Carcinogeneza Curs Studenti 2015

  • Published on
    18-Feb-2016

  • View
    12

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Carcinogeneza Curs Studenti 2015 MG

Transcript

PowerPoint Presentation

Adina CroitoruInstitutul Clinic Fundeni

Carcinogeneza 1Carcinogeneza procesul multistadial prin care o celul normal dobndete proprieti ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al interaciunilor multiple ntre factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali, imunologici, metabolici). cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea clonogen (stem), n malign. 2Carcinogen agent a crui administrare la animalele de experien determin o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele neexpuse 3Carcinogeneza fizic

implicat n etiologia a 5% din cancerele umane. carcinogeni fizici radiaiile (ionizante, ultraviolete i altele, componente ale mediului nconjurtor) azbestul 4I.Radiaiile ionizanteelectromagnetice: radiaiile X i corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa () i beta ()Radiaiile sunt electroni cu vitez mare, comparabil cu a radiaiei electromagnetice.corpusculare cu mas de repaus i sarcin electric nul: neutroniPrin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz energia, aceste radiaii produc protoni de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia 5Mecanisme de aprare repararea leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia nucleotidelor lezate (Nucleotide Excision Repair, NER). 6Absorbia energiei radiaiilor ionizante n materie efect fotoelectric efect Compton generarea de perechi de baze7Leziuni ADNElectronii rezultai pot provoca leziuni ale ADN printr-o interaciune direct i/sau indirect (producia aberant a radicalilor de O2, prin hidroliza apei)sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break, SSB/ DSB)Rupturile situate fa n fa sau cele separate de numai cteva baze perechi nu sunt reparabile, astfel nct DSB devin cauza principal a efectelor biologice ale radiaiilor. 8Leziunile directe ale ADN9Cancerele induse de radiaii ionizanteperioad de laten ntre iradiere i momentul apariiei malignitii;pentru tumorile solide, aceasta este mai lung (pn la 40 de ani postiradiere), leucemiile prezint cele mai scurte intervale de laten.10B.Radiaiile ultraviolete

relaie puternic de cauzalitate ntre expunerea la RUV (n special de tip B) i incidena crescut a epitelioamelor cutanate, pentru carcinoamele bazocelulare (inciden de 5-6 ori mai crescut comparativ cu cele spinocelulare) # de radiaiile ionizante, cea indus de RUV necesit expuneri multiple 11Efectele cancerigene ale RUV lungimea de und (risc maxim pentru =190-320nm), doza administrat, durata i intensitatea expuneriifactori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanat care filtreaz radiaiile. RUV nu au energie suficient pentru a produce ionizarea esuturilor. 12Mecanismdirect, prin procesele de fotoreacie, sub forma dimerizrii pirimidinelor (tip CC-TT); mutaii la nivelul genei p53, efect imunosupresor al RUV prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen [APC] din stratul dermic profund)

13C.Alte forme de radiaie

Radiaiile infraroii (RIR) cancere cutanate prin hipertermie cronic (Khangri cancer) n Kamir, aprut n zona de eritem produs prin aplicarea unui vas cu crbuni pentru nclzirea corpului. Cmpurile electromagnetice de joas frecven leucemii la persoanele expuse profesional 14D. Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestuluimezoteliomul malign cancer bronho-pulmonargrup complex de fibre minerale, fiecare cu structur unic, compoziie i reactivitate chimic diferite.Mult folosit in constructii, izolare, manufacturarechrisotil (serpentinate, lungi) amfiboli (scurte, drepte) 15

16Mecanisme de carcinogenezaleziuni ale ADN (inclusiv mutaii tip DSB deleii ale crs. 1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 i 22q), perturb mitoza i segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cpii a crs. 22), determinnd aneuploidie. 17II.Carcinogeneza biologic

factori infecioi n marea lor majoritate virusuri, dar i bacterii sau parazii) reprezint 28% dintre cazurile nregistrate n rile puin dezvoltate, dar mai puin de 8% n cele dezvoltate 18Agent infeciosCancere cert induse (dovezi suficiente)Alte cancere (dovezi incerte)Mecanisme / evenimente Virus Epstein-Barr (EBV)Carcinom nazofaringian;Limfom Burkitt, LMNH, BH, limfom nazofaringian cu celule T/NK.Carcinom gastric, carcinom limfom-likeProliferare celular, inhibiia apoptozei, instabilitate genomic, migrare celularVirusul hepatitei B (HBV)CHCColangiocarcinom;LMNHInflamaie, ciroz hepatic, hepatit cronicVirus hepatitei C (HCV)CHC;LMNHColangiocarcinomInflamaie, ciroz hepatic, fibroz hepaticVirusul herpetic al sarcomului Kaposi (KSHV)SKLMNHBoala Castelman multicentricProliferare celular, inhibiia apoptozei, instabilitate genomic, migrare celularVirusul imunodeficienei umane tip 1 (HIV1)SK, carcinom cervical, de anus, de conjunctiv;LMNH, BH Carcinoame de vulv, vagin, penis, cancere cutanate non-melanice, CHCImunosupresie (aciune indirect)Virusul uman papiloma tip 16 (HPV16)Carcinoame de col uterin, vulv, vagin, penis, anus, cavitate oralCarcinom de laringeImortalizare, inhibiia apoptozei i a rspunsului la lezarea ADN, instabilitate genomicVirusul uman limfotropic pentru celulele T (HTLV1)Leucemia i limfoame cu celule TImortalizare i transformare a celulelor THelicobacter pyloriCarcinom gastric;Limfom gastric tip MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)Inflamaie, stres oxidativ, turn-over celular accelerat, hiperexpresie genic, metilare, mutaiiClonorchis sinensis Opistorchis viveriniiColangiocarcinomInflamaie, stres oxidativ, proliferare celularSchistosoma haematobiumCarcinom de vezic urinarInflamaie, stres oxidativ, 19Virusurile oncogenetrsturi comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic (ADN sau ARN), producerea unor infecii permanente n form latent clinic, capacitatea de a imortaliza celulele-gazd prin integrarea n genomul acestora.dou mari categorii: virusuri ADN (sau oncodnavirusuri) virusuri ARN (numite iniial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene)20A.Virusuri ADN oncogenice Papiloma virusuri umane35 tulpini de virus papiloma cu tropism genitalsubtipurile HPV mucosotropic genus alfa de risc crescut 16, 18, 31, 33, 45 (i mai puin constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82) se asociaz cu neoplazia intraepitelial (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv de col uterin21Papiloma virusuri umane

riscul de malignitate este maxim pentru subtipurile HPV-16 i 18, identificate n proporii variind ntre 5% (persoane sntoase) i 68% pn la 83% (paciente cu cancere epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive). Majoritatea infeciilor HPV rmn asimptomatice i sunt eliminate din tractusul genital n 1-2 ani. 22Virusul Epstein-Barr Limfomul african BurkittLimfoame cu LB ale pacientilor imunosupresatiCateva cazuri de BHCarcinoame nazofaringiene23MecanismeInduce proliferarea i imortalizarea limfocitelor B, care i pierd capacitatea de difereniere terminal, stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia tumoral.alterare cromosomial constant, care implic genele imunoglobulinelor localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate la nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe crs. 8.24Virusurile hepatitice B i CVHB>300 de milioane VHC>170 de milioane de persoane infectate pretutindeni n lume, mai ales n Asia i AfricaGenomul HBV poate fi identificat n majoritatea CHC la pacienii din zonele geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China i Filipine); geografic, ratele crescute de purttori HBV (Ag HBs) coincid cu incidena crescut a CHC. CHC survine obinuit dup decade de la infecia cronic hepatic cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare 25Mecanisme pt HBVDirect integrarea genomului HBV n ADN celular expresia unei gene a HBV, numit gena X, ce codific o protein mic cu rol reglator implicat n transducerea semnalului i activarea transcripiei Indirect este n relaie cu imunopatogeneza infeciei cronice cu HBV26B.Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

trei familii: Oncoviridae (HTLV-1 i 2), Lentiviridae i Spumaviridae.directe, n cazul virusurilor acut transformante clasa I (ex. virusul sarcomului aviar Rous) care posed oncogene proprii (v-onc) al cror transfer (transducie) produce rapid cancerizarea celulei infectate27Mecanismeindirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioad de laten mare (ani) clasa a II-a (ex. HIV, HTLV) care se inser aproape de o protooncogen celular pe care o activeaz=mutagenez inserional (promotor/enhancer insertion)de transactivare, pt infecia celulelor T cu Human T-cell Leukemia Virus (HTLV-1, 2)28Retrovirusuri cu aciune carcinogen cert la om HTLV-1, identificat n limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukin-2 (IL-2) i la pacienii cu leucemii i limfoame T ale adultului. se transmite vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de snge i contact sexual. Leucemia acut cu celule T a adultului (ATL) este endemic n sudul Japoniei, insulele Fuji i Caraibe, unde infecia intereseaz 5-10% din populaie, ns numai 25-30% din indivizii infectai fac leucemie, perioada de laten fiind de 10-40 de ani de la infecia primar. HTLV-2, ce infecteaz la om LT (preferenial CD8+) i LB. Se presupune a fi implicat n etiologia leucemiei cu celule proase (hairy cell leukemia).29HIV retrovirus lent transformant (lentivirus) care infecteaz LT CD4+, Determin neoplazii (sarcom Kaposi sau limfoame maligne non-Hodgkin) prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA

30III Carcinogeneza chimicCarcinogenii descoperii pn n prezent au o mare varietate de structuri chimice, fr similitudini aparente.trebuie iniial descompui chimic pentru ca, ulterior, metaboliii lor activi s reacioneze cu ADN, ARN, proteinele celulare.xenobiotice (substane chimice nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puin solubile n ap i nu pot fi eliminate renal ca atare31Metabolizarea xenobioticelor comport n general 2 etape:

I.Etapa de activare (oxidare). Prin intermediul citocromilor P450 (CYP450) au loc o serie de reacii chimice numite de faz 1 n cursul crora iau natere produi activi intermediari (ex. epoxizii) ce vor realiza legturi covalente cu ADN celular 32Metabolizarea xenobioticelor comport n general 2 etape:II.Etapa de metabolizare (conjugare). Compuii rezultai din transformarea substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat, sau din conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminai. Nivelul tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice, distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectnd att aceste nivele, ct i ce al expunerii la carcinogenii chimici. 33Fumatulmodel de carcinogenez chimic (dar i fizic). Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului, i n principal fumatului de igarete. neoplasmul bronho-pulmonar (NBP), dar i cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucal, faringe, laringe, esofag, vezic urinar)>3000 de substane chimice au fost identificate n fumul de igar, dintre care cel puin 30 sunt cunoscute ca i carcinogene pe animale, mai mult de 20 fiind foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP.34nitrozaminele tabaco-specifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanon) i HAP determin mutaii prin formarea de legturi covalente (adduci) cu ADN, prin intermediul a 2 sisteme enzimatice: CYP450 i glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activeaz sau sintetizeaz carcinogeni, n timp ce GST detoxific carcinogenii intermediari care protejeaz mpotriva formrii de adduci. n mod normal, aceti adduci sunt reparai, sau dac mutaiile ADN sunt severe determin declanarea apoptozei

35Fumatul si cancerul

36FumatulExpunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaii critice la nivelul p53 sau RAS, ce conduc la iniierea sau promoia bolii neoplazice. Fumul de igar induce leziuni oxidative i polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1); reducerea activitii enzimatice a OGG1 este asociat cu creterea riscului de NBP. Dei se accept c fumul de igar determin NBP, nu toi fumtorii dezvolt aceast neoplazie. fumtorii prezint un risc de 14 ori mai crescut fa de nefumtori, dar numai circa 11% din marii fumtori vor dezvolta NBP n decursul vieii. 37Agenii alchilani substane citostatice citotoxice cum ar fi azot mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care elibereaz n mediul solubil un radical alchil, electrofil per se, i ca atare capabil de a reaciona covalent cu ADN fr a necesita metabolizare intracelular 383 etape distincte Iniierea (stadiul I) consecutiv administrrii directe a carcinogenului chimic), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificri discrete dar permanente ale ADN celular, sau alterarea ireversibil a structurii genetice a unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign. trei funcii celulare sunt importante pentru iniiere: metabolizarea carcinogenului, repararea ADN i proliferarea celular.39InitiereaAgenii iniiatori nu pot determina de unii singuri malignizarea, ns unii pot juca i rol de promotor, fiind considerai carcinogeni complei (ex. fumul de igar) Dei procesul este ireversibil, nu toate celulele iniiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, i multe vor intra n apoptoz. O celul iniiat nu este o celul tumoral deoarece nu a dobndit, nc, autonomie n ceea ce privete creterea. Alterarea ADN poate rmne n stare dormant toat viaa, dac nu va fi promovat de evenimentele ulterioare

40Promoia (stadiul II) procesul prin care o celul deja iniiat dobndete capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal, prin dereglarea creterii i diferenierii, procesul prin care este stimulat apariia de celule tumorale n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agent iniiator. promoia implic o serie de modificri celulare i tisulare ce au loc n cursul perioadei de laten tumoral i care au ca rezultat apariia unei celule autonome. 41Promotorii celulari:

nu sunt mutageni i nu sunt per se carcinogeni (determin geneza tumoral i reducerea perioadei de laten a acesteia, dar numai dup expunerea celulei la un agent iniiator)cresc numrul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate

42Progresia (stadiul III) procesul n decursul cruia celulele iniiate i promovate achiziioneaz proprietile fenotipului malign (invazivitate local, angiogenez, metastazare, responsivitate hormonal i la citostatice etc.), apar secvenial subpopulaii celulare care exprim n grade diferite aceste trsturi i ncepe expansiunea clonelor maligne agresive 43

44

Eva Szabo & Gail L. Shaw

http://www.moffitt.usf.edu/pubs/ccj/v4n2/article1.html45

http://www2.scitech.sussex.ac.uk/undergrad/coursenotes/ehh/lec4/4.html46

http://www.belleonline.com/n2v91.htmlEpigenetic Mechanisms of Chemical Carcinogenesis

James E. Klaunig, Lisa M. Kamendulis, and Yong Xu Division of Toxicology, Department of Pharmacology and Toxicology, Indiana University School of Medicine47

4848Abeloff Clinical Oncology 2009Among the signature traits that a...