Caroline Del CastanhelLucas H. Vieira

Lucas V. PazinatoMarília P. Bonow

TRATAMENTO PARA METÁSTASE DE CÂNCER DE

PRÓSTATA

2ª neoplasia mais comum nos homens

Previsão deste ano é de 50. 000 novos casos

Adenocarcinoma é o tipo histológico responsável por mais de 95 por cento dos tumores malignos.

O sistema TNM (tumor, linfonodos e metástase) é geralmente usado para estadiar homens com câncer de próstata e é importante para guiar na terapia inicial. O estadiamento T clínico é baseado nos resultados do toque retal, estudos de imagem, e biopsia guiada por ultrasom transretal.

Câncer de próstata...

Localmente avançado

Extensão localizada

Metástase a distância

Tumor não mais restrito ao órgãoT3A - extensão unilateral ou bilateral através da cápsula prostática T3B - inclui aqueles com invasão da vesícula seminal.

T4- Extensão para os tecidos adjacentes-Esfíncter externo -Reto-Bexiga-Músculo elevador do ânus-Parede pélvica

Osso é o local mais comumente envolvido. Há também a possiblidade de disseminação para órgãos parenquimatosos com pulmão e fígado, lifonodos não regionais, e há casos registrados de metástase para pele.

Localmente avançado

Extensão localizada

Metástase a distância

Cirurgias conservadora - Radical Terapia de restrição hormonal (ADT)

Radioterapia

Braquiterapia

Crioterapia

Observação

Cirurgia

Terapia hormonal

Terapia hormonal secundária

Quimioterapia

Radioterapia

Imunoterapia

Terapia hormonal

Terapias de restrição

hormonal (ADT)↓

Terapia hormonal secundária

↓Quimioterapia

Ressecção transuretral da próstata (RTUP)

Prostatectomia simples

Alívio a curto prazo dos sintomas do trato urinário inferior

Idosos, pessoas com comorbidades substanciais ou uma expectativa de vida limitada.

Controle local da doença prolongada é improvável.

Estas abordagens não devem ser empregadas se o tratamento definitivo é o objetivo terapêutico.

Cirurgia conservadora

Prostatectomia: via retropúbica, perineal, laparoscópica ou com auxílio de robôs

Não existem evidências científicas que demonstrem superioridade de uma técnica

Preocupações antigas: retirada incompleta do tumor, micrometástases ocultas presentes e cirurgia associada a morbidade significativa

Hoje: controle do câncer por longa duração em cerca de metade dos casos e uma causa específica de sobrevivência de 15 anos em cerca de 80% dos pacientes.

Cirurgia radical

Vantagens:maior familiaridade com a via de acessopossibilidade de efetuar a linfadenectomia

concomitanteeste acesso dispensa a utilização de

instrumentos especiais e o longo treinamento que é necessário para efetuar a intervenção por via laparoscópica

palpação e uma melhor decisão sobre a quantidade necessária a ser dissecada

Prostatectomia: via retropúbica

Orquiectomia bilateral é um procedimento relativamente simples, eficiente e de baixo custo

Quando é necessário uma queda brusca da testosterona

Após a cirurgia os níveis de testosterona caem rapidamente, isso é usualmente associado com a melhora das dores ósseas e outros sintomas.

Impacto psicológico

Orquiectomia

Indicado em pacientes com tumor da próstata localmente avançado

Complicações mais comuns: sintomas miccionais irritativos (disúria, urgência, polaciúria, noctúria) e proctite em 70% a 80%. Melhoram em média após dois meses

Retenção urinária está associada a próstata de maior volume, sendo, às vezes, necessária ressecção endoscópica

Disfunção erétil 24% dos pacientes submetidos à braquiterapia 40% em braquiterapia associada com radioterapia 45% em radioterapia isolada.

Radioterapia

Braquiterapia Estágios iniciais e doença de baixo volume. Abordagem menos invasiva (comparada com cirurgia) Menor tempo de tratamento convalescença quando comparado à radioterapia

externa.

Contra-Indicações relativas RTU próstata prévia Expectativa de vida < 5 anos Próstata > 60 g Estreitamento anoretal Discrasia sanguínea Uropatia obstrutiva significativa Arco púbico Deformidades ósseas.

Não existe trabalho que indique a superioridade da braquiterapia sobre outro tratamento para câncer de próstata localizado.

As complicações são: retenção urinária aguda, incontinência urinária, cistite, estreitamento de uretra e proctite.

Radioterapia

Novas técnicas Radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) Doses mais elevadas com um volume reduzido de irradiação em

relação a bexiga e ao reto com relação a radioterapia externa convencional.

Com altas doses de radiação é possível melhorar o resultado oncológico em homens, sendo então preferível a radioterapia convencional.

Radioterapia de intensidade modulada é um aperfeiçoamento da conformada e pode criar uma distribuição de dose em torno de um objeto de volume irregular e complexo. Possui menos efeitos colaterais em doses mais elevadas do que a 3D-CRT

Crioterapia Ainda não temos trabalhos com metodologia adequada e com

seguimento de longo prazo que permitam que a crioterapia seja utilizada como terapia de primeira escolha

Radioterapia

Maioria dos pacientes com câncer de próstata localmente avançado é tratada com radioterapia.

Resultados similares à cirurgia, porém com uma morbidade menor.

A dose de radioterapia aplicada tem correlação direta com o controle da doença. Doses mais altas Melhores

resultadosIncidência de metástases

linfonodais nos pacientes com câncer da próstata localmente avançado pode chegar a 40%.

RADIOTERAPIA – Câncer Localmente Avançado

Quimioterapia citotóxica era considerada pouco efetiva em homens com câncer de próstata castração-resistenteEstudos iniciais apresentavam resposta de 10 a

20%, com sobrevida média menor que 12 meses

Novos regimes -> bons resultados

Benefícios clínicos a pacientes que não mais respondem às terapias hormonais, e cujo tumor está progredindo rapidamente.

QUIMIOTERAPIA

- Mitoxantrone: Primeiro citotóxico aprovado

161 homens com câncer prostático metastático e resistente a castração

Mitoxantrone (12mg/m2 a cada 3 semanas) + prednisona (10mg/dia)

X

Prednisona isolada

Significativo alívio da dor. Não houve diferença significativa nos níveis de PSA e na sobrevivência geral

Atualmente: utilidade como terapia de segunda linha para pacientes após o uso de docetaxel.

Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end pointsJCO Jun 1, 1996:1756-1764

Docetaxel:

TAX-327: 1006 homens nunca antes submetidos a quimioterapia.

1) Docetaxel (75mg/m2 a cada 3 semanas) 2) Docetaxel (30mg/m2 semanalmente)3) Mitoxantrone (12mg/m2 a cada 3 semanas).

Todos receberam também prednisona 5mg VO 2X/dia

Permaneceram utilizando terapia de supressão gonadal (exceto anti-andrógenos)

Após 21 meses: docetaxel + prednisona apresentaram ↓ dor, melhor resposta do PSA e ↓ casos de neutropenia grave

Docetaxel a cada 3 semanas apresentou a ↑ sobreviviência global, o que persistiu após 3,5 anos de seguimento

Estabeleceu-se Docetaxel (75mg/m2 a cada 3 semanas) + prednisona (5mg 2X/dia) como tratamento padrão para homens com câncer de próstata castração-dependente

Outras associações (estramustina; cacitriol; vinorelbine; capecitabina; epirubicin; carboplatin; paclitaxel) => resultados inferiores

- Cabazitaxel:

Desenvolvido para pacientes com resistência ao docetaxel

Estudo TROPIC: 755 homens que tiveram progressão da doença em uso de docetaxel Prednisona (10mg/dia) + Cabazitaxel (25mg/m2 a cada 3

semanas) Mitoxantrone (12mg/m2 a cada 3 semanas)

↑ da sobrevivência global no grupo tratado com Cabazitaxel (15,1 meses X 12,7 meses)

Aprovado pelo FDA em Junho de 2010 -> tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-refratário, já previamente submetidos a tratamento com docetaxel.Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 28, No 15_suppl (May 20

Supplement), 2010: 4508© 2010 American Society of Clinical Oncology

- Estramustine: Certa atuação isoladamenteAvaliado em combinação com diversas drogas Apresentou aumento do risco de eventos

tromboembólicos.

Estudo de fase III com 777 homens com câncer de próstata castração-resistente:Estramustine (280mg VO 3X/dia por 5 dias) +

Docetaxel (60mg/m2 a cada 3 semanas) + Varfarina e aspirina (profilaxia)

Mitoxantrone (12mg/m2 a cada 3 semanas) + Prednisona (5mg 2X/dia continuamente)

Após 32 meses: Docetaxel + Estramustina ↑ sobrevida média e melhores níveis de PSA.

ENTRETANTO... anti-coagulação profilática não protegeu contra

eventos tromboembólicosSobrevivência similar a do docetaxel +

prednisona, o qual é melhor tolerado.

CaP apresenta diversos antígenos que podem servir de alvo para imunoterapias fosfatase prostática ácida PSA antígeno prostático específico de membrana (PSMA).

Consiste de vacina preparada a partir de células mononucleares do próprio paciente -> recombinadas com proteínas -> estimula e direciona contra o câncer.

Pacientes pouco sintomáticos ou assintomáticos, não submetidos à quimioterapia, com resistência a castração e em tumores de progressão lenta.

Significativo aumento da sobrevida total quando comparado ao placebo, apresentando boa tolerabilidade e segurança.

IMUNOTERAPIA

O Sipuleucel-T (Provenge®) foi aprovado pelo FDA em Abril de 2010.

Orquiectomia

Agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH)

Antagonistas do GnRH

Antiandrogênios

Estrogênios

Inibidores da enzima citocromo P450 

HORMÔNIOTERAPIA

Agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH)

Atuam suprimindo a produção do hormônio luteinizante (LH), e consequentemente a síntese de andrógenos testiculares. Fenômeno “flare”Leuprolide, Goserelin,Triptorelin, Buserelin*

Antagonistas do GnRHSe ligam aos receptores GnRH das

células produtoras de gonadotrofinas da hipófise. Evitam o fenômeno “flare”Degarelix

AntiandrogêniosSe ligam a receptores androgênicos e

inibem competitivamente sua interação com testosterona e diidrotestosterona.

Flutamida, Bicalutamide, Nilutamide, Acetato de ciproterona

EstrogêniosInibem a liberação de GnRH pelo

hipotálamo, e, consequentemente reduzem a liberação hipofisária de LH e produção testicular de testosterona.

Dietilbestrol Toxicidade cardiovascular

Inibidores da enzima citocromo P450Podem ser utilizados para impedir a

síntese de androgênios pela glândula supra-renal, (responsáve po 5-10% da testosterona circulante

Cetoconazol, Aminoglutetimida

NOVAS ABORDAGENS HORMONAIS AbirateroneAntagonista do receptor de andrógeno

MDV3100