Capitolo 58MS and other inflammatory

demyelinating disorders of the CNS

E-book dott.ssa Tavazzi

Caratteristiche anatomopatologiche della SM

• Lesione tipica della SM è la placca (figura): area di

demielinizzazione con moderato coinvolgimento anche della

componente assonale

• Caratteristiche della placca:– 1-2 cm di diametro medio

– tendenza alla confluenza in fase più avanzata di malattia

– distribuzione perivenulare

– localizzata preferenzialmente in regione periventricolare, infratentoriale e midollare

– in fase acuta infiltrato infiammatorio vario, prevalentemente rappresentato da linfociti T, macrofagi (soprattutto nel centro della placca) e qualche rara plasmacellula. Sono inoltre presenti astrociti reattivi e riduzione degli oligodendrociti con conseguente demielinizzazione all’interno della placca e integrità o aumento degli oligodendrociti al bordo della placca (probabile tentativo di rimielinizzazione)

– eterogeneità delle lesioni, classificate in 4 distinti pattern: i primi due (I e II) caratterizzati prevalentemente da

infiammazione, il tipo III e IV da massiva distruzione degli oligodendrociti

• Formazione della placca: il target primario del sistema immunitario disreattivo non è noto, ma pare probabile sia la mielina o l’oligodendrocita

• La formazione della placca implica meccanismi di danno “cellulare” (macrofagi) e “umorale”, con la produzione di numerose citochine proinfiammatorie, TNFalfa, complemento.

• La placca in fase cronica è caratterizzata da danno assonale, proliferazione astrocitaria, assenza di oligodendrociti, scarsi macrofagi sparsi all’interno della lesione

Eziologia della SM

• Autoimmunità– Meccanismo di “molecular mimicry”: numerosi peptidi virali e

batterici hanno importanti similitudini strutturali con proteine della mielina

– Infezione del SNC, con conseguente danno tissutale, rilascio in periferia di antigeni che reagiscono con linfociti T autoreattivi

• Infezioni virali– Nessun agente infettivologico riconosciuto finora come

responsabile della malattia

– Alcuni tra gli agenti eziologici che hanno suscitato maggiore interesse: EBV, HHV6, Chlamyidia pneumoniae

Caratteristiche epidemiologiche della SM

• Età media e mediana di insorgenza della forma

remittente-recidivante: 29-32 anni

• Età media di insorgenza della forma primaria

progressiva: 35-39 anni

• ♀:♂= 1,77:1

• Distribuzione geografica: – aree ad alta prevalenza (60/100.000): Europa, Nord America,

Canada meridionale, Nuova Zelanda

– aree a media prevalenza: Stati Uniti meridionali, bacino del

Mediterraneo, Australia e popolazione bianca del Sudafrica

– aree a bassa prevalenza: Sud America, Messico, maggior

parte di Asia e Africa

Sintomatologia clinica – 1

• Caratterizzata da estrema variabilità in termini sia di numero di ricadute sia di sistema funzionale coinvolto

• Dipendente principalmente da blocchi di conduzione nelle aree demielinizzate o caratterizzate da danno assonale

• I deficit cognitivi sono più frequenti di quanto si pensasse (34-65% pazienti) e riguardano principalmente la memoria recente, l’attenzione e la velocità di elaborazione delle informazioni (information speed processing)

• I disturbi del tono dell’umore sono frequenti, più che in altre malattie croniche, a suggerire una componente organica del problema. Alcuni dati indicano una comorbilità tra disturbi bipolari e SM

Sintomatologia clinica – 2

• Sistema visivo: l’occorrenza di neurite ottica (NO) monolaterale è frequente

nella SM. È caratterizzata da calo dell’acuità visiva associato a dolore durante

i movimenti del globo oculare. Se la NO coinvolge il capo del nervo, un rilievo

frequente è edema del disco ottico (++ in età pediatrica), ma la forma più

frequente è retrobulbare, con esame del fundus oculi normale in fase acuta e

con pallore del disco ottico in fase tardiva, per la perdita assonale. Il campo

visivo mostra generalmente uno scotoma centrale. Il 90% dei pazienti

recupera completamente l’acuità visiva dopo un attacco di NO, in un periodo

compreso tra 2 e 6 mesi

• Sistema sensitivo: quasi sempre coinvolto nel corso della malattia. I sintomi

rispecchiano la sede delle lesioni (spino-talamiche, colonne posteriori,

emergenza delle radici dorsali). I disturbi più frequentemente lamentati sono

riduzione della sensibilità vibratoria e propriocettiva e ipoestesia tattile e

dolorifica con distribuzione distale ai 4 arti

Sintomatologia clinica – 3• Sistema motorio: prevalentemente coinvolti gli arti inferiori con

paraparesi/plegia e spasticità generalmente asimmetriche. I riflessi osteotendinei sono aumentati ed è frequente il riscontro di clono inesauribile del piede. Nelle fasi avanzate di malattia è possibile riscontrare anche deficit ai muscoli del tronco che condiziona l’assunzione di posizioni scorrette.

• Sistema cerebellare: il suo coinvolgimento risulta in disartria, disequilibrio, dismetria e difficoltà nei movimenti fini

• Sfinteri e funzione sessuale: il disturbo più frequente è rappresentato da sensazione di urgenza minzionale in fase più precoce di malattia, mentre negli stadi più tardivi il sintomo più frequente è l’incontinenza urinaria. Le infezioni delle vie urinarie, come conseguenza di ristagno vescicale, sono frequenti. La stitichezza è più frequente dell’incontinenza fecale. La disfunzione sessuale è frequente (disfunzione erettile, raramente ipo- o anorgasmia)

Criteri diagnostici della SM

• Primi criteri diagnostici codificati da Schumacher (1965)

• Nel corso degli anni, numerose revisioni dei criteri con

l’inclusione di strumenti più sensibili (risonanza magnetica) e

con elementi che facilitassero il raggiungimento di una diagnosi

in tempi più brevi

• Unico elemento costante: la necessità di dimostrare la

disseminazione della malattia nello spazio (più sistemi

funzionali coinvolti) e nel tempo (più episodi di malattia

dimostrabili clinicamente o strumentalmente)

• Sindrome clinicamente isolata (CIS): unico elemento clinico

fortemente suggestivo per SM con lesioni multifocali alla RM

Diagnosi differenziale della SM

• Un singolo evento che coinvolga un unico sistema funzionale pone il problema della diagnosi differenziale verso numerose malattie di natura proliferativa, vascolare e infettiva

• Un decorso progressivo deve porre il sospetto di deficit di vitamina B12, disordini spino-cerebellari, leucodistrofie e compressioni midollari

• Il problema principale è la diagnosi differenziale verso forme infiammatorie (tabella), come il lupus eritematoso sistemico, la malattia di Behçet o la sarcoidosi, ma esistono manifestazioni sistemiche oppure caratteristiche di RM o di laboratorio che aiutano a differenziare le varie forme

Decorso di malattia• Ricaduta: comparsa acuta o subacuta di segni o sintomi che perdurino almeno 24

ore. La frequenza annua è altamente variabile (dipende dal tipo di popolazione e dalla frequenza delle osservazioni cliniche, essendo maggiore negli studi clinici), con una media di 0,4-0,6/anno

• I decorsi possibili di malattia sono:– remittente-recidivante (55%): presenza di ricadute con recupero completo e parziale, in assenza di

progressione di malattia negli intervalli di tempo tra una ricaduta e l’altra

– secondariamente progressivo (31%): forma inizialmente remittente-recidivante che inizia a progredire lentamente, con o senza occasionali ricadute, remissioni parziali o plateaux

– primariamente progressivo (9%): progressione fin dall’esordio di malattia

– progressivo-recidivante (5%): progressione dall’esordio di malattia con presenza di ricadute, con o senza recupero completo

• SM benigna: funzionalità conservata in tutti i sistemi dopo 15 anni di malattia

• SM maligna: decorso rapidamente progressivo con rapida disabilità o morte in un breve intervallo di tempo dall’esordio

• La disabilità nelle varie fasi di malattia viene quantificata tramite una scala composta, la Expanded Disability Status Scale (EDSS), con un punteggio compreso tra 0 e 10. Dal punteggio 4 in poi il sistema motorio ha un peso significativamente maggiore

• Fattori che influenzano il decorso di malattia:– infezioni virali: aumento della frequenza delle ricadute

– gravidanza: durante i 9 mesi di gravidanza il numero di ricadute è ridotto, mentre la frequenza degli episodi aumenta nei 3 mesi successivi al parto. Globalmente, la gravidanza non modifica la prognosi a lungo termine della malattia

Prognosi della SM

• Sesso: le donne hanno un decorso più favorevole

• Età: l’esordio in età tardiva è associato a una prognosi più sfavorevole

• La forma RR è a prognosi migliore della forma PP

• L’esordio con coinvolgimento del sistema sensitivo o NO ha una prognosi più favorevole di quello con sintomi attribuibili al sistema piramidale

Diagnosi di SM

• RM: presenza di lesioni iperintense nelle sequenze pesate in T2 in aree ritenute tipiche di malattia (periventricolare, corpo calloso, centro semiovale, regioni infratentoriali). Le lesioni, inizialmente piccole e con distribuzione perivenulare (Dawson’s fingers), più avanti tendono a coalescere. In fase acuta è presente impregnazione contrastografica (il mdc usato è il gadolinio), in fase avanzata un reperto tipico sono i cosiddetti buchi neri (lesioni ipointense nelle sequenze pesate in T1), espressione di danno tissutale irreversibile. Sono continuamente in sviluppo sequenze più sensibili nei confronti delle lesioni.

• Esame del liquor: l’esame chimico-fisico è normale. Il reperto tipico, presente nell’85-95% dei pazienti con SM, è costituito dalle bande oligoclonali, espressione di attivazione del sistema immunitario.

• Potenziali evocati: i PE somato-sensoriali sono anomali nel 65-80% dei pazienti. Più del 90% dei pazienti presenta PE visivi anomali. I PE acustici sono anomali nel 50-65% dei pazienti.

ADEM

• Sindrome demielinizzante infiammatoria del SNC post-infettiva o post-vaccinica

• Frequentemente monofasica

• Caratteristiche istopatologiche: infiammazione perivascolare, edema, demielinizzazione

• Forma post-vaccinica frequentemente associata a vaccinazione antimorbillosa (1:400-1:1000)

• Forma idiopatica: frequente coinvolgimento del sensorio, ipertermia, possibile coinvolgimento multifunzionale. Recupero più rapido e completo della SM. Frequenti prodromi infettivi.

• RM: presenza di lesioni multifocali caratterizzate da simultanea impregnazione contrastografica

• Liquor: bande oligoclonali usualmente assenti. Modesta linfocitosi pleocitaria e proteinorrachia

• Trattamento: steroidi ad alte dosi ev. Immunosoppressori e plasmaferesi possono essere utilizzati nei casi non responsivi agli steroidi

Altre forme demielinizzanti infiammatorie

• Leucoencefalite acuta emorragica: variante iperacuta a prognosi grave di ADEM. Esordio multifocale con ottundimento del sensorio e crisi epilettiche. Liquor con caratteristiche infiammatorie. Dal punto di vista istopatologico, vasculite necrotizzante. Terapia (efficacia dubbia): steroidi

• Forme ricorrenti di ADEM: più frequenti in casistiche pediatriche

• Forme “site-restricted”:– mieliti trasverse acute o subacute: 37% dei pazienti riferisce un

precedente episodio febbrile. Sintomi iniziali più frequenti sono parestesie, rachialgia, deficit motorio agli arti inferiori

– neurite ottica: monolaterale più frequente nella SM, bilaterale più frequente nella neuromielite ottica

– cerebellite: conseguente a diverse infezioni virali (varicella). Prognosi eccellente