celulei carcinomului ovarian primar. Electronografie. x
18500.
65
Celulele din agregatele mici care numai parţial aderau
la peritoneu şi nu posedau polarizarea bazală-apicală, erau
aproape întotdeauna înconjurate de numeroşi microvili,
morfologic identici celor apicali.
Microvilii erau absenţi numai în ariile de joncţiune
intercelulară. În două cazuri de implante metastatice în
oment am decelat prezenţa numeroşilor cili la suprafaţa
celulelor neoplazice, corpusculii bazali ai cililor fiind localizaţi
în citoplasma periferică. Am observat de asemenea un
fenomen neobişnuit de formare a cililor în spaţiile
intercelulare lărgite.
În metastaze precum şi în tumorile primare sub
suprafaţa bazală a celulelor neoplazice lipsea sau cu greu se
decela lamina densă a membranei bazale. În citoplasma
celulelor din metastaze, în plus la organelele menţionate mai
sus am constatat prezenţa vacuolelor şi incluziunilor lipidice.
În ceea ce priveşte structurile citoscheletului am observat
într-un singur caz prezenţa în citoplasmă a unui număr redus
de filamente intermediare dispuse în mod izolat (fără
formare a fasciculelor). În majoritatea cazurilor de implante
peritoneale, spre deosebire de carcinoamele primare, nucleii
aveau dimensiuni mai puţin variabile, conţineau eucromatină
în abundenţă şi nucleoli mai mici.
66
Astfel în comparaţie cu celulele epiteliale normale de la
suprafaţa
ovarului, în celulele neoplazice ale carcinoamelor ovariene şi
implantelor
acestora se produce o diferenţiere progresivă a suprafeţei
celulare, manifestată prin formarea desmosomilor maturi, a
zonulelor aderente şi ocludente a numeroşilor microvili,
precum şi a cililor. Se produc de asemenea unele schimbări
citoplasmatice şi schimbări nucleare vădite, componenţii
citoscheletului rămânând cu dificultate detectabili atât în
celulele normale, cât şi în cele neoplazice. Membrana bazală
subepitelială, care deşi fină, este prezentă la baza epiteliului
normal devine abia decelabilă sau totalmente absentă în
carcinomul ovarian şi metastazele lui.
Examinarea imunohistochimică
Evaluarea imunohistochimică a colagenului IV în
carcinoamele ovariene primare şi metastazele acestora a
confirmat datele electronomicroscopice vizând
particularităţile membranelor bazale subepiteliale, a permis
de asemenea cercetarea unor suprafeţe tisulare mult mai
mari comparativ cu cele din secţiunile fine. În cadrul
cercetărilor imunohistochimice am avut în permanenţă un
control intern – membranele bazale subendoteliale ale
vaselor din stroma conjunctivă.
67
În carcinomul ovarian primar, colagenul IV a fost decelat în
pereţii
vaselor stromale şi a fost absent sau slab pozitiv în unele arii
subepiteliale (fig.9)
Precipitatul de culoare roşie a indicat prezenţa
colagenului
IV, deci şi a membranelor bazale în care acesta se află.
Grosimea depunerilor roşii sub endoteliu sau sub epiteliu a
fost mult mai mare decât grosimea reală a membranelor
bazale, deoarece a fost folosit sistemul de vizualizare a
antigenului LSAB 2 în care anticorpii secundari sunt
biotilinaţi şi marcaţi cu complexul streptavidină-enzimă.
Acest sistem de vizualizare, care este extrem de sensibil, a
permis amplificarea de zeci de ori a semnalului antigenic.
Reacţie slab-pozitivă am decelat chiar şi în capilarele de
calibru foarte mic cu lumen abia apreciabil, probabil, în
capilarele nou-formate, la care membrana bazală abia se
asamblează.
Reacţie slab pozitivă la colagenul IV subendotelial şi
subepitelial a fost constatată într-un caz de carcinom
ovarian, care a fost fixat în formalină
mai mult decât până la 24 ore recomandate. Durata lungă
de fixare nu a permis demascarea completă a antigenilor în
cadrul etapei iniţiale a reacţiei
68
imunohistochimice.
Fig. 9. Carcinom ovarian primar. Acumularea colagenului IV (depuneri liniare de culoare roşie) se
observă în pereţii vaselor stromale şi nu se decelează sub epiteliul glandular. Colorare imunohistochimică.
x80.
Reacţia imunohistochimică a fost strict specifică pentru
colagenul IV,
69
deoarece colagenul I şi alte tipuri de colagen din stromă au
rămas areactive. Prin conturarea bună a vaselor din stromă
am constatat prezenţa capilarelor sinusoidal dilatate,
fenomen care niciodată nu se observă în stroma
ovariană din vecinătatea epiteliului de la suprafaţă.
În implantele peritoneale mici ale carcinomului ovarian
colagenul IV era totalmente absent. Într-un singur caz am
surprins un agregat micuţ de celule neoplazice situat
deasupra peritoneului lipsit de mezoteliu. Grupe mici de
celule neoplazice mai frecvent au fost decelate şi investigate
imunohistochimic în profunzimea peritoneului. Acestea erau
lipsite de collagen IV, aflându-se deseori în aşa-numitele
pete albe, constituite din limfocite, macrofage şi plasmocite.
De menţionat că în ariile de peritoneu neafectat petele lacte
se decelau excepţional de rar şi se prezentau ca infiltrate
limfoplasmocitare de dimensiuni foarte mici, până la 0,1
mm. În metastazele peritoneale masive s-a constatat un
tablou de localizare a colagenului IV, identic celui din
tumorile primare ale ovarului: colagenul IV a fost
întotdeauna present în pereţii vasculari, a fost absent şi
rareori prezent sub structurile epiteliale.
Astfel, investigaţia imunohistochimică cu aplicarea
anticorpilor
70
monoclonali pentru colagenul IV a permis vizualizarea
membranelor bazale pe teritorii tisulare mult mai mari decât
cele cercetate electronooptic. Am constatat că în
carcinoamele ovariene primare şi secundare colagenul IV
este, de regulă, absent sub structurile epiteliale, fiind în
permanenţă prezent în pereţii vaselor stromale.
CAPITOLUL XII
Rezultate şi interpretarea datelor
Datele proprii sunt obţinute prin cercetarea
histopatologică a materialului postoperator al 226 bolnave
de cancer ovarian primar şi metastatic. O parte de piese
tisulare (22 cazuri) au fost investigate electronomicroscopic
şi imunohistochimic (detectarea expresiei colagenului IV).
Termenul „cancer ovarian” este aplicat în cazurile de
tumoră malignă cu originea din mezoteliul peritoneal
modificat care acoperă suprafaţa ovarului. Tumorile
epiteliale maligne reprezintă 90% din toate neoplaziile
71
ovariene maligne şi manifestă numeroase aspecte
histologice asemănătoare, de regulă celora caracteristice
epiteliilor din endocervix, endometru sau trompele uterine,
care au aceiaşi origine embriologică ca şi epiteliul de la
suprafaţa ovariană. În studiul nostru din 226 tumori
epiteliale maligne, 174 (77%) au fost carcinoame seroase,
34 (15%) – carcinoame mucinoase, 10 (4,5%) – carcinoame
endometrioide şi 8 (3,5%) – carcinoame mezonefroide.
Conform datelor noastre, tumorile ovariene seroase au
„peak”-ul de
frecvenţă în decada a patra şi a cincia. Din punct de vedere
macroscopic aceste tumori nu au nici o specificitate ce ar
permite separarea cu certitudine a acestora de tumorile
seroase borderline şi de corespondentele lor benigne.
Ele sunt bilaterale în 51% din cazuri. Cele mai multe din ele
au o structură chistică cu o dezvoltare endofită. La
secţionare, ele sunt constituite dintr-una sau mai multe
cavităţi pline cu un lichid seros hemoragic, în care proemină
vegetaţii şi papile mai mult sau mai puţin coalescente.
Uneori există teritorii solide care adesea traduc existenţa
unei componente adenofibroase asociate.
În aproximativ 25% din cazuri, tumorile prezintă o dezvoltare
atât de endofită, cât şi exofită, cu prezenţa de vegetaţii pe
suprafaţa externă a capsulei ovariene. Mai rar se întâlneşte
cazul unei dezvoltări exclusive pe suprafaţă, realizându-se
72
aspectul unui papilom seros de suprafaţă. Diametrul
tumorilor este foarte variabil, fiind cuprins între 5-20 cm.
Din punct de vedere histologic, tumorile seroase
prezintă o structură
relativ omogenă caracterizată de arhitectura lor papilară.
Prin proliferarea
epitelială se formează numeroase vegetaţii care se
proiectează fie în lumenul
chistelor, fie pe suprafaţa ovariană. Tapetul epitelial al
acestor vegetaţii este
dezorganizat şi pluristratificat. Atipiile citonucleare sunt
pronunţate şi sunt
prezente mitoze multiple. Celule tumorale izolate sau
grupate în mici placarde se exfoliază de pe suprafaţa
papilelor şi se observă în lumenul chistic sau în cavitatea
peritoneală. Calcosferitele sunt găsite în peste 50% din
cazuri, iar un discret infiltrat limfocitar în 25% cazuri.
În profunzime există adesea numeroase invaginaţii
epiteliale, fie în sânul axelor papilare, fie în stroma ovariană
adiacentă. Aceste invaginaţii nu determină vreo modificare
de contact a stromei şi trebuie deosebite de imaginile
invazive veritabile, caracterizate de prezenţa de celule
izolate, de grupuri celulare, sau de structuri glandulare
73
distribuite în mod dezorganizat într-o stromă reactivă, de
aspect mixoid sau desmoplazic.
Carcinomul primar ovarian mucinos a fost diagnosticat
în 34 cazuri şi a constituit 15 % dintre carcinoamele primare
ovariene incluse în studiu.
Din cele 34 cazuri de carcinoame ovariene mucinoase,
unilaterale au fost 24,
bilaterale - 10. Din 24 cazuri de carcinom mucinos unilateral,
metastaze
omentale au fost depistate în 6 cazuri, iar în cele 10
carcinoame mucinoase
bilaterale, metastazele omentale au fost determinate în 8
cazuri. În 2 cazuri
carcinomul mucinos bilateral a invadat peretele intestinal; în
5 cazuri s-a
determinat dezvoltarea carcinomului mucinos pe fond de
cistadenom mucinos:
- în 4 cazuri carcinomul a fost unilateral şi într-un caz -
bilateral. Din punct de vedere macroscopic aceste tumori
sunt voluminoase, cu diametrul mediu de 19 cm., sunt
chistice, multiloculare cu suprafaţa externă netedă. La
secţionare, ele apar constituite din chiste pline de mucus
vâscos de culoare verzuie, juxtapuse şi deformate datorită
74
presiunii reciproce şi cel mai adesea separate prin septe
fine, fibroase.
Examenul histologic pune în evidenţă chiste sau
formaţiuni glandulare
căptuşite cu un epiteliu atipic constituit din celule mucipare,
desenând uneori
proiecţii papilare intrachistice. Deoarece stroma este de
obicei puţin dezvoltată şi redusă la nişte pereţi despărţitori
foarte fini, este foarte dificil sau chiar imposibil, de a aprecia
caracterul invaziv sau cel neinvaziv al tumorii.
În studiul nostru, carcinomul ovarian primar
endometrioid, a fost
diagnosticat la 10 paciente şi a constituit 4,5 % din numărul
total de tumori
primare ovariene epiteliale. Vârsta pacientelor cu carcinom
endometrioid a fost peste 40 ani. La 6 paciente carcinomul
endometrioid a fost unilateral, la alte 4 paciente - bilateral.
Metastaze omentale au fost depistate la 2 bolnave: într-un
caz cancerul afecta un singur ovar şi în cel de al doilea caz
cancerul a fost bilateral.
Carcinomul ovarian endometrioid are o structură
aproape asemănătoare carcinomului endometrial şi constă
din structuri glandulare, structuri solide şi papilare.
75
Structurile glandulare au formă neregulată, căptuşite cu
celule epiteliale glandulare, mai frecvent prismatice, cu
citoplasma slab eozinofilă. Celulele sunt situate într-un rând
sau în câteva rânduri pe membrana bazală. Stroma tumorală
este săracă. Se întâlnesc celule în mitoză. Structurile
papilare sunt puţine la număr.
Carcinomul ovarian primar din celule clare
(mezonefroid) a fost
diagnosticat la 8 paciente incluse în studiu, constituind 3,5 %
din toate cazurile de carcinom ovarian. La 6 din cele 8
paciente, carcinomul mezonefroid a fost unilateral, la 2
paciente - bilateral. La 2 paciente cu carcinom mezonefroid
unilateral au fost depistate metastaze în omentul rezectat.
Din punct de vedere macroscopic este vorba fie de tumori
exclusiv solide, fie de tumori solide cu mici formaţiuni
chistice. Majoritatea sunt limitate la ovare şi sunt unilaterale.
Examenul histologic evidenţiază o leziune constituită
din formaţiuni glandulare mai mult sau mai puţin distanţate,
din mici chiste sau insule celulare reprezentate în sânul unei
strome fibroase dense, fără imagini evidente de invazie.
Formaţiunile epiteliale sunt reprezentate de celule clare
sau celule „cui de tapeţerie” care conţin atipii.
76
Cancerul ovarian frecvent conduce la deces, datorită faptului
că este
decelat în stadiile avansate, când s-a produs deja
metastazarea. Mortalitatea cauzată de cancerul ovarian nu
sa micşorat semnificativ de-a lungul anilor datorită
obscurităţii particularităţilor biologice, care conduce la
rândul său, la absenţa unor markeri biologici specifici, ce nu
permite depistarea
la timp a acestei afecţiuni ovariene.
Sunt insuficiente datele despre evenimentele
moleculare şi genetice,
asociate cu iniţiaţia, promoţia şi progresia, începând cu
neoplazie precoce şi
terminând cu un cancer ovarian avansat. Totuşi, este ştiut că
în cancerul ovarian se produce un număr mare de schimbări
genetice, care
rezultă atât cu activitatea oncogenelor celulare, cât şi cu
pierderea controlului desfăşurării ciclului celular de
antioncogenele alterate. Însă numai unele gene schimbate
pot deveni markeri diagnostici sau o ţintă a terapiei acestui
cancer.
Există opinii controversate în privinţa stărilor
precursoare cancerului
77
ovarian: chisturilor incluzionale, formate prin invaginarea
epiteliului de la
suprafaţa ovarului, a tumorilor benigne şi chiar a tumorilor la
limita malignităţii. S- au analizat detaliat particularităţile
histologice ale
ovarelor extirpate cu scop preventiv la femeile sănătoase cu
un risc ereditar
sporit de apariţie a cancerului ovarian. În plus la numărul
sporit de chisturi
incluzionale, ei au observat multe alte schimbări în ovarele
studiate după
ooforectomia profilactică: pseudostratificarea şi
papilomatoza epiteliului de
acoperire, invaginări adânci ale acestora în corticală ţi
alterări în stroma
ovariană.
Noi am cercetat particularităţile histologice ale ovarului
controlateral celui afectat de cancer şi am constatat devieri
patologice în toate cele 76 ovare examinate. Reieşind din
datele noastre, cele mai frecvente schimbări în ovarul
controlateral celui afectat de cancer sunt manifestate prin
chisturi foliculare, hiperplazie stromală, chisturi paraovariene
şi incluzionale, ambele tipuri fiind tapetate la suprafaţa
internă cu epiteliu identic celuia de la suprafaţa ovarului.
78
Chisturile foliculare ar putea menţine o
hiperestrogenemie cu schimbări proliferative în organele-
ţintă, inclusiv în ovar, iar chisturile epiteliale şi hiperplazia
stromală, reieşind de asemenea din datele H. Salazar, pot fi
considerate ca un substrat precoce pentru un posibil cancer
ovarian. Cum se constată din datele noastre, în carcinoamele
ovariene seroase, care deţin o pondere mare, se constată
frecvent, aparte sau în asociere, schimbări uterine de natură
dishormonală: hiperplazie endometrială (52% cazuri),
inclusiv atipică (3,2% cazuri), miom (30% cazuri),
endometrioză internă (24% cazuri).
Conform ipotezei ovulaţiei neîntrerupte (fără de sarcini
şi perioade de
lactaţie), propuse în 1971 de M. F. Fathalla, multiple rupturi
postovulatorii şi
reparările care urmează predispun apariţiei mutaţiilor în
epiteliul de la suprafaţa ovarului. Datele epidemiologice
confirmă predispunerea la un cancer ovarian a femeilor cu
un număr mare de cicluri menstruale, acumulate în timpul
vieţii.
Contraceptivele orale, gestaţia şi lactaţia protejează
femeia de un eventual cancer ovarian prin reducerea
numărului total de ovulaţii şi prin existenţa perioadelor
anovulatorii, când numeroase celule epiteliale de la
79
suprafaţa ovarului se află în apoptoză – fenomen de
eliminare a celulelor cu efecte genetice dobândite.
Din datele noastre reiese că epiteliul unistratificat
cubic, localizat la
suprafaţa ovarului este constituit din celule puţin diferenţiate
cu nuclee rotunde, la care se denotă rare invaginaţii ale
membranei nucleare, cu o citoplasmă cu mitocondrii şi
ribosomi liberi în abundenţă, fără de granule secretorii sau
alte structuri citoplasmatice care ar indica vre-o direcţie de
diferenţiere. De menţionat absenţa aproape totală a
diferenţierii suprafeţei celulare: suprafaţa liberă lipsită de
microvili apicali proeminenţi, suprafeţe laterale netede cu
rare joncţiuni specializate în stadiul incipient de formare,
suprafaţa bazală netedă care aderă la o membrană bazală
fină.
Conform datelor existente, epiteliul normal al suprafeţei
ovariene nu
posedă markeri tisulari specifici, schimbările cărora ar pune
în evidenţă un
început de dezvoltare a cancerului. În cadrul oncogenezei
ovariene, cum am
constatat, epiteliul suprafeţei ovariene cu o morfologie
simplă se transformă întrun epiteliu mai diferenţiat cu o
structură complexă, caracteristică pentru
80
epiteliile derivate din ductul Müller. În carcinoamele ovariene
primare, celulele epiteliale deşi manifestă o anizocarioză
caracteristică pentru malignizare, devin mult mai
diferenţiate ultrastructural, comparativ cu celulele epiteliale
normale de la suprafaţa ovarului. Membrana celulară care se
află în contact cu conţinutul lumenului glandular îşi măreşte
semnificativ suprafaţa prin formarea numeroşilor microvili
proeminenţi, observându-se tentativa de a forma cili –
formaţiuni apicale specializate, caracteristice pentru
epiteliile mature mülleriene, situate în endocervix, uter şi
trompele uterine.
În carcinoamele ovariene, suprafeţele celulare laterale,
care interacţionează cu alte celule, de asemenea devin mai
diferenţiate ca suprafeţele celulelor epiteliale normale.
Joncţiunile intercelulare specializate cresc numeric, devin
mult mai bine structurate şi ajung la dimensiuni mari.
Oncogeneza ovariană are astfel un început paradoxal,
deoarece nu se încadrează în legităţile debutului cancerului
din alte organe, în
care epiteliile neoplazice sunt mai puţin diferenţiate ca
epiteliile normale.
Această diferenţiere ieşită din comun a epiteliului suprafeţei
ovariene este
asociată cu expresia E-cadherinei care nu este prezentă în
epiteliul ovarian
81
normal.
Menţionăm, că E-cadherina este o moleculă de
adeziune intercelulară,
un inductor şi un marker al diferenţierii epiteliale, posibil un
supresor al
oncogenezei, deoarece in toate carcinoamele, cu excepţia
celora ovariene,
expresia E-cadherinei este defectă şi adeseori stopată. E-
cadherina apare în leziunile preneoplazice şi indică
schimbările precoce în oncogeneza ovariană. Diminuarea
considerabilă a adeziunii intercelulare este una din condiţiile
declanşatoare ale procesului metastatic, numai nu pentru
cancerul ovarian. Printr-o evoluţie paradoxală şi până când
neînţeleasă, cancerul ovarian avansat şi metastazele lui
abdominale continuă să expreseze E-cadherina şi alte
molecule de adeziune intercelulară.
Studiul nostru care include 114 cazuri de metastaze
omentale ale cancerului ovarian, denotă că metastazele
mici, cu dimensiuni până la 0,5 cm, reprezintă grupări
celulare compacte, înconjurate de ţesut adipos omental.
Unele din acestea sunt diferenţiate, conţin structuri
glandulare şi papilare, sunt înconjurate de stromă fibroasă,
rareori decelându-se formarea corpusculilor psamomatoşi. În
82
metastazele omentale mari( cu dimensiuni de la 1 cm până
la 15 cm şi mai mult) parenchimul este diferenţiat în
structuri glandulare şi/sau papilare, reflectându-se în
majoritatea cazurilor structura tumorii primare. Trebuie de
remarcat că în structura cancerului ovarian primar relaţia
parenchim-stromă este de circa 3:1, iar în metastazele
omentale – de circa 2:3.
Menţionez că până în prezent rămâne neabordată
problema inducerii
stromei de celulele ovariene canceroase, rămânând
problema sursei stromei
fibroase-fibroblastice în omentul constituit din adipocite,
vase sanguine şi
limfatice, precum şi din mezoteliul de la suprafaţă.
Am analizat particularităţile morfologice ale metastazelor
omentale de
dimensiuni mici, medii şi mari care, evident, reprezintă
diferite etape evolutive.
În metastazele cu dimensiunile până la 1 mm (categoria
I), printre grupurile mici de celule canceroase se situau
limfocite, plasmocite şi rareori travee fine de stromă
fibroblastică. În jurul metastazelor erau prezente capilare
sanguine şi deseori aglomerări de elemente celulare
caracteristice petelor lacte: limfocite, histiocite, plasmocite.
83
În metastazele mai mari de 1 mm (categoria II) şi mai
mari de 5 mm (categoria III) stroma conjunctivă constituie,
respectiv, cca.
1/2 şi cca. 2/3 din volumul tumorii, prezentându-se ca ţesut
conjunctiv lax bine vascularizat, care înconjoară tumoarea şi
care formează septuri în profunzimea parenchimului
tumoral. Datorită stromei abundente metastazele omentale
mari se prezintă ca formaţiuni foarte dure, care cu greu se
secţionează. Este clar că din aceste date morfologice nu se
poate determina sursa metastazelor omentale.
Posibil că în jurul capilarelor situate printer adipocite să
se întâlnească fibroblaşti care, fiind stimulaţi de celulele
neoplazice, încep o proliferare excesivă. De asemenea, este
necesar să se ţină seama de existenţa celulelor progenitoare
circulatorii, de origine hematopoetică, care sunt apte să se
diferenţieze în diferite elemente celulare ale ţesutului
conjunctiv
şi care, în principiu, pot fi sursa stromei conjunctive din
metastazele omentale. În altă ordine de idei, prezenţa
celulelor canceroase în oment este un moment esenţial în
constituirea stromei conjunctive. Aceasta reiese din faptul că
celulele cancerului ovarian induc formarea unui ţesut
84
conjunctiv neobişnuit, care este foarte asemănător cu
stroma ovarului normal.
Cele mai incipiente etape de implantare în peritoneu a
celulelor
canceroase sunt cu greu decelabile. Am surprins însă un
grup micuţ de celule
canceroase la suprafaţa peritoneului lipsit de mezoteliu.
Absenţa mezoteliului poate fi cauzată de starea patologică a
cavităţii peritoneale, dar poate fi şi o stare fiziologică a
peritoneului, absenţa mezoteliului fiind caracteristică pentru
stomate. Din datele noastre nu putem concluziona dacă
defectele mezoteliale au vreo importanţă în implantarea
celulelor, însă din datele experimentale reiese că suprafaţa
mezoteliului intact este neadezivă pentru celulele
neoplazice, aderarea realizându-se numai la substratul
fibrilar din
stomate. Din datele noastre, implantele incipiente se
decelează în petele lacte, care sunt constituite din ţesut
limfoid, aflat în căile de drenare a lichidului peritoneal. Căile
respective încep cu stomatele. Deci, putem admite, totuşi,
că implantarea în peritoneu a celulelor carcinomului ovarian
se produce în ariile lipsite de mezoteliu.
Cercetările citologice au scos în evidenţă noi
particularităţi ale celulelor metastazante ale cancerului
85
ovarian, regrupate şi orientate în condiţiile frotiului într-un
singur plan. Am constatat absenţa stromei tumorale şi
prezenţa numai a celulelor epiteliale canceroase atât în
frotiurile preparate prin recoltarea celulelor din lichidul
ascitic cât şi în frotiurile amprentă de pe suprafaţa
metastazelor omentale, fapt care îşi poate avea explicaţia în
joncţiunea epitelio-stromală slabă (datele cu privire la
absenţa membranei bazale subepiteliale vor fi ulterior
discutate). O oarecare diferenţă se observă între frotiurile-
amprentă şi frotiurile lichidului ascitic: în primele raportul
dintre celulele izolate şi celulele aflate în complexe (grupuri)
este de 50% la 50% în cele secundare celulele solitare
predominau constituind circa 65%. În frotiurile-amprentă din
metastazele
omentale ⅓ de celule neoplazice se prezintă ca nuclee nude,
lipsite de
citoplasmă, iar în lichidul ascitic proporţia acestora constituie
numai 15%.
O altă treime de celule recoltate prin amprentă au o
citoplasmă deteriorată cu numeroase rupturi, frotiul
conţinând de asemenea fragmente de citoplasmă detaşată.
În frotiurile lichidului ascitic nucleele fără citoplasmă
constituie numai 5-10%, rupturile de citoplasmă fiind rar
întâlnite. Aceste date atestă, pe de o parte, lezarea mai
frecventă a citoplasmei celulelor neoplazice în cadrul
86
recoltării acestora prin metoda de frotiu-amprentă, iar, pe de
altă parte, indică prezenţa la celulele carcinoamelor ovariene
a citoplasmei uşor lezabile.
Rezistenţa mecanică diminuată a citoplasmei este
condiţionată, probabil, de dezvoltarea insuficientă sau
defectarea citoscheletului. Cel puţin, în cercetările
electronomicroscopice am avut dificultăţi în vizualizarea
microtubulilor, filamentelor intermediare şi a
microfilamentelor în citoplasma celulelor carcinoamelor
ovariene metastazante.
Din datele electronooptice culese în studiu rezultă că
metastazele omentale mici sunt constituite din celule
diferenţiate, care aderă una la alta, formând joncţiuni
specializate de tipul desmozomilor, zonelor aderente (ariile
în care se află E-cadherina) şi zonelor ocludente. Celulele
neoplazice se grupează în formaţiuni sferice cu „muguri” la
exterior – aglomerări din câteva celule cu microvili, iar în
unele cazuri cu cili, la suprafaţa liberă. Prezenţa celulelor
ciliate (cele mai diferenţiate celule în derivatele ductului
Müllerian), este o altă caracteristică a cancerului ovarian
avansat, deoarece în adenocarcinoamele originare din
epiteliul ciliat este stopată diferenţierea terminală –
formarea cililor. Cilii au fost depistaţi numai în metastazele
87
cancerului ovarian şi au fost întâlniţi într-un număr redus
într-un caz de carcinom primar.
În fine, un alt paradox al cancerului ovarian este
absenţa frecventă a
membranei bazale subepiteliale, confirmată de noi prin
cercetări
electronomicroscopice şi imunohistochimice. Trebuie făcută
o remarcă: nu
există epitelii normale şi structuri epiteliale neoplazice fără
de membrană bazală. Cert este faptul că în carcinoamele de
diferită localizare membrana bazală subepitelială, deşi e
prezentă, poate avea rupturi prin care celulele neoplazice se
propagă în stroma conjunctivă, formând imediat o nouă
membrană bazală.
În cancerul ovarian şi metastazele lui membrana bazală
subepitelială deseori lipseşte la distanţă mare, fiind prezentă
în permanenţă numai sub endoteliul vaselor sanguine din
stromă. Aceste date sunt, de fapt, o lumină în capătul
tunelului, o lămurire a tendinţei de formare a membranei
bazale defectate şi a diferenţierii celulare sporite în cancerul
ovarian. Pe de o parte, absenţa în numeroase arii a
membranei bazale facilitează ruperea mai uşoară de la
88
substratul stromal a celulelor canceroase, iar pe de altă
parte, prezenţa
moleculelor de adeziune (a cadherinelor) şi a joncţiunilor
intercelulare
specializate permite formarea micilor grupe celulare, mai
rezistente ca celulele solitare la acţiunea mediului, de
asemenea permite formarea prin polarizare a microvililor şi
cililor apicali, care la rândul său e posibilă numai în
colectivele celulare şi totalmente este absentă în celulele
izolate. De altfel, prezenţa cililor poate fi un factor care
facilitează propagarea grupelor de celule neoplazice în
lichidul ascitic.
Din datele expuse în această lucrare survine
necesitatea viitoarelor
cercetări aprofundate şi ideea aplicării unui tratament
neordinar pentru cancerul ovarian ca o patologie ieşită din
comun.
CONCLUZII
CONCLUZII FINALE
1. Tumorile ovariene sunt relativ frecvent întâlnite în patologie, marea lor
majoritate fiind reprezentată de formaţiunile benigne, la vârste mai
tinere.
89
2. Simptomatologia tumorilor ovariene în general este nespecifică, ceea
ce duce de cele mai multe ori, în cazul celor maligne la o depistare în
stadii tardive.
3. Cancerul ovarian este boala malignă cu cea mai mare letalitate dintre
bolile ginecologice la femei, iar riscul apariţiei acestuia creşte odată cu
vârsta, în studiul nostru având un peak între 55 şi 60 ani, precum şi la
femeile cu antecedente familiale de sindrom sân-ovar sau Linch II (cancer
colo-rectal).
4. Imagistica, mai ales ecografia are rol esenţial în depistarea tumorilor
ovariene asimptomatice, în cadrul unor examinări de rutină sau pentru
alte acuze decât cele ginecologice, dar fără să fie utilizată ca metodă de
screening general acceptată.
5. Dezvoltarea tehnicilor imagistice în ultima jumătate de secol a
îmbunătăţit mult posibilitatea evidenţierii elementelor caracteristice
benignităţii şi malignităţii în masele anexiale şi deci a depistării precoce a
cancerului ovarian, permiţând realizarea unor strategii de management
individuale, cu evitarea unor intervenţii inutile în cazul celor benigne.
6. Ecografia transabdominală este investigaţia de primă intenţie în
diagnosticul maselor ovariene, iar utilizarea ecografiei Doppler este de
elecţie pentru diferenţierea zonelor chistice de cele solide, dar are limite
în caracterizarea maselor voluminoase şi complexe; totodată este o
metodă de elecţie de urmărire evoluţiei formaţiunilor ovariene.
90
7. Angioscanerul, prin studiul vascularizaţiei arteriale şi a modului de
difuziune a produsului de contrast, completează informaţiile privind
caracterizarea maselor ovariene a căror examen ecografic nu a fost
concludent.
8. Când este posibil se utilizează IRM care se poate efectua şi la femei
gravide şi este examenul cel mai concludent în diagnosticul
endometriozei şi vizualizării implantelor peritoneale ale acesteia.
9. Analiza elementelor morfologice cum ar fi dimensiunea, grosimea
pereţilor, structura internă a tumorilor a permis utilizarea unor scoruri
pentru o mai bună diferenţiere imagistică benign-malign.
91
10. Examenul CT, în studiul nostru a avut o valoare predictivă pozitivă a
malignităţii de 87% faţă de 76,1% în cazul ecografiei.
11. CT a avut sensibilitate mai mare decât ecografia în evaluarea invaziei
locale (85,7% versus 14,3%) şi a diseminărilor la distanţă în cazul
tumorilor maligne.
12. Masele ovariene în studiul nostru au fost în majoritate epiteliale
(62,9%), tumorile non-epiteliale (12,9%) şi metastazele (5,6%) au fost
mai rare, iar formaţiunile pseudotumorale au reprezentat 18,5%; există
unele aspecte imagistice care permit în anumite cazuri un diagnostic
specific.
13. CT este metoda imagistică cea mai eficientă în diagnosticul
teratoamelor ovariene, datorită structurii mixte a acestora, conţinând
calcifieri, componente chistice şi lipidice, elemente ce sunt bine
vizualizate prin această tehnică.
14. Pe baza datelor din studiul de faţă, CT s-a dovedit superioară
ecografiei în privinţa stadializării tumorilor maligne, mai ales în
depistarea implantelor peritoneale cu localizări dificil de evaluat
(sensibilitatea CT de 72,7% faţă de a ecografiei de 22,7%), în
evidenţierea cazurilor depăşite chirurgical şi a metastazelor, în special
cele localizate în regiuni inaccesibile ecografiei.
92
15. Examinarile ecografice, dar mai ales CT au rol important, în
monitorizarea tumorilor maligne şi evaluarea răspunsului tumoral la
terapie şi permit depistarea bolii persistente şi recurente.
16. Cea mai mare deficienţă a examenului CT, regăsită în acest studiu
este sensibilitatea redusă pentru depistarea implantelor tumorale mici, cu
precădere de la nivelul intestinului şi mezenterului, dar care sunt la fel de
greu de depistat la ecografie, dar şi la IRM.
17. Tratamentul conservator al formaţiunilor ovariene benigne cu ovare
funcţionale este optimizat de examenul ecografic şi permite păstrarea pe
cât se poate a ţesutului ovarian indemn, în vederea conservării fertilităţii
pacientei.
18. Examenul imagistic are rol esenţial şi în diferenţierea tumorilor
ovariene de alte afecţiuni pelvine, cum ar fi cele ale tractului digestiv,
urinar, neurologice sau retroperitoneale.
93
Bibliografie
1. Abeln E.C., Kuipers-Dijkshoorn N.J., Berns E.M., Henzen-Logmans S.C.,Fleuren G.J., Cornelisse C.J. Molecular genetic evidence for unifocalorigin of advanced epithelial ovarian cancer and for minor clonaldivergence. British Journal of Cancer 1995; 72(5): p. 1330-1336.2. Abulafia O., Triest W.E., Sherer D.M. Angiogenesis in primary andmetastatic epithelial ovarian carcinoma. American Journal of Obstetrics &Gynecology 1997; 177(3): p 541-547.3. Adami H., Hsieh C., Lambe M. Parity, age at first childbirth, and risk ofOvarian Cancer. The Lancet 1994; Vol.344(8932): p.1250-1254.4. Andrieş V., Iastrebova T., Pelvin B.. Vascularizarea şi inervarea organelorinterne. Chişinău 1995; “Ştiinţa”: p.24-36.5. Aoki Y., Awada N., Tanaka K. Early form of ovarian cancer originating in inclusion cysts. A case report J. Reprod. Med. 2000; 45: p. 159-161.6. Berek J. Ovarian cancer spread: is laparoscopy to blame? The Lancet1995; Vol.346(8969): p. 200.1007. Brown C.I. The search for clues to early-stage ovarian cancer.CanadianMedical Association Journal 1997; Vol. 157: p. 635.8. Castronovo V. Etude du role de le laminine dans l’invasion tumorale.Revue medicale de liece 1987; V.27, N.17: p.24–29.1018. Chiricuţă I., Munteanu S., Gavrilescu T.H. Tumorile ovarului, cancerul şialte tumori ale sistemului endocrin. Enciclopedia Oncologică 1984; Cluj-
94
Napoca: p. 367-402.9. Daicoviciu Doina, I.D. Petrescu, Grecea Daniela, Gherecheş Gabriela.Studiu asupra activităţii proteolitice în tumori mamare. Radioterapie şiOncologie Medicală 2002; 4: p. 255-260.10210. Darai E., Teboul J., Walker F. Epithelial ovarian carcinoma of lowmalignant potential. European Journal of Obstetrics, Gynecology &Reproductive Biology 1996; 66(2): p.141-145.11. Drăgănescu M., Guţulescu N. Chimioterapia neoplasmului ovarianavansat. Revista Română de Oncologie 1999; V.36, N1: p.63-68.12. Elchalal U., Dgani R., Piura B. Current concepts in management ofepithelial ovarian tumors of low malignant potential. Obstetrical &Gynecological Survey 1995; 50(1): p.62-71.13. Faught W., Le T., Fung Kee Fung M., Krepart G., Lotocki R., HeywoodM. Early ovarian cancer: what is the staging impact of retroperitonealnode sampling? J Obstet Gynecol Can. 2003; 25(1): p.18-21.14. Gardner M.J., Catterall J.B., Jones L.M., Turner G.A. Human ovariantumour cells can bind hyaluronic acid via membrane CD44: a possiblestep in peritoneal metastasis. Clinical & Experimental Metastasis 1996;14(4): p.325-334.15. Hsu L.C., Kapali M., DeLoia J.A., Callion H.H. Centrosomeabnormalities in ovarian cancer. Int. J. Cancer 2005; 113(5): p.746 – 751.16. Jennings T.S., Dottino P.R., Mandeli J.P., Segna R.A., Kelliher K.,
95
Cohen C.J. Growth factor expression in normal peritoneum of patientswith gynecologic carcinoma. Gynecologic Oncology 1994; 55(2):p.190-197.17. Kristensen G. Epithelial ovarian carcinoma [Seminar]. Lancet 1997; 349:p.113-117.18. Nicosia S.V., Johnson J.H. Surface morphology of ovarian mesothelium(surface epithelium) and of other pelvic and extropelvic mesothelial sitesin the rabbit. Int J Gynecol Pathol. 1984; 3(3): p.249-260.19. Orris B.G., Geisler L.P., Geisler H.E. Ovarian metastatic carcinoma tobilateral axillary lymph nodes. A case report. Eur J Gynecol Oncol. 1999;V.20, No.3: p.189–190.20. Puls L.E., Powell D.E., DePriest P.D. et al. Transition from benign tomalignant epithelium in mucinous and serous ovariancystadenocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1992; 47: p. 53-57.21. Richardson G. S. Ovarian Cancer.JAMA: The Journal of the AmericanMedical Association 1993; Vol.269(9): p.1163.p.438-42.22. Selgas R., Fernandez de Castro M., Viguer J.M., Burgos E., Bajo M.A.Transformed mesothelial cells in patients on CAPD for medium- to longtermperiods. Peritoneal Dialysis International 1995; 15(8): p.305-311.in predicting the clinical outcome of epithelial ovarian cancer patients.Ginecol. Oncol. 2003; (3): p.288-291.23. Sofroni D., Roşca S., Leşan Valentina, Djuremski G., Eşanu N. Tumorile ovariene benigne. Simpozion Naţional „Diagnosticul, tramentul şi
96
profilaxia afecţiunilor precanceroase şi cancerului organelor reproductivela femei” 1999; Chişinău: p.24.24. Vercellini P., Scabone G., Bolis G. Site of epithelial ovarian cancer. Theendometriases connection. Brit. J. Obstet. And Gynecol. 2000; 107 N9:p.1155-1157.
97