Carlos Martínez Laborde hormonas medula...FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL La médula suprarrenal CATECOLAMINAS Biosíntesis, almacenamiento y liberación Metabolismo de las

Médula suprarrenal catecolaminas

Carlos Martínez Laborde

QIR 2º año – Análisis Clínicos

CATECOLAMINAS Biosíntesis, almacenamiento y liberación

FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA SUPRARRENALLa médula suprarrenalCATECOLAMINASBiosíntesis, almacenamiento y liberaciónMetabolismo de las catecolaminasReceptores adrenérgicos y dopaminérgicosDeterminación de catecolaminas en el laboratorio clínico

Localización

Polos superiores de los riñones

Médula

laboratorio clínicoFEOCROMOCITOMAFisiopatologíaSecreción de catecolaminasPruebas de inhibición y estimulaciónDiagnóstico y tratamientoFeocromocitoma familiar: Neoplasia Endocrina MúltipleNEUROBLASTOMACaracterísticasDiagnóstico y localizaciónTratamiento y pronósticoCASO CLÍNICO

Cápsula

Corteza



Células cromafines Origen

Cresta neural


Stem cells(Simpatogonias)

Células de los gánglios simpáticos

Simpatoblastos Feocromoblastos

Células cromafines

Análogos estructurales

Reciben la inervación de células preganglionares



Características estructurales

• Monoaminas orgánicas.• Grupo catecol.

Grupocatecollaboratorio clínico

FEOCROMOCITOMAFisiopatologíaSecreción de catecolaminasPruebas de inhibición y estimulaciónDiagnóstico y tratamientoFeocromocitoma familiar: Neoplasia Endocrina MúltipleNEUROBLASTOMACaracterísticasDiagnóstico y localizaciónTratamiento y pronósticoCASO CLÍNICO

catecol

AdrenalinaDopamina Noradrenalina



DOPAdescarboxilasa

Dopamina

Dopaminaβ-hidroxilasa

NoradrenalinaNoradrenalina Vesícula de

almacenamiento


Tirosina Hidroxilasa

Tirosina

DOPA

Adrenalina

FeniletanolaminaN-metiltransfersasa

Noradrenalina

Citosol



Noradrenalina

Liberación por exocitosis

Cromogranina ANeuropéptido Y

Proteína relacionadacon la hormona paratiroidea

Opiáceos endógenoslaboratorio clínicoFEOCROMOCITOMAFisiopatologíaSecreción de catecolaminasPruebas de inhibición y estimulaciónDiagnóstico y tratamientoFeocromocitoma familiar: Neoplasia Endocrina MúltipleNEUROBLASTOMACaracterísticasDiagnóstico y localizaciónTratamiento y pronósticoCASO CLÍNICO Adrenalina

Opiáceos endógenos

Elevadaconcentración

Respuesta adecuada

CATECOLAMINAS Metabolismo de las catecolaminas


Metadrenalina

AVM

COMT MAO

Adrenalina


Noradrenalina Normetadrenalina

Dopamina HMV3-Metoxitiramina


Noradrenalina

Excepción el cerebro

MHPG

MAO

COMT

CATECOLAMINAS Metabolismo de las catecolaminas


Metabolitomayoritario

CATECOLAMINAS Receptores adrenérgicos y dopaminérgicos

FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA SUPRARRENALLa médula suprarrenalCATECOLAMINASBiosíntesis, almacenamiento y liberaciónMetabolismo de las catecolaminasReceptores adrenérgicos y dopaminérgicosDeterminación de catecolaminas en el laboratorio clínicolaboratorio clínicoFEOCROMOCITOMAFisiopatologíaSecreción de catecolaminasPruebas de inhibición y estimulaciónDiagnóstico y tratamientoFeocromocitoma familiar: Neoplasia Endocrina MúltipleNEUROBLASTOMACaracterísticasDiagnóstico y localizaciónTratamiento y pronósticoCASO CLÍNICO




Despopoulos A. et al. Color atltas of Physiology. 5th Ed, 2003




Despopoulos A. et al. Color atltas of Physiology. 5th Ed, 2003

Receptores metabotrópicos


Alfa-adrenérgicos Beta-adrenérgicos

Receptores adrenérgicos



Vasodilatación

Relajación de la musculatura intestinal

Inhibición de la liberación de insulina

Dilatación de las pupilas

Aumento de la glucemia

Vasoconstricción

Relajación de la musculatura intestinal

Estimulación de la liberación de insulina

Relajación de la musculatura bronquial

Descenso de la glucemia

Aumento de la frecuencia y gasto cardiaco


Receptores D1

Actúan mediando la vasodilatación en

Receptores D2

Inhiben la transmisión de los impulsos

Receptores dopaminérgicos



Actúan mediando la vasodilatación en los lechos vasculares mesentérico, renal, coronario y cerebral

Inhiben la transmisión de los impulsos

en los ganglios simpáticos.Inhiben la liberación de noradrenalina

en las terminaciones nerviosas

simpáticas.Inhiben la liberación de prolactina por

la hipófisis

CATECOLAMINAS Determinación de catecolaminas en el laboratorio clínico


¿Qué análisis podemos llevar a cabo en el laboratorio clínico?


Plasma

Catecolaminas

Metanefrinas

AVM y HMV

Catecolaminas

Metanefrinas



Catecolaminas libres.

Si es posible suspender la

medicación entre 3-7 días antes.

Catecolaminas en plasma

Glutatión o metabisulfito.


Tratamiento previo

(extracción).

Ayuno, no fumar, ni beber té o café al menos 4 horas

antes.

3-7 días antes.

Paciente en posición 30

minutos antes de la extracción.

Heparina o EDTA.

Transporte en hielo T<30min.

Plasma Tª= -70ºC hasta análisis.



Catecolaminas libres. Conservante HCl 6M.

Catecolaminas en orina de 24

horas


libres.

Tratamiento previo (extracción).

Almacenamiento a T= 4ºC o T= -70ºC hasta análisis.



Metanefrinas libres.

Metanefrinasen plasma


Tratamiento previo: extracción.

Heparina o EDTA.

LC-MS/MS.



Metanefrinas totales (libre + conjugada).

Metanefrinasen orina de 24 horas


Tratamiento previo: hidrólisis + extracción.

HPLC método de referencia.

Orina de 24 h. en recipiente con HCl 6M.



Principal metabolito de adrenalina ynoradrenalina.


AVM en orina de 24

horasPrincipal metabolito de la dopamina.


HMV en orina de 24

horas


referencia.

Orina de 24 h. con HCl 6M.

mg AVM/g Creatinina.

No hay restricciones dietéticas.

referencia.

Orina de 24 h. con HCl 6M.

mg HMV/g Creatinina.

No hay restricciones dietéticas.


Biochemical diagnosis of pheocromocytoma, Which test is best?

• 1994-2001.• 4 Hospitales de referencia (EEUU, Holanda, Suecia e Italia).• 858 pacientes (214 positivos).



Biochemical diagnosis of pheocromocytoma, Which test is best? Lenders JWM, Pacak K. Walther MM, y col. JAMA 2002; 287(11): 1427-34.

CATECOLAMINAS Tumores de la médula suprarrenal


Tumores de la médula suprarrenal


Tumores funcionalmente activos

Feocromocitoma Neuroblastoma

Tumores funcionalmente

inactivos

Ganglioneuroma


• Tumor de las células cromafines de la médula suprarrenal.

FEOCROMOCITOMA Fisiopatología

Fisiopatología


• Produce catecolaminas y/o algunos de sus metabolitos en cantidades aumentadas.

AVM y HMV

Catecolaminas

Metanefrinas


Noradrenalina

• La mayoría secretan adrenalina y noradrenalina.

• Mayor concentración de noradrenalina de lo normal.

FEOCROMOCITOMA Secreción de catecolaminas

Secreción de catecolaminas


de lo normal.

• Producción aumentada de adrenalina aislada poco frecuente.

• Producción de dopamina y HMV más frecuente en tumores malignos.

Necropsias


A y NA a los 60´120´y 180´

No descenso en pacientes con

Descenso en pacientes sanos

0.3 mg clonidina via oral

Pruebas de inhibición con

clonidina

FEOCROMOCITOMA Pruebas de inhibición y estimulación


pacientes con feocromocitoma

1 mg glucagón i.v.

Resultado positivo si:

• Se alcanza [NA] ≥2000 pg/ml.

• [NA] ≥ 3 [NA]basal

Pruebas de estimulación con

glucagón


Si la cirugía es posible:• Tratamiento de elección.

• Normalización de los niveles de catecolaminas en dos semanas.

• Permite curar completamente la hipertensión en el 75% de los casos.

• Supervivencia a los 5 años del 95% (benignos) y del 50% (malignos).

Diagnóstico

•Determinación de niveles de catecolaminas o sus metabolitos en sangre y en orina de 24 horas.

FEOCROMOCITOMA Diagnóstico y tratamiento


(benignos) y del 50% (malignos).

• Seguimiento: evaluación anual de los niveles de catecolaminas en orina de 24 horas durante los años siguientes.

Si la cirugía no es posible:• Tumores inextirpables y tumores malignos.

• Fenoxibenzamina (bloqueante no competitivo de los receptores α)

• Metirosina (inhibe la tirosina hidroxilasa).

•HPLC es el método de referencia.

Localización

•TAC, RM, 131I-MIBG necesarios para la correcta localización del tumor antes de la cirugía.


El 60% aparece asociado a otras anomalías como neoplasia endocrina múltiple tipo 1, 2A (60%) y 2B, síndrome de von Hippel-Lindau (25%) o la neurofibromatosis (<1%).

En un 5-10% de los casos el feocromocitoma es heredado con carácter autosómico dominante.

FEOCROMOCITOMA Feocromocitoma familiar: NEM

Feocromocitomafamiliar

FEOCROMOCITOMAFisiopatologíaSecreción de catecolaminasPruebas de inhibición y estimulaciónDiagnóstico y tratamientoFeocromocitoma familiar: Neoplasia Endocrina MúltipleNEUROBLASTOMACaracterísticasDiagnóstico y localizaciónTratamiento y pronósticoCASO CLÍNICO

Hippel-Lindau (25%) o la neurofibromatosis (<1%).

>50% son feocromocitomas bilaterales (5-10% en no familiares).

Si es bilateral debe hacer sospechar un origen familar.60%25%

15%

NEM 2ASVHLOtros

Edad de diagnóstico más temprana (20 años).

0

10

20

30

40

50

% Bilaterales

Familiar

No familiar

NEUROBLASTOMA Características


Características

• Está asociado a los simpatoblastos.

• Constituyen uno de los tumores más frecuentes en niños.

• 1/100.000 niños. laboratorio clínicoFEOCROMOCITOMAFisiopatologíaSecreción de catecolaminasPruebas de inhibición y estimulaciónDiagnóstico y tratamientoFeocromocitoma familiar: Neoplasia Endocrina MúltipleNEUROBLASTOMACaracterísticasDiagnóstico y localizaciónTratamiento y pronósticoCASO CLÍNICO

• El 50% antes de los dos años de vida.

• Ligera prevalencia en varones.


• Niveles de AVM y HVA en orina de 24 h.

• 90% pacientes presentan niveles Noradrenalina, Dopamina, AVM y

HVA en orina elevados.

NEUROBLASTOMA Diagnóstico y localización

Diagnóstico ylocalización


Noradrenalina

AVM y HMV

Dopamina

Localizacióndel tumor

HVA en orina elevados.

• Biopsia de médula ósea.

TAC, RM y gammagrafía con 131I-MIBG


NEUROBLASTOMA Tratamiento y pronóstico

Tratamiento• Cirugía• Quimioterapia• Radioterapia


Pronóstico• Desaparición espontánea• Cirugía curativa• Grado de metástasis

CASO CLÍNICO


Paciente

• Mujer, 62 años.

CASO CLÍNICO


Antecedentes

• Intervenida en dos ocasiones de Meningioma Petroclival izquierdo (2004).

• Craneoplastia (4/2008).


Paciente

• Mujer, 62 años.

CASO CLÍNICO


Motivo de consulta

• Nauseas, dolor intestinal, etc.

• Diagnóstico inicial: Dispepsia.

• Ecografía abdominal (29/09/2008) observándose una lesión nodular bien delimitada de unos 7.5 cms de diámetro.

• Se recomienda TAC.

• Se solicitan pruebas bioquímicas.


Pruebas de laboratorio• Bioquímica normal.

• Enzimas hepáticas normales.

• Hormonas:

Resultado Valores de referencia

CASO CLÍNICO


Ácido Vanilmandélico 32.6 mg/24h 1.8 – 6.7

Noradrenalina orina 494.8 µg/L

Exc. Noradrenalina orina 24h 544.3 µg/24h 12.1 – 85.5

Adrenalina orina 8.3 µg/L

Exc. Adrenalina orina 24h 9.1 µg/24h 1.7 – 22.4

Dopamina orina 159.0 µg/L

Exc. Dopamina orina 24h 174.9 µg/24h 0.0 – 498.0


Pruebas de laboratorio• Bioquímica normal.

• Enzimas hepáticas normales.

• Hormonas:

Resultado Valores de referencia

CASO CLÍNICO


Ácido Vanilmandélico 32.6 mg/24h 1.8 – 6.7

Noradrenalina orina 494.8 µg/L

Exc. Noradrenalina orina 24h 544.3 µg/24h 12.1 – 85.5

Adrenalina orina 8.3 µg/L

Exc. Adrenalina orina 24h 9.1 µg/24h 1.7 – 22.4

Dopamina orina 159.0 µg/L

Exc. Dopamina orina 24h 174.9 µg/24h 0.0 – 498.0

CASO CLÍNICO


Pruebas de laboratorio


AVM

Cuantificación HPLC = 32.6 mg/24h(1.8-6.7 mg/24h)

Co Co1/2P1/2P



[AVM]= 32.6 mg/24h

CASO CLÍNICO


Cromatograma correspondiente a la cuantificación por HPLC del AVM.



[NA]= 544.3 µg/24h

CASO CLÍNICO


Cromatograma de HPLC para catecolaminas de la paciente


TAC

CASO CLÍNICO



TAC

CASO CLÍNICO



CASO CLÍNICO

Catecolaminas elevadas

Técnicas de imagenlaboratorio clínicoFEOCROMOCITOMAFisiopatologíaSecreción de catecolaminasPruebas de inhibición y estimulaciónDiagnóstico y tratamientoFeocromocitoma familiar: Neoplasia Endocrina MúltipleNEUROBLASTOMACaracterísticasDiagnóstico y localizaciónTratamiento y pronósticoCASO CLÍNICO

Técnicas de imagen

Feocromocitoma

La paciente fue operada con éxito el 15-12-08.

Muchas gracias por la atención

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