Capitolul 1

Capitolul 1. Starea de boalFIZIOPATOLOGIE

Capitolul 1.

STAREA DE BOAL

Definiia dat strii de boal depinde de gradul de cultur i de instruire ale epocii respective.

La nceput au predominat explicaiile mistice. Astfel, boala era considerat o pedeaps divin pentru frdelegile comise de un bolnav sau de un popor (epidemii). Boala este, aadar, trimis pe pmnt de zei, prin demoni, spirite malefice, care provoac boala. Vraciul sau preotul terapeut puneau diagnosticul etiologic difereniat pe boli i regiuni bolnave (organe). Nu poate fi vorba, desigur, de idei clare privind specificitatea etiopatogenic a unor boli; este totui o prim ncercare de clasificare a bolilor. Oricum, diversitatea demonilor i modul lor diferit de a aciona, n diferite organe, ne duce cu gndul la o prefigurare, desigur naiv, a specificitii etiologice (mai ales n bolile infecto-contagioase).

Nici mai trziu, concepia hippocratic, produsul unei puternice coli de medicin greceti, nu face referiri precise despre natura bolilor i nici despre cauzele ce le produc. Indiferent de etiologie, boala este rezultatul dereglrii echilibrului celor dou umori din corp: bila i phlegma. Ulterior apare teoria celor patru umori (bila galben fabricat de ficat, phlegma secreie a creierului, sngele produs de inim i bila neagr, produs fabricat de splin). n bolile psihice, cu depresii, era vorba de predominana bilei negre, de unde i termenul att de cunoscut astzi de melancolie (melanos negru i cholia secreie). Boala este, aadar, o discrazie secreie dificil, termenul de discrazie ajungnd pn n zilele noastre.

coala medical din Kos (Cos) confund entitatea morbid cu simptomul ; fiecare simptom al fiecrui organ este o boal. n aceast eroare (un simptom - o boal) va cdea i Galen, ilustrul medic grec al Romei antice.

Pentru gnditorii din Renatere, starea de sntate era realizarea unei armonii, a unei concordane calitative ntre macro- i microcosmos. Boala era, firete, dezechilibrul calitativ al armoniei cu macrocosmosul. Astfel, Paracelsus considera teoria hipocratic a celor patru umori, a dezechilibrului dintre ele (discrazia) o pur invenie a anticilor. Ca i ali renascentiti, el credea c organismul (microcosmosul) nu este dect o pictur din macrocosmos. Acorda, n etiologia mbolnvirilor, o mare atenie legilor fizice ale naturii: mai ales cmpurilor magnetice. A fost primul care a observat legtura dintre exploziile solare i accidentele cardio-vasculare.

Medicina cosmologic are rdcinile n china antic. Doctrina celor cinci elemente din care este alctuit lumea este cuprins n Cartea schimbrilor (aprox. 2850 .Chr.). Acestea nu sunt imuabile ci se pot transforma unele n altele. Important pentru fiziopatologie este faptul c fiecare dintre agenii fundamentali ai macrocosmosului are cte un reprezentant n microcosmos, adic n organism. Astfel:

lemnul corespunde splinei,

focul plmnilor,

pmntul inimii,

metalul ficatului,

apa rinichilor.

Medicii din China antic, buni observatori, i dau seama c n organism, diferitele organe se influeneaz reciproc, c ntre ele exist conexiuni.

Medicina modern utilizeaz termenul de homeostazie ca element de referin al noiunii de sntate boal. Homeostazia (homoios egal, asemntor i stasis - reinere) reprezint meninerea la valoarea normal a diferitelor constante fiziologice ale mediului intern. Aa numitul mediu intern al organismului, prin care Claude Bernard nelege sngele i mai ales limfa care scald i hrnete esuturile, era conceput de savant ca avnd o remarcabil constan. Cu alte cuvinte el conine anumite substane, totdeauna aceleai i n cantitate relativ constant. De exemplu, glucoza din snge nu poate varia la om dect ntre limitele de 800-1 000 mg /L, lipidele totale ntre 5-8 g/L, numrul de leucocite ntre 4 000 i 7 000 /mmc.Lichidul extracelular, att cel din plasma sanguin ct i cel din spaiul interstiial sunt ntr-o continu micare pentru realizarea unei omogeniti perfecte ntre sectoarele organismului.

Sntatea este definit de OMS ca: starea de bine i confort fizic, psihic i social. Starea de normalitate (sntate) este meninut atta timp ct este meninut homeostazia. Organismul uman este sub controlul unui numr extrem de mare i de variat de mecanisme de control i reglare, alterarea oricreia dintre ele genereaz starea de anormalitate (boal).

Ca stare patologic rezultat prin depirea echilibrelor homeostazice sau alterrii structurale, boala reprezint aadar ansamblul fenomenelor obiective i subiective anormale provocate de cauze endogene sau exogene.

ETAPELE DE EVOLUIE ALE BOLII

Trecerea de la starea de sntate la cea de boal se poate produce brusc sau insidios. Boala clinic, sub forma pe care o ntlnim n practic, se manifest polimorf, n funcie de etiologie i de reactivitatea fiecrui bolnav. Dei exist mari diferene n evoluia bolilor, putem lua ca model unic etapele ntlnite n desfurarea bolilor infecto-contagioase. Pot fi descrise astfel urmtoarele etape:

1. Perioada de laten sau incubaie, are durat variabil ntre cteva secunde (traumatismele majore i intoxicaiile acute cu cianur de potasiu) i civa ani (lepra, SIDA). Aceast perioad reprezint timpul scurs ntre momentul aciunii agentului patogen i producerea strii de boal. n aceast etap nu exist semne clinice de boal. Starea de boal poate fi decelat numai prin teste de laborator.

2. Faza prodromal sau de invazie, etap preclinic ce se caracterizeaz prin acumulri patologice ale cror descoperiri au o importan deosebit n diagnosticul precoce i tratamentul corect, etiologic. Simptomele clinice sunt nespecifice: febr, astenie, anorexie, rinoree, etc. Ele semnific mbolnvirea n general. Diagnosticul de certitudine nu poate fi precizat. Aceast perioad dureaz 1-3 zile.

3. Perioada de stare se caracterizeaz prin apariia simptomelor caracteristice bolii respective, pe existena crora se poate preciza diagnosticul (culoarea icteric din hepatit, erupia pustuloas din varicel, raul tegumentar din scarlatin, junghiul toracic din pneumonie etc). Durata acestei etape depinde de agentul etiologic.

Evoluia bolii poate mbrca aspecte dintre cele mai diverse. n general, se deosebesc boli acute, cu durata de cteva zile i boli cronice ce dureaz sptmni, luni sau chiar ani. Realizarea unei forme acute sau cronice este n funcie de cauze i de reactivitate individual determinat de fondul biologic pe care se produce starea de boal.

n cursul evoluiei unei boli cronice pot s apar perioade de remisiuni, deci perioade fr manifestri clinice aparente sau perioade de acutizri temporare, denumite pusee (puseu febril) sau recderi.

n afar de formele acute i cronice, exist i stri patologice fulgertoare supraacute, subacute i subcronice. Formele fulgertoare i supraacute sunt deosebit de grave i de obicei se termin prin moarte, datorit unei puternice dezorganizri a funcionrii a sistemului nervos, de cele mai multe ori fr timpul necesar producerii de leziuni anatomopatologice.

n evoluia bolii pot s apar complicaii. n general, acestea pot fi de dou feluri: datorit bolii, rezultate prin agravarea unor anumite procese care fac parte din tabloul bolii i complicaii prin procese patologice cu totul diferite dar a cror producere (sau agravare) este determinat de modificarea reactivitii produse de boala iniial.

Sfritul bolii se consider din momentul n care nceteaz evoluia proceselor patologice i se restabilete capacitatea de adaptare la mediu. Restabilirea complet care permite reluarea activitii se face ntr-o perioad de

4. Convalescen, perioad de timp n care se rectig capacitatea complet de adaptare la mediu n caz de vindecare. n aceast etap predomin procesele anabolice, organismul suprasolicitat devine vulnerabil la alte boli sau complicaii ale bolii iniiale.

5. Terminarea procesului morbid se produce prin

- Vindecare cu restitutio ad integrum, ceea ce presupune nu numai restabilirea integritii funcionale ci i morfologice, a tuturor esuturilor i organelor.

- Vindecarea cu sechel se poate face cu formarea unor leziuni neevolutive, a unor sechele (atrofii musculare, vicii valvulare cardiace, scleroz pulmonar, cicatrici). Sechelele determin de obicei procese de compensare care la rndul lor pot fi punctul de plecare al unor noi procese patologice (alt boal). De exemplu, vindecarea cu sechel a unui reumatism articular acut se poate face cu constituirea unei stenoze mitrale care evolueaz cu tulburri de ritm i insuficien cardiac n urma unui proces de hipertrofie cardiac compensatorie.

-Terminarea bolii prin moarte (ncetarea tuturor funciilor biologice) se face de obicei datorit dezorganizrii treptate a funciilor organismului ntr-o perioad de agonie de durat variabil. Alteori, moartea se produce prin ncetarea activitii inimii i respiraiei, prin mecanisme reflexe, fr a fi justificat de gravitatea i durata bolii i respectiv de gravitatea i ntinderea proceselor patologice (moarte subit). OMS definete moartea subit drept moartea care survine n 24 de ore de la debutul simptomelor. Elementele cheie ce definesc moartea subit sunt: se produce rapid, este natural (n opoziie cu moartea accidental sau suicidul), neateptat iar cauza este sau nu cunoscut. n aceste cazuri trebuie folosite metodele de reanimare. Reanimarea este posibil n primele minute ale morii clinice (3-5 minute), n primele minute de la oprirea circulaiei i respiraiei i deci de ntrerupere a activitii sistemului nervos. Moartea clinic poate fi reversibil dac nu a durat mai mult de 5 minute pentru adult i de 6-8 minute pentru nou-nscut.

Morii clinice ireversibile i urmeaz instalarea morii biologice. Moartea biologic este marcat de absena resuscitrii cardiorespiratorii sau de eecul meninerii resuscitrii, dup un succes iniial. Moartea biologic ncepe la cteva minute dup instalarea morii clinice i dureaz, n funcie de temperature mediului ambiant, pn la cteva zile. Ea presupune dezorganizarea ireversibil a metabolismului esuturilor n ordinea sensibilitii lor la lipsa de oxigen. esutul cel mai sensibil este sistemul nervos (n special scoara cerebral), n care tulburrile metabolice ireversibile ncep n interval de cteva minute. Ultimele celule care mor sunt cele care alctuiesc tegumentul (24 ore).

CARACTERISTICILE STRII DE BOAL

Orice boal este caracterizat prin fenomene generale i fenomene locale. De cele mai multe ori fenomenele locale nu sunt dect manifestarea, ntr-o anumit regiune a fenomenelor generale. Infarctul miocardic acut este o manifestare a aterosclerozei, orice tromboza este o manifestare a unei stri de hipercoagulabilitate sanguin.Dei exist foarte multe boli, de etiologie variat, cu diverse aspecte clinice i cu evoluie variabil, pot fi formulate anumite caracteristici comune tuturor bolilor:1. Cauzalitatea este prima trstur comun. Nu exist boal fr cauz. Boala este consecina unei agresiuni din mediu. n acest sens s-au descris mai multe tipuri de boli.

- Bolile monocauzale recunosc un singur factor etiologic determinant. Acesta produce boala sau nu n funcie de intensitatea cu care acioneaz, de timpul de expunere a bolnavului la agentul patogen, de rezistena organismului i de factorii de mediu coneci. Spre exemplu, numai bacilul Koch poate produce tuberculoza, numai virusul Urlian genereaz parotidita epidemic (oreillon) iar malaria este consecina exclusiv a hematozoarului palustru.

Alteori, acelai agent patogen poate provoca mai multe boli. Streptococul beta hemolitic tip A produce scarlatina la copilul mic, faringo-amigdalita la adolescent, erizipelul i fasceita necrozant la adult. Acelai tip de virus genereaz varicela (vrsat de vnt) la copil i Zona Zoster la adultul matur i btrni.

- Bolile plurifactoriale (pluricauzale) necesit asocierea unor multiple condiii pentru producerea lor. Astfel, pneumonia se declaneaz dup expunerea la un microb (pneumococ) sau virus numai la persoanele anergice, slab nutrite sau dup un efort psihic ori fizic ndelungat. n aceeai accepiune a pluricauzalismului, se pot descrie tipuri de boli similare determinate de ageni etiologici diferii. Spre exemplu, hepatita poate fi generat n egal msur de virusurile hepatitei, de toxice precum tetraclorura de carbon, de alcool, de intoxicaia cu ciuperci otrvitoare.

- Alteori, nu se cunoate cu exactitate cauza bolii. Se vorbete, n aceast situaie, despre factori de risc. Este cazul aterosclerozei, a hipertensiunii arteriale, a bolilor psihice.

- Exist i boli ereditare sau congenitale, la care factorul etiologic a acionat la antecesori. Astfel, femeile gravide tratate cu talidomid sau care se drogheaz cu heroin pot nate copii cu variate malformaii (focomielie, afectare cardiac ori anencefalie).

2. A doua caracteristic a bolii este reprezentat de existena reaciilor de rspuns ale organismului fa de aciunea agentului patogen. Acestea pot fi:

- reacii comune att strii de boal ct i strii de sntate (Laborit spunea c organismul nu este poliglot). Astfel, tahicardia se produce att la efortul de alergare sau dans, emoii ct i n oc ori insuficien cardiac.

- reacii proprii strii de boal. Acestea pot fi nespecifice (apar n multe boli diferite) precum febra, inflamaia, accelerarea VSH-ului sau specifice: fagocitoza, anticorpogeneza, icterul, cianoza.

3. Limitarea capacitii de adaptare la condiiile mediului ambiant, de rspuns la aciunea altor ageni patogeni la care se adaug scderea capacitii de munc, este o ultim trstur a strii de boal

Capitolul 2.

ETIOPATOGENIA GENERAL A BOLILOR

ETIOLOGIA GENERAL A BOLILOR

Etiologia bolilor se ocup cu studiul factorilor implicai n apariia bolilor. Factorii care pot interveni n determinismul unei boli pot fi clasificai n dou categorii:

a) Factori determinani, care reprezint agenii din mediu fr de care boala nu se poate produce. Acetia sunt cunoscui i sub numele de factori etiologici (aectia=cauz; logos=tiin) sau ageni patogeni;

b) Factori favorizani, care prin intervenia lor faciliteaz aciunea agenilor etiologici determinani. Intervenia acestor factori presupune modificarea reaciilor de rspuns ale organismului n noile condiii de microclimat.

Un rol important n apariia unei boli l au factorii de aprare sau rezistena organismului care poate fi constituional sau de natur imunologic. Aceti factori intervin numai n anumite circumstane specifice.

Agenii etiologici pot aciona:

local, limitat i direct, n raport de specificul lor, determinnd leziuni i tulburri locale (de exemplu, o arsur produs de un agent termic);

general, ca urmare a supunerii n ansamblu a organismului la aciunea agentului (de exemplu, n caz de hipertermie).

Ansamblul de manifestri indus de un agent etiologic poart numele de sindrom lezional i antreneaz intervenia unor mecanisme de aprare specifice (pentru combaterea efectelor agresiunii) i nespecifice pentru reechilibrarea organismului (denumite i sindrom reacional).

Dup natura lor, agenii etiologici pot fi clasificai n:

Ageni etiologici exogeni

Ageni etiologici endogeni (genetici)

I. Agenii etiologici exogeni care pot aciona asupra organismului se clasific n:

A. Factori fizici

Acetia includ traumatismele, cldura, frigul, electricitatea, iradierea, modificrile rapide ale presiunii atmosferice i micarea diferitelor vehicule. n toate situaiile leziunea este produs de o rat nalt de transmitere a formelor particulare de energie (kinetic, radiant, etc.) de la sau spre organism.

1. Agenii mecanici (traumatism, tieri, nepturi, etc.)

Au ca element caracteristic producerea distruciilor tisulare (crush syndrome), excitarea anormal a sistemului nervos, fracturi i infectarea zonei respective; manifestrile locale pot fi asociate uneori cu tulburri generale, care pot cpta o importan primordial prin instalarea ocului.

Aciunea factorilor traumatici survine n condiii de accidente de munc, de circulaie, casnice, prin violen, intervenii chirurgicale sau n condiii de cutremure. Leziunile produse de factorii traumatici pot fi schematizate astfel:

- ocul traumatic;

- Sindromul de strivire;

- ocul chirurgical.

2. Agenii termici

Variaiile excesive ale temperaturii ambiante (frigul sau cldura) vor determina modificri locale i generale.

Cldura (flacr, gaze incandescente, vapori supranclzii etc.) determin local modificri de tip inflamator, care pot ajunge la arsur (plgi arse). Cnd acestea depesc 15% din suprafaa corpului, tulburrile generale pot fi foarte grave constituind boala arilor.

Frigul aciunea local determin degertura. Modificrile biochimice, vasculare i nervoase locale, vor antrena leziuni morfologice care pot evolua pn la ulceraii., necroz, escare. Aciunea general este ntr-o prim etap de stimulare a proceselor metabolice i deci a termogenezei, urmat de faza de inhibare a acestor procese, cu scderea arderilor, a temperaturii corporale i tulburarea grav a activitii SNC; n cazurile grave se instaleaz somnolena, coma i moartea.

3. Energia electric

Se pot produce leziuni locale (arsuri) i tulburri generale, circulatorii, respiratorii i nervoase mai puin grave sau foarte grave, n funcie de voltaj i mai ales de amperaj. Se spune c amperii omoar i volii ard. n cazul expunerii ntr-un timp scurt la doze mari, efectele sunt manifeste imediat: arsuri tegumentare, boala de iradiere. Se presupune c se produc fenomene de electroliz n esuturi cu transformarea curentului n energie caloric.

4. Energia radiant

Toi indivizii sunt supui radiaiilor radiaia cosmic, radiaia natural din pmnt i aer, radiaia de fond din armele nucleare i prin utilizarea radiaiilor i materialelor radioactive n industrie i n medicin. La acestea se adaug scprile accidentale din sursele de energie nuclear, cum ar fi n accidentul de la Cernobl.

Radiaiile pot fi ionizante sau neionizante; la rndul lor, radiaiile ionizante sunt: radiaii electromagnetice (radiaii X sau ), particule ncrcate (electroni, protoni, nuclei) i particule nencrcate (neutroni). Radiaiile produc leziunea celulelor i esuturilor prin transferul energiei lor la aceste esuturi n momentul strbaterii acestora.

Leziunile induse de radiaii sunt leziuni de tip excitaie sau prin ionizare. Leziunile produse de razele UV sunt un exemplu de leziuni produse prin excitaie, dar cele mai multe leziuni produse de radiaii au ambele componente. Efectul radiaiilor poate fi direct, cu lezarea mai multor structuri sau molecule specifice. Efectul poate fi i indirect, radiaiile ionizante producnd radioliza apei cu generarea radicalului liber hidroxil (OH-), care va produce lezarea membranei celulare, acizilor nucleici i enzimelor celulare.

Efectele majore ale radiaiilor ionizante se manifest prin alterarea ADN (inhibarea diviziunii, reparaie aberant), conducnd la cancerogenez sau teratogenez. Clinic, efectele iradierii se pot observa la nivelul pielii (eritem, edem), plmnilor (fibroz interstiial), tractului gastro-intestinal (ulceraii, fibroza peretelui tractului digestiv), gonadelor (distrugerea celulelor germinale, atrofia gonadelor i fibroz), sngelui (trombocitopenie, granulocitopenie, anemie, limfopenie).

5. Agenii meteorologici

ntregul complex de variaii meteorologice influeneaz funciile organismului, fr a putea ti ntotdeauna cruia dintre factori trebuie atribuite tulburrile produse. Anomaliile presiunii atmosferice ambiante determin boli prin hipobarism sau prin hiperbarism.

Scderea presiunii atmosferice (boala nlimilor, ru de nlime)

Pe msur ce crete altitudinea, scade cantitatea i presiunea O2 din aer. Apar tulburri care vor fi cu att mai accentuate cu ct ascensiunea este mai rapid i altitudinea mai mare. Scderea presiunii O2 afecteaz n primul rnd funcia celulelor scoarei cerebrale, cele mai sensibile la hipoxie.

Creterea presiunii atmosferice (boala chesonului, boala scafandrilor)

Omul suport presiuni de 5-7 atmosfere fr tulburri marcate (ex. bradipnee, bradicardie). Experimental, oamenii au fost antrenai s suporte presiuni pn la 20 chiar 35 de atmosfere. Tulburrile grave apar ns cnd se revine brusc la presiunea normal i nu treptat (artralgii, mialgii, lipotimii). Acestea se produc ca o consecin a degajrii azotului dizolvat sub form de bule gazoase care produc diverse embolii (cerebrale, cardiace etc.)

6. Factorii de micare

Kinetozele sunt tulburri provocate de condiiile de micare a diverselor vehicule (automobil, tren, avion, vapor). Polisimptomatologia reprezentat prin tulburri cardiovasculare, respiratorii, digestive (grea, vrsturi), hipotonie muscular se explic prin excitarea receptorilor vestibulari de la nivelul canalelor semicirculare de la nivelul urechii interne. Stimulii anormali ajung prin ramura vestibular la nucleul vestibular din bulb care, prin conexiunile cu ali centri nervoi din bulb, cerebel sau hipotalamus, explic simptomatologia produs.

B. Ageni chimiciSunt reprezentai de: acizi, baze, sruri, alimente degradate, nicotin, alcool, diverse metale (Pb, Hg) i medicamente neadecvate ca doz sau indicaii. n acest ultim caz se admite c bolile sunt iatrogene.

Specific agenilor etiologici chimici, spre deosebire de celelalte categorii de ageni etiologici, este faptul c efectul lor asupra organismului depinde de cile de ptrundere, toxicitate, concentraie, tip i grad de solubilitate (lipo- sau hidrosolubilitate). De asemenea, efectul manifestrilor lor depinde i de penetrabilitatea agenilor chimici n esuturi, de nivelul mecanismelor metabolice celulare cu care interfereaz i de posibilitatea organismului de a le neutraliza i/sau elimina.

Odat cu utilizarea unui numr tot mai mare de ageni chimici, cum ar fi medicamentele, agenii utilizai n procesele industriale, n agricultur i n cas, leziunile determinate de acetia au devenit foarte frecvente.

Factorii chimici pot fi divizai n exogeni i endogeni. Factorii chimici exogeni pot ptrunde n organism prin inhalare, ingerare sau absorbie. n funcie de calitatea lor factorii chimici exogeni pot fi clasificai n substane necesare vieii (boli careniale), alimente (deficite cantitative sau calitative), agenii terapeutici (iatropatologie), substane nocive, pesticide, ierbicide, droguri. Factorii chimici endogeni rezult din vicieri ale metabolismelor proprii, absorbii anormale la nivelul tubului digestiv sau/i din insuficiena eliminrii lor.

Factorii chimici ar putea fi implicai n lezarea celular prin aciunea asupra funciilor vitale ale celulei cum ar fi: permeabilitatea membranar, homeostazia osmotic, integritatea unei enzime sau a unui cofactor.

a) Factorii alimentari

Bolile careniale sunt datorate reducerii concentraiei tisulare de nutriment (ex. n deficiena de fier, iod sau vitamine); se caracterizeaz prin semnele sau simptomele specifice

Bolile datorate tulburrilor de aport proteino-caloric.

Tulburrile sunt rezultatul creterii sau scderii aportului proteino-caloric.

Malnutriia

Aceasta are ca efect principal o reducere a ratei de cretere, iar modificrile tisulare apar mai trziu n evoluia bolii. Deoarece rata dezvoltrii tisulare i creterea sunt rapide n prima perioad a vieii, strile de deficien sunt observate cel mai adesea n perioada copilriei. n malnutriia protein-caloric exist o marcat predispoziie la infecii intercurente, tuberculoz i infecii virale. n plus, organisme care n mod obinuit nu sunt patogene pot depi bariera gastric sau intestinal producnd diaree cronic.

Obezitatea

Aceasta reprezint rezultatul excesului nutriional. Supraponderea este definit ca o depire a greutii normale cu peste 10%, iar obezitatea cu peste 20% a greutii normale. Obezitatea reflect dezechilibrul dintre aportul i consumul de energie. Principalele motive ale acestui dezechilibru sunt aportul excesiv, realizat ntr-un mod prelungit, datorit stilului de via nesanogen sau factorilor psihologici; reducerea consumului de energie datorit sedentarismului i reducerea termogenezei.

Obezitatea marcat produce o cretere a morbiditii i mortalitii prin asocierea ei cu numeroase afeciuni, cele mai importante fiind: hipertensiunea arterial, hiperlipidemia, accelerarea procesului de ateroscleroz, diabet zaharat noninsulinodependent, colelitiaz i osteoartrit.

b) Factori terapeutici

Efectele secundare ale medicamentelor

Efectele secundare ale medicamentelor (iatropatogenie) sunt cauze frecvente de spitalizare. Ele pot fi accidentale, pot fi produse prin autointoxicare sau apar ca o consecin a dependenei medicamentoase.

Reaciile secundare pot fi previzibile i imprevizibile.

- Reaciile secundare previzibile

Acest tip de reacie depinde de doz i indivizii au o mortalitate sczut. Efectele sunt datorate unei aciuni exagerate a medicamentului (de exemplu, accidente hemoragice produse prin utilizarea aspirinei). Multe medicamente i exercit efectul terapeutic dup transformarea lor n metabolii activi. Astfel, dac rata de transformare este intensificat de un tratament concomitent cu un alt medicament, leziunile tisulare pot s se produc la doze mai mici.

- Reacii secundare imprevizibile Acest tip de reacii este mai puin frecvent, nu depinde de doz i indivizii au o mortalitate relativ crescut. Reaciile adverse din aceast categorie nu pot fi explicate pe baza proprietilor farmacologice ale medicamentului. Mecanismul implicat este neclar i reaciile nu sunt reproductibile n experimentele pe animale. Reaciile impredictibile apar la indivizii susceptibili, iar aceast susceptibilitate poate fi datorat unei deficiene enzimatice (de exemplu, anemia hemolitic indus de antimalarice la pacienii cu deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz), sau unui rspuns imunologic anormal. Medicamentele i/sau metaboliii lor acioneaz ca un alergen sau o hapten i iniiaz o reacie de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxia tipul I de hipersensibilizare la penicilin sau tipul III de hipersensibilizare la sulfonide).

Lezarea embrionului sau ftului produs de medicamente

Efectul teratogen al medicamentelor poate afecta dezvoltarea organismului n orice faz de evoluie din perioada prenatal. Aciunea nociv a medicamentelor asupra produsului de concepie este suficient de distinctiv pentru a diagnostica expunerea la medicament. De exemplu, focomelia (scurtarea extremitilor) a fost produs prin utilizarea Talidomidei la sfritul anilor '50 i nceputul anilor '60. Tetraciclina acioneaz ca un agent chelator i poate interfera cu creterea osoas a ftului. Se depoziteaz n oase i dini, producnd o coloraie glbuie a dinilor de lapte.

Rezistena la medicamente

Fenomenul rezistenei dobndite a bacteriilor la antibiotice este bine cunoscut. Recent a fost descoperit o form special de rezisten, care apare n tumori: rezistena multimedicamentoas. Aceasta se caracterizeaz prin rezistena ncruciat la o larg varietate de medicamente citotoxice hidrofobice. Reducerea acumulrii intracelulare de medicament este cauzat de creterea expresiei genei care codific proteina membranar P, aceasta prevenind accesul medicamentului la situsurile intracelulare.

Dependena medicamentoas

Dependena medicamentoas este un fenomen comportamental caracteristic cauzat de administrarea cronic a medicamentelor i drogurilor cu aciune central, cum ar fi morfina, barbituricele i cocaina. Administrarea repetat a unor asemenea droguri altereaz comportamentul, care este caracterizat prin necesitatea de a continua administrarea drogului. Aceast dorin poate fi asociat cu apariia sindromului de abstinen, care apare la oprirea drogului.

Dependena fizic este un rspuns adaptativ la administrarea repetat de medicamente. Apare o toleran la efectele acute ale medicamentelor productoare de dependen, prin adaptarea mecanismelor centrale afectate de medicament.

c) Factori toxici

Intoxicaia cu plumb

Cel mai frecvent intoxicaia cu plumb se produce prin acumularea lent pn la atingerea nivelelor toxice. Plumbul produce leziuni prin legarea sa de gruprile disulfidice din proteine, inclusiv enzime, alternd structura lor teriar. esuturile int pentru plumb sunt sngele, sistemul nervos, tractul gastro-intestinal i aparatul renal. La aduli apar colici abdominale, oboseal i cefalee, iar la copii intoxicaia poate rmne mult timp nemanifest, pn n momentul unei crize encefalopatice catastrofale.

La copii, excesul de plumb interfer cu dezvoltarea i calcificarea cartilagiilor i traveelor osoase la nivelul epifizelor, plumbul determinnd creterea densitii osoase.

Intoxicaia cu monoxid de carbon(CO)

CO acioneaz ca un asfixiant sistemic. Hemoglobina prezint o afinitate de 200 ori mai mare pentru CO dect pentru oxigen. Rezult carboxihemoglobina care este incapabil s transporte oxigenul i, mai mult, afecteaz eliberarea oxigenului din oxihemoglobin. Hipoxia sistemic apare cnd 20-30% din hemoglobin este saturat cu CO, iar starea de incontien i moartea apar cnd saturaia este de 60-70%.

d) Alcoolul, tutunul i drogurile

Intervenia acestor substane chimice este prezentat separat pentru a sublinia problematica pe care utilizarea lor foarte frecvent o implic: adicia, sevrajul, dependena psihologic. Adicia este definit ca o stare de dependen fa de o anumit substan i poate fi psihic, fizic sau ambele.

Dependena psihic reprezint o perpetuare condiionat a unui comportament atta timp ct abuzul de substan este recompensat printr-o plcere ateptat i este ntrit prin utilizarea ulterioar.

Dependena fizic este rezultatul dezvoltrii toleranei la substan, ca urmare a tulburrilor metabolice i a rezistenei fiziologice la o cantitate dat de substan. Ea devine evident atunci cnd este ntrerupt administrarea substanei, ceea ce conduce la sindromul de abstinen (sevraj). Cantiti sporite de substan sunt necesare pentru a produce acelai efect, deoarece organismul se adapteaz prin creterea nivelului de toleran. Dependena fizic poate conduce eventual la un consum excesiv de drog, cu modificri treptate att ale personalitii, ct i ale capacitii de munc.

Etanolul

Efectele ingestiei acute de alcool se manifest asupra SNC, dar utilizarea cronic afecteaz i alte organe. Dup ingestie, alcoolul este absorbit nealterat din stomac n intestinul subire. El este apoi distribuit la toate organele i esuturile organismului n proporie direct cu nivelul sanguin. Cea mai mare parte a alcoolului din snge este transformat n acetaldehid la nivelul ficatului, iar aceasta este mai departe metabolizat de ctre acetaldehid-dehidrogenaza. Metabolizarea unor nivele sczute de alcool implic activitatea alcool dehidrogenazei, pe cnd nivelele crescute activeaz sistemul P-450 microsomal. Deoarece nivelele sanguine ridicate de alcool cresc activitatea acestui sistem i alte substane metabolizate prin acelai mecanism sunt mai rapid oxidate (ceea ce, uneori, conduce la produi cu o toxicitate crescut). Aceasta explic parial toxicitatea anumitor droguri la alcoolici. Acetaldehida, metabolitul principal al alcoolului, este un compus foarte reactiv i se presupune c mediaz leziunile tisulare din alcoolism.

Alcoolismul acut se manifest, n special, la nivelul sistemului nervos central (efect depresiv), dar poate produce i tulburri hepatice i gastrice care sunt reversibile.

Alcoolismul cronic este responsabil de alterri morfologice n toate organele i esuturile, n special, n ficat (ciroz) i n stomac (gastrit, ulcer gastric). Consumul zilnic de alcool n cantiti mari induce steatofibroz hepatic, afectarea miocardului, a tractului seminifer i a nervilor periferici (polinevrita toxico-carenial).

Tutunul

Toate formele de tutun conin toxine (de exemplu, CO) i carcinogene. Se estimeaz c circa 40 de carcinogene sunt prezente n fumul de igar. Fumatul se asociaz cu multe efecte nocive, dintre care cele mai frecvente sunt: carcinomul bronic (mai ales, cel cu celule scuamoase), cancerul gastric, esofagian, pancreatic, renal, de vezic urinar, limfoame. Pe lng neoplazii, fumatul se mai asociaz i cu un risc ridicat de infarct de miocard, insuficien cardiac congestiv, ateroscleroz, accident vascular cerebral, bronit cronic i emfizem pulmonar, boli vasculare periferice. Fumatul, mai ales n doze mari, este un factor favorizant al neoplaziilor pulmonare, arteriopatiilor obliterante i al dislipidemiilor.

Efectele fumatului pasiv includ: astmul bronic (incidena astmului n copilrie este mai mare la copiii ai cror prini fumeaz), iritaii ale mucoaselor de la nivelul ochilor i nasului), cancerul (dezvoltarea cancerului este n relaie de direct proporionalitate cu durata de expunere la fumul de igar; aceasta explic incidena mare a cancerului la soiile fumtorilor).

Drogurile

Cocaina este un alcaloid extras din frunzele de coca, care produce o euforie intens, ceea ce o face una din cele mai utilizate substane din grupul drogurilor. n cazul intoxicaiei acute, cele mai importante efecte secundare ale cocainei sunt manifestate la nivel cardiovascular i sunt explicate printr-un efect simpatomimetic al drogului. Cocaina acioneaz, de asemenea, prin facilitarea neurotransmiterii att la nivelul sistemului nervos central (blocheaz recaptarea dopaminei), ct i la nivelul terminaiilor nervoase adrenergice (blocheaz recaptarea norepinefrinei). Efectul net al acumulrii acestor doi neurotransmitori este un exces de stimulare.

Heroina este un opioid (nrudit cu morfina) derivat din planta de mac. Are o aciune scurt, aa nct trebuie luat la intervale scurte pentru a preveni sindromul de abstinen. Efectele sunt variate i includ: euforie, halucinaii, somnolen i sedare. Heroina are un spectru larg de efecte secundare (complicaii pulmonare, infecioase, cutanate, renale). Administrarea intravenoas prezint riscul transmiterii unor boli cum ar fi hepatita tip B i SIDA.

Marijuana este cel mai utilizat drog. Este produs din frunzele de Cannabis sativa, care conin o substan psihoactiv. Cele mai importante consecine ale consumului ndelungat de marijuana sunt bronita cronic i neoplaziile.

C. Ageni biologiciSunt reprezentai de microbi, virusuri, fungi, parazii, dup ptrunderea prin barierele cutaneo-mucoase (ale pielii, respiratorii, digestive, etc) genereaz leziuni locale inflamatorii. n funcie de patogenitatea lor i de posibilitile de aprare ale organismului, pot apare i boli generale de tipul celor infecioase sau al strilor septicemice.

Alteori, n organism ptrund resturi de structur celular sau produi de secreie ai celulelor (veninuri). Acestea acioneaz n organism ca antigene sau haptene (substane non-self), inducnd formarea de anticorpi specifici. Rezultatul va fi apariia reaciei antigen-anticorp, cu o patologie specific (de exemplu, bolile imuno-alergice).

Factorii infecioi

Exist o relaie ntre microorganism i gazd care nu este n mod necesar nociv i care poate fi avantajoas. De exemplu, variate bacterii, relativ fr nocivitate, colonizeaz pielea omului i ajut, n acest fel, la excluderea unor bacterii mai virulente. De asemenea, reabsorbia pigmenilor biliari din intestin i producerea vitaminei K depind de activitatea metabolic a florei intestinale. Aceti locuitori ai pielii i mucoaselor sunt numii comensali. Alte microorganisme parazite sunt mai puin adaptate i pot, prin lezarea gazdei, s pun n pericol propria lor supravieuire. Astfel de ageni se numesc patogeni; acetia pot fi: virusuri, bacterii, fungi, protozoare i metazoare.

Distincia dintre comensali i patogeni nu este absolut, muli comensali (potenial patogeni) nefiind nocivi atta vreme ct mecanismele de aprare ale organismului funcioneaz normal. n strile de imunodeficien, de exemplu, muli microbi lipsii de nocivitate n mod normal, pot determina "infecii oportuniste". n mod similar, o alterare a mecanismelor locale de aprare, chiar la un individ normal, poate permite germenilor comensali s produc infecii severe.

Virusurile sunt importani factori cauzali ai unor neoplasme limfoide, dovezile fiind puternice pentru limfomul Burkitt i leucemia cu celule T. De asemenea este posibil ca virusul hepatitei B s fie un factor cauzal n cancerul celulelor hepatice.

Un grup nou de ageni transmisibili neconvenionali este reprezentat de prioni. n bolile produse de prioni (de exemplu, encefalopatia acut spongiform transmisibil), componentul major al produselor infecioase nu este reprezentat de acizii nucleici, ci de o protein a gazdei, care capt proprieti fizico-chimice noi.

Factorii imunologici

Alteori, n organism ptrund resturi de structur celular sau produi de secreie ai celulelor (veninuri). Acestea acioneaz n organism ca antigene sau haptene (substane non-self), inducnd formarea de anticorpi specifici. Rezultatul va fi apariia reaciei antigen-anticorp, cu o patologie specific (de exemplu, bolile imuno-alergice).

Bolile imunologice pot fi provocate printr-un exces de rspuns imun (bolile alergice, bolile autoimune) sau printr-un deficit de aprare imun (deficiene imune ereditare sau dobndite). Bolile alergice, care apar pe un teren atopic includ astmul bronic alergic, febra de fn, urticaria, etc.

Deficienele imune pot rezulta din anomalii ale dezvoltrii fetale, pot fi un efect al unor boli ctigate (de exemplu, SIDA) sau pot fi induse prin terapie imunosupresiv.

D. Ageni din mediul social

Sedentarismul reprezint un alt factor social generator de dezordini metabolice, avnd efecte pe termen lung asupra modului de irigaie al diverselor teritorii din organism: creier, cord, etc.

Factorii psiho-sociali. Stresul psihic contribuie la urmtoarele tipuri de boli: psihice, psihosomatice i de adicie.

n bolile psihice dobndite (de exemplu, depresia) ordinea de intrare n starea de stres implic iniial regiunea cortical.

n bolile psihosomatice (de exemplu, ulcerul peptic, hipertensiunea arterial, boala coronarian ischemic), cauza principal de producere a acestora este reprezentat de asocierea: anxietate, suprasolicitare i frustrare.

Bolile de adicie sunt datorate alcoolului, drogurilor i fumatului. Morbiditatea i mortalitatea persoanelor care le consum este net superioar celei rezultate din asocierea factorilor de mediu ntmpltori.

CLASIFICAREA BOLILOR N FUNCIE DE PREDOMINENA FACTORILOR ETIOLOGICI ENDOGENI (GENETICI) SAU CEI EXOGENI

n funcie de gradul participrii factorilor genetici i ecologici (Fig. 1) se poate stabili o succesiune a entitilor morbide:

Fig. 1. Clasificarea bolilor n funcie de interrelaia factorilor etiologici1. Boli cu determinism genetic pur

n cadrul acestor boli, genotipul este singurul rspunztor de tabloul clinic (de exemplu, boli cromozomiale, mutaii genetice cu efecte majore-hemofilia).

2. Boli cu determinism genetic predominant

Aceste boli devin evidente numai n anumite condiii de mediu (de exemplu, deficitul de G-6-PD eritrocitar, deficitul de colinesteraz).

3. Boli cu etiologie mixt

Aceste boli au un determinism multifactorial (de exemplu, psihozele majore, coronaropatiile cu debut precoce, bolile reumatismale degenerative, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial).

4. Boli cu determinism ecologic predominant

Evoluia acestor boli este influenat de genotip (de exemplu, bolile infecioase).

5. Boli cu determinism ecologic pur

Aceste boli (de exemplu, intoxicaii, traumatisme) rezult exclusiv prin aciunea factorului de mediu i nu sunt influenate de genotip.

Factorii de mediu care pot induce un teren patologic poart numele de factori de risc. Pentru a induce o anumit boal, factorii de mediu trebuie s acioneze constant, un timp suficient, astfel nct s modifice terenul organismului.

Factorii de risc pot fi intrinseci sau extrinseci.

a). Factorii intrinseciFactorii genetici sunt reprezentai de gene patologice care particip direct la formarea unui teren favorizant pentru o anumit boal. De exemplu, hiperlipidemia esenial, boal metabolic ereditar, confer organismului o mare sensibilitate pentru ateroscleroz i pentru instalarea unor coronaropatii ischemice, sau a unor arteriopatii obliterante periferice.

Ali factori intrinseci sunt reprezentai de vrst, sex, stare de nutriie, etc. Astfel, accidentele coronariene sunt proporional mai reduse la femei dect la brbai pn la vrsta de 47-50 de ani; copilul pn la vrsta de 1 an are o susceptibilitate mare la infecii.

b). Factorii de risc extrinseci sunt factori care apar din cauza unui regim de via nesanogen. De exemplu, ateroscleroza este favorizat de o alimentaie bogat n grsimi animale, de excesul n greutate, de stres, sedentarism sau de fumat.

Predispoziia reprezint o configuraie a terenului, instalat naintea apariiei unei boli, datorit acumulrii progresive de factori de risc, care vor determina n timp apariia bolii respective. De exemplu, un individ obez, fumtor i hipertensiv, provenit dintr-o familie de cardiaci i care lucreaz n domenii cu suprasolicitare psihic major, va fi predispus la accidente vasculare cerebrale i coronariene.

Aadar, la aciunea agenilor din mediu fiecare organism rspunde n mod specific, particular, n funcie de tipul constituional, de teren, de factorii de risc care au acionat asupra sa. Acest mod de rspuns individual, particular n raport de organism, poart numele de reactivitate. Variabilitatea de manifestare i intensitatea bolii depind de aceast capacitate de reactivitate a organismului. La rndul su, aceast reactivitate depinde de o serie de ali factori care favorizeaz (factori favorizani) sau care mpiedic instalarea efectelor agentului patogen (factori de aprare).

Factorii favorizani ecologici (alimentaia, modul de via, sedentarismul, frica, depresia, suprasolicitrile, etc), ca i cei genetici (sex, vrst, tip constituional, teren), mpreun cu agentul etiologic constituie complexul de condiii etiopatogenice favorizante.Factorii favorizani pregtesc terenul pentru a fi receptiv la o anumit boal. Cunoaterea rolului acestor factori care pot aciona sinergic cu factorii de risc este util n a impune condiiile de profilaxie eficace a bolilor, n special a celor cronice. n practic, se poate testa reactivitatea fa de diveri factori; de exemplu, testarea reactivitii vasculare la efort, sau a pancreasului la administrarea de glucoz n exces, ca i evaluarea reactivitii alergice la diveri alergeni.

Cu toate c exist clasificri ale indivizilor n tipuri constituionale dup criterii anatomice, antropologice, trsturi neuropsihice, predominana unei anumite constelaii endocrine sau vegetative, marea variabilitate genetic i dinamismul factorilor ecologici, precum i rolul lor n modificare tipului constituional au condus la concluzia c fiecare subiect trebuie s fie considerat ca o individualitate constituional, cu o reactivitate proprie, particular.

n instalarea diferitelor tipuri de boal trebuie s lum n considerare reactivitatea organismului, terenul i totalitatea condiiilor de mediu nconjurtor care i pot exercita influena asupra individului.

PATOGENIA GENERAL A BOLILOR

Patogenia bolilor este tiina care se ocup cu studiul mecanismelor de producere, de evoluie i de terminare a procesului morbid. Studiul patogeniei a evideniat faptul c reaciile de rspuns ale organismului depind de particularitile reactive ale acestuia, condiionate genetic, dar exprimate n funcie de terenul i constituia individului.

ntruct organismul reacioneaz ntotdeauna complex, ca un ntreg, ncercrile de schematizare ale mecanismelor patogenetice au prezentat ntotdeauna deficiene. innd cont de acest amendament, s-ar putea lua n considerare urmtoarele mecanisme patogenetice principale, care se interptrund i se intercondiioneaz n grade variabile:

mecanismul nervos,

mecanismul informaional,

mecanismul patochimic,

mecanismul energetic.

ntruct nu exist o concepie patogenetic general unitar care s poat fi aplicat la toate bolile, s-au elaborat mai multe teorii care s explice trecerea de la starea de sntate la starea de boal.SINDROMUL GENERAL DE ADAPTARE

Sub aciunea factorilor din mediu, informaia genetic i fenotipic a sistemelor biologice tinde s sufere modificri. Pentru a preveni aceste modificri i pentru a avea asigurat fidelitatea informaiei, organismul recurge la o serie de mecanisme adaptative.

Bazndu-se pe studii experimentale, H. Selye consider c bolile cele mai comune ale omului sunt boli ale acestor mecanisme de adaptare, aprute ca urmare a aciunii unui factor de stres. Sub aciunea acestuia, n sistemul biologic au loc dou tipuri de reacii:

a) specifice, adecvate tipului celular solicitat (hipertrofie muscular la efort fizic prelungit, hiperkeratoz la aciunea unui factor mecanic care acioneaz la nivelul unei zone tegumentare etc);

b) nespecifice, de cretere a rezistenei sistemului la nociceptivitatea agentului stresant. Totalitatea acestui ultim tip de reacii constituie sindromul general de adaptare (SGA).

SGA este rspunsul generalizat, adaptativ, nespecific al organismului la solicitri interne sau externe. Aceast reacie de adaptare poate fi iniiat de factori bioecologici, psihici i sociali.

Stresul bioecologic poate fi produs de zgomote, cldur, trepidaii, radiaii, traumatisme, efort fizic, etc.

Stresul psihic poate fi produs de orice factor care reprezint o ameninare, determin un conflict, o suprasolicitare sau o stare afectiv deosebit. Aceste solicitri psihice sunt generate de situaii familiale, profesionale, dar i sociale.

Stresul social este reprezentat de dificultile la locul de munc, condiiile nesatisfctoare de via, problemele n cadrul relaiilor interumane i sociale, izolarea, dezrdcinarea, etc.

Cu excepia unor situaii extreme, care amenin viaa sau determin schimbri brute i neateptate de mediu, un stimul devine stresant dac, n urma interaciunii lui cu organismul i se d o valoare psihologic stresant. Este important de remarcat faptul c nu numai factorii neplcui, ci i factorii plcui pot determina stres. De aceea se vorbete despre distres i eustres. Spre deosebire de distres, produs de nite factori negativi, eustresul este produs de nite factori aparent pozitivi (jocul, vacana, cstoria).

Sindromul general de adaptare provocat de stres evolueaz n trei etape:

a) reacia de alarm, acut (cu stadiul de oc i de contraoc);

b) reacia de adaptare durabil, numit i faza de rezisten sau de aprare (compensare) i

c) faza de epuizare (de decompensare), n cursul creia mecanismele cedeaz i apar tulburri manifestate ca simptome de boal.

Faza acut solicit axul adrenergic, iar cea de adaptare pe de o parte axul hipofiz anterioar-ACTH-glucocorticoizi, iar pe de alt parte, secreia de STH i de mineralocorticoizi. Totodat, scade secreia unor hormoni, de genul celui tireotrop, celor tiroidieni sau celor gonadotropi. Sindromul de adaptare este condiionat de echilibrul ntre aceste dou tipuri de secreie.

Reacia de alarm

Aceast etap cuprinde 2 faze: de oc i de contraoc.

Faza de oc apare rapid, dup ce organismul a fost supus solicitrii. Se caracterizeaz prin hipotermie, hipotensiune arterial, hemoconcentraie, creterea permeabilitii capilare, scderea rezistenei generale a organismului i deprimarea sistemului nervos central.

Faza de contraoc, apare odat cu adaptarea organismului, prin mobilizarea mecanismelor sale de aprare. n aceast etap, rspunsul organismului este n principal mediat de catecolamine (adrenalin i noradrenalin), prin creterea activitii sistemului nervos simpatic. Hormonii steroizi adrenali, n special cortizolul, sunt de asemenea mobilizai, ca urmare a creterii nivelelor de ACTH.

Reacia de adaptare durabil (faza de rezisten) este dominat de hormonii corticosteroizi, care determin creterea capacitii de aprare peste valorile medii. Pe lng modificrile funcionale, n aceast etap pot aprea i modificri morfologice, cum ar fi hipertrofia suprarenalelor, atrofia timusului, reducerea de volum a organelor limfatice, ulceraii gastro-duodenale i scderea numrului de eozinofile din sngele periferic. Sistemul imun devine deprimat prin supresia limfocitelor T.

Dac sistemul se adapteaz sau stresorul este nlturat se produce o revenire la starea bazal de echilibru. Dac sistemul este incapabil s se adapteze la stresor, sau stresorul rmne neschimbat, sistemul va trece n ultima etap a SGA, faza de epuizare.

Faza de epuizare poate fi precipitat prin suprapunerea unui al doilea factor stresant. Dac faza de rezisten se prelungete, multe dintre sistemele adaptative ale organismului devin ineficiente, ceea ce conduce la falimentul acestora. Aprarea imun a organismului este profund deprimat, iar majoritatea organelor i sistemelor prezint insuficien funcional. Aceste modificri se finalizeaz prin moartea organismului.

Mecanismele adaptrii la stres

Mecanismele de adaptare care intervin n SGA pot fi clasificate n: mecanisme nervoase, endocrine i imunologice.

Mecanismele nervoase includ hipotalamusul, formaiunea reticulat i sistemul nervos simpatic.

Hipotalamusul i ariile adiacente acestuia sunt considerate a fi componentele centrale ale rspunsului la stres. Ele primesc stimuli de la formaiunea reticulat a trunchiului cerebral, de la ariile limbice i de la talamus. Intervenia stresului psihic este transmis la hipotalamus prin conexiunile cu centrii nervoi superiori, iar pentru stresul fizic se realizeaz prin conexiunile cu centrii nervoi inferiori.

Formaiunea reticulat este un factor major n meninerea strii de contien i n alertarea centrilor superiori, odat ce este stimulat prin cile aferente.

Sistemul nervos simpatic este calea nervoas comun prin care se manifest starea de alert la nivelul sistemului nervos. Neurotransmitorul care acioneaz la nivelul organelor i determin reaciile fiziologice caracteristice stresului este noradrenalina. Fibrele preganglionare care fac sinaps n medulosuprarenal vor crete sinteza de adrenalin care este secretat n snge.

Mecanismele endocrine. n cadrul reaciei de adaptare la stres se secret predominant hormoni catabolici, aa cum sunt cortizolul i catecolaminele, care sunt implicate n mobilizarea i transportul energiei la nivelul celulelor. Stresul induce scderea hormonilor anabolici, aa cum sunt testosteronul i insulina (Tabel I).

Tabel I. Secreia hormonal n stresDenumirea hormonilor

CrescScad

Catecolamine

ACTH

Cortizol

Vasopresin

Somatotrop

Prolactin

Endorfine

Glucagon

Renin-angiotensinInsulina

Testosteronul

Hormonii tiroidieni

Prin aciunea asupra pancreasului endocrin, catecolaminele determin creterea secreiei de glucagon i somatostatin, precum i scderea secreiei de insulin, accentund astfel dezechilibrul dintre hormonii anabolici i hormonii catabolici. Prin creterea hormonilor catabolici i scderea hormonilor anabolici, organismul reuete s mobilizeze i s transporte la nivelul celulelor energia necesar adaptrii la factorul stresant.

Creterea nivelului catecolaminelor se manifest prin efecte cardiovasculare, metabolice i nervoase.

Efectele cardiovasculare includ: creterea presiunii arteriale (datorit tahicardiei i vasoconstriciei), redistribuirea sngelui spre muchii scheletici i o cretere a tendinei la coagulare a sngelui.

Efectele metabolice sunt reprezentate de creterea glicolizei musculare, creterea glicemiei, lipoliz i creterea nivelului de acizi grai liberi n plasm; n consecin, va crete producia de energie.

Efectele nervoase sunt induse de adrenalin prin intermediul sistemului activator reticular ascendent.

Cortizolul determin creterea glucozei plasmatice prin gluconeogenez, creterea catabolismului proteic i depresia sistemului imun. n condiii de stres, cortizolul este crescut.

Hormonul de cretere (GH) prezint o secreie crescut n stres. El crete sinteza de proteine, stimuleaz lipoliza, cu eliberarea acizilor grai liberi i favorizeaz utilizarea acestora la nivelul celulei musculare n locul glucozei.

Hormonul antidiuretic (ADH) este crescut prin stimularea nucleilor hipotalamici ai neurohipofizei. La nivel cerebral are rolul de a provoca excitarea sistemului reticulat activator ascendent, asigur memorarea reaciei de evitare a agentului stresor dureros i reglarea central a circulaiei.

Beta-endorfinele prin proprietile opiacee determin analgezia de stres, ameliornd senzaia de durere din timpul unor situaii stresante.

Prolactina (PRL) crete att sub aciunea stresului fizic, ct i a celui psihic. Este responsabil de galactoreea de stres i de perturbri n alptare.

Gonadotropinele (LH i FSH) n stres sunt diminuate pn la abolire, ceea ce explic apariia unor tulburri gonadale att la femeie, ct i la brbat. Prolactina i opioidele endogene crescute n stres exercit un efect inhibitor asupra secreiei de gonadotropine i explic hipofuncia gonadic din timpul stresului prelungit.

Hormonul tireotrop (TSH) este sczut n stresul psihic sever, ceea ce determin o diminuare a secreiei de hormoni tiroidieni; aceasta are un efect aterogen, prin creterea acizilor grai liberi i colesterolului.

Declanarea cu anticipaie a reaciilor endocrine de stres, nainte de apariia agentului stresor, este o expresie a controlului neuroendocrin al stresului.

Mecanisme imunologice. Iniial, ca rspuns la prezena unui antigen n organism, limfocitele B i T sunt activate. Stresul produce o cretere a sintezei de corticosteroizi care induce imunosupresia. Morfologic se observ atrofia timusului i a organelor limfatice. Prin scderea numrului de limfocite i tulburarea rspunsului lor, acestea devin incapabile s recunoasc i s prelucreze antigenul.

Modificri adaptative n timpul reaciei de stresn timpul reaciei de adaptare la factorul stresor apar modificri la nivelul tuturor organelor.

Adaptarea inimii:

creterea frecvenei cardiace i contractilitii inimii datorit efectelor catecolaminelor.

Adaptarea vaselor

prin intermediul vasoconstriciei i vasodilataiei selective, sngele este redistribuit predominant la nivelul esuturilor muscular i nervos, n detrimentul organelor neeseniale (ex. intestinul) care sufer o reducere a debitului sanguin.

Adaptarea respiratorie creterea frecvenei respiratorii

dilatarea broniilor.

Adaptarea renal

vasoconstricia renal i scderea ratei de filtrare glomerular

creterea eliberrii de ADH

scderea diurezei.

Adaptarea muchilor netezi i scheletici

vasoconstricie sau vasodilataie

bronhodilataie

creterea forei musculare prin efectul adrenalinei.

Adaptarea suprarenalei

creterea secreiei de adrenalin i hormoni glucocorticoizi.

Alterri histologice

hipertrofie n timpul producerii de cortizol

atrofie care poate deveni aparent atunci cnd rspunsul la stres intr n etapa de epuizare.

Patologia de stresCercetrile populaionale au artat c aciunea factorilor stresori psihici poate duce la apariia bolilor psihosomatice (ulcer duodenal, astm bronic, infarct de miocard, neurodermite, hipertiroidie, etc).

Dei stresul a fost definit iniial ca o reacie nespecific, s-a constatat c efectele stresului psihic se deosebesc de efectele stresului fizic. Stresul psihic determin, mai ales, o cretere a frecvenei cardiace i a lipemiei (prin creterea predominant a adrenalinei). Stresul fizic induce o cretere a debitului cardiac i a tensiunii arteriale (prin creterea predominant a noradrenalinei).

Modificrile endocrino-metabolice pe care le produce stresul psihic sunt dependente i de tipul de personalitate. Astfel, stresurile psihice repetate pot duce la persoanele cu tip comportamental A (TCA) la o activare simpatico-adrenergic mai accentuat, la tahicardie, creterea debitului cardiac, creterea tensiunii arteriale, hiperlipemie, hipercolesterolemie, creterea agregrii plachetare i a coagulrii sngelui. Predominana sistemului adrenergic determin la subiecii cu TCA o predispoziie pentru bolile cardiovasculare, intensificat de consumul de alcool i tutun.

Spre deosebire de TCA, n tipul comportamental B (TCB), n care pacientul este defensiv, calm, relaxat, linitit, introvertit, exist o predispoziie pentru bolile respiratorii i digestive.

Factorii care determin boala n stres se clasific n:

Factori necesari

Aciunea cronic a agentului stresor psiho-fiziologic

Hiperstimulare a organului.

Factori favorizani

Predispoziia genetic

Susceptibilitatea la stres

Comportamentul nesanogen (obezitate, sedentarism, alcoolism)

Tipul comportamental

Numrul de stresori individuali care afecteaz individul simultan: un agent stresor nu poate determina rezistena organismului mpotriva altor ageni stresori care acioneaz concomitent.

Bolile produse de stres sunt n direct relaie cu activarea sistemului nervos (astm bronic, cefalee, migren, sindromul colonului iritabil, ulcere i colite, boli coronariene), sistemului endocrin i sistemului imun (alergii, artrita reumatoid, lupus eritematos sistemic, cancer, SIDA).

Cele mai importante afeciuni induse de stres pot fi clasificate n:

1. Deficiene imune induse de stres

2. Boli cardiovasculare

3. Boli digestive

4. Neoplazii

1. Deficiene imune induse de stres

Modificrile neuroendocrine din stresul psihic pot aciona i asupra sistemului imunitar. S-a constatat c stresurile psihice cresc frecvena infeciilor respiratorii, mononucleozei, infeciilor streptococice, tuberculozei. Influena sistemului nervos asupra imunitii este explicat prin faptul c limfocitele dispun, att de receptori pentru antigen i pentru interleukine, ct i de receptori pentru glucocorticoizi, catecolamine, dopamin, histamin i endorfine, numrul acestora crescnd n condiii de stres.

2. Boli cardiovasculareIndivizii cu TCA sunt mai predispui la bolile ischemice coronariene (cardiopatia ischemic i infarctul de miocard) i la hipertensiunea arterial. O explicaie ar fi creterea colesterolului plasmatic, care conduce la accelerarea procesului de arteroscleroz.

3. Boli digestiveLa persoanele supuse unor stresuri majore s-a observat apariia ulcerelor gastro-duodenale. Mecanismele care explic asocierea stres-ulcer peptic sunt, pe de o parte, scderea rezistenei mucoasei (prin vasoconstricia indus de catecolamine i scderea secreiei de mucus sub aciunea cortizonului) i, pe de alt parte, creterea agresiunii clorhidropeptice (mai ales sub influena cortizolului).

4. Neoplazii

Mai multe studii au dovedit o strns corelaie ntre susceptibilitatea la cancer i anumite caracteristici psihologice. Astfel, o marcat tendin de interiorizare a sentimentelor, strile de fric, furie pot fi responsabile de apariia mai frecvent a neoplaziilor. Se pare c persoanele care nu i exprim sentimentele negative i care sunt supuse unor stri permanente de stres sunt predispuse la cancer de sn.

CONCEPIA PSIHOSOMATIC

nelegerea concepiei psihosomatice privind boala prin factorul psihologic, presupune elucidarea urmtoarelor concepte:

- rolul factorului psihic, ca agent patogen pentru boala somatic

- mecanismul transpunerii tulburrilor psihice n simptome somatice

- precizarea rolului personalitii n aceste determinri

- cercetarea reactivitii organelor la aciunea factorilor psihologici

Patologia psihosomatic trebuie privit ca ansamblul anomaliilor de funcionalitate din organism, care rezult din interaciunea individ-mediu, din conflictul de inadaptare care afecteaz aceast interaciune. Aceast patologie se exprim ntr-o manier important i variat n organism, ceea ce pledeaz pentru ipoteza unei uniti funcionale psihic-corp.

Pentru a induce boli psihosomatice, factorul psihologic (emoional, de exemplu) trebuie s fie acut i prelungit ca aciune sau repetabil. Repetndu-se, tulburrile funcionale induse cu fiecare aciune pot antrena leziuni tisulare, care pot fi chiar ireversibile. Exemplul tipic este stresul, care prin ansamblul modificrilor interioare, rezultate din contradiciile sau agresiunile mediului extern, poate declana creterea presiunii arteriale.

Factorii psihologici pot contribui la apariia i evoluia diverselor boli somatice de tip: tulburri de comportament cu expresie somatic; tulburri funcionale viscerale; maladii organice diverse (Tabel II).

Tabel II. Principalele boli avnd component psihosomatic

- Hipertensiunea arterial, cardiopatia ischemic

- Astmul bronic

- Rectocolita ulcero-hemoragic

- Ulcerul gastro-duodenal

- Boli dermatologice: eczema, psoriazisul

- Boli reumatologice: poliartrit cronic evolutiv, sclerodermia

- Nevroza cu diversele ei forme: anxioas, depresiv

Fenomenele care particip la desfurarea bolilor psihosomatice sunt complexe, implicnd n final rspunsuri efectorii variate: motorii, vasomotorii, viscerale, de anxietate sau depresie.

CONCEPIA INFORMAIONAL

Concepia informaional n patologie stipuleaz ideea conform creia starea de sntate presupune pstrarea unei anumite ordini ntr-un mediu mai puin organizat. Pentru aceasta, organismul dispune de mecanisme de reglare funcional dup dou principii:

principiul reglrii prin programare (reglare genetic)

principiul reglrii prin feed-back.

Mecanismele de reglare au nevoie de substane, energie i informaie. Eficacitatea mecanismelor de reglare are la baz informaia. Aceasta poate proveni din mediul extern, prin intermediul exteroreceptorilor, sau din mediul intern, prin intermediul interoreceptorilor.

Informaiile sunt apoi transformate n stimuli nervoi i transmise prin cile aferente la cortex. Prin prelucrarea acestor semnale, organismul desfoar o reglare nervoas imediat (prompt) i o reglare umoral mai lent i mai persistent.

Orice tulburare a recepionrii, transformrii, transmiterii sau conservrii informaiilor are repercusiuni asupra modului de desfurare a proceselor metabolice.

Patologia informaional poate reprezenta mecanismul principal al unor boli, la care se poate ajunge printr-o tulburare cantitativ i/sau calitativ a aportului, a procesului de transmitere i se prelucrare a informaiei (de exemplu, sindromul de suprasolicitare).

ALTE TEORII GENERALE DESPRE BOAL

SINDROMUL DE IRITAIE VEGETATIV (REILLY)

Reilly a artat efectul iritativ produs prin ageni infecioi, toxici sau traumatici aplicai pe filetele sau pe ganglionii vegetativi n producerea leziunilor distrofice la distan (renale, hepatice, digestive).

Modificrile simpato-adrenale i parasimpatice realizeaz variaii la nivelul microcirculaiei, ceea ce determin scderi sau creteri ale debitului sanguin i ale permeabilitii vasculare. n consecin se produc tulburri metabolice nsoite de edem, hemoragii, ulceraii, infarcte, necrozare (chiar moarte, n cazul animalelor de experien).

Acest sindrom poate explica unele tulburri din clinica uman, cum sunt cele din boala traumatic i postoperatorie, din cursul iritaiilor dento-parodontale, sindromul neurotoxic al sugarului, sindromul malign din bolile infecioase etc.

TEORIA AGRESOLOGIC A BOLILOR

Laborit consider c trebuie s deosebim sindromul lezional, manifestat prin alterri locale i sistemice, de sindromul reacional, manifestat prin reacii de aprare, compensare locale i generale.

Sindromul care urmeaz unei agresiuni este caracterizat printr-un dezechilibru postagresiv i prin eforturile organismului de reechilibrare. n ansamblu, se produce o reacie oscilant postagresiv (ROPA), numit de ctre Teodorescu-Exarcu i reacie sistemic postagresiv (RSPA), n care se pot distinge o reacie neurovegetativ i una neuroendocrin, manifestate iniial din punct de vedere metabolic printr-o faz catabolic, urmat de o faz anabolic.

Capitolul 3.

RSPUNSUL ORGANISMULUI LA AGRESIUNE - REACIA INFLAMATORIE NOIUNI INTRODUCTIVEInflamaia reprezint rspunsul direct al esuturilor vii la stimuli lezionali externi sau interni. Inflamaia intereseaz, n special, esuturile vascularizate i esutul conjunctiv, unde apar o serie de modificri vasculare, umorale i celulare. Inflamaia reprezint de fapt o reacie de aprare nespecifica a organismului.

Reaciile inflamatorii sunt caracterizate prin modificri locale vasculare i celulare, mediate de factori chimici. Scopul inflamaiei este inactivarea, distrugerea i izolarea agentului patogen, ndeprtarea toxinelor i refacerea zonelor lezate.

Clinic, la nivel sistemic sau general, o afeciune inflamatorie se manifest prin simptome clinice nespecifice, cum ar fi:

febr, astenie, inapeten (scderea poftei de mncare), alterarea strii generale, tahicardie (creterea frecvenei cardiace peste 95 bti/minut) i tahipnee (creterea frecvenei respiratorii peste 18 resp./minut).

Semnele clinice locale, prezente n focarul inflamator, numite i semne cardinale, sunt: rubor (roea), tumor (tumefiere), calor (cldur), dolor (durere) i functio laesa (impoten funcional).

ETIOLOGIE

Inflamaia poate fi determinat de:

Microorganisme (bacterii, virusuri, fungi, parazii)

Traumatisme fizice

Leziuni termice

Radiaii

Necroze

Reacii imune.

CLASIFICAREA INFLAMAIEI

Inflamaia poate fi clasificat n:

1. Acut: proces de scurt durat, aprut ca rspuns la o singur agresiune. Se caracterizeaz prin apariia exudatului i migrarea neutrofilelor i monocitelor.

2. Cronic: proces prelungit, ca rspuns la o agresiune continu sau repetat. Se asociaz cu prezena limfocitelor i macrofagelor, cu proliferarea vaselor sanguine i a esutului conjunctiv n focarul inflamator.

3. Granulomatoas: form specific a inflamaiei cronice care se dezvolt ca rspuns la anumii ageni, cum ar fi micobacteriile i fungii.

INFLAMAIA ACUT

Inflamaia acut este rspunsul imediat i precoce (cteva minute, ore, zile) la un agent agresor. Se caracterizeaz prin exudarea de lichid i proteine plasmatice, precum i prin migrarea leucocitelor, n special neutrofile, n esuturi.

Modificrile majore din inflamaia acut sunt:

vasculare

celulare

metabolice

I. MODIFICRI VASCULARE

Fenomenele vasculare joac un rol principal, deoarece cele dou componente majore de lupt mpotriva microbilor, anticorpii i leucocitele sunt transportate de fluxul sanguin.

Exist 3 tipuri de modificri vasculare asociate cu inflamaia acut:

modificarea fluxului sangvin

modificarea calibrului vascular

modificarea permeabilitii vasculare

Modificrile fluxului sangvin i ale calibrului vascular

Aceste modificri debuteaz precoce i se produc rapid n urmtoarea ordine:

Iniial, exist o vasoconstricie de scurt durat (cteva secunde) la nivelul arteriolelor, produs printr-un reflex de axon, urmat de vasodilataie, ceea ce va deschide noi capilare i va accelera fluxul sangvin local. Clinic, aceste modificri vor cauza cldura (calor) i roeaa (rubor) local. Durata acestor fenomene depinde de ct de mult persist stimulul patogen.

In acelai timp, crete permeabilitatea peretelui vascular, are loc exudarea lichidelor din spaiul vascular n spaiul interstiial, iar sngele, n special globulele roii, se vor concentra i vor determina creterea vscozitii sangvine, cu producerea stazei (alt explicaie a nroirii ariei inflamate). Staza va favoriza modificrile celulare ulterioare.

Modificrile permeabilitii vasculare

Are loc o cretere a permeabilitii vasculare. Mecanismele prin care se poate explica creterea permeabilitii vasculare sunt:

La nivelul venulelor, se produc rapid jonciuni endoteliale (endothelial gaps), datorit aciunii mediatorilor chimici (ex: histamina, bradikinina, leucotriene, substana P etc.). Aceste modificri sunt obinuit reversibile i de durat scurt (15-30 minute), cunoscute ca rspuns imediat tranzitoriu. Mecanismul const n contracia celulelor endoteliale i formarea de canale transcitoplasmatice intracelulare (transcitoz). Numai venulele sunt implicate n acest proces, datorit unei densiti mai mari de receptori pentru mediatori la acest nivel.

Citokinele, hipoxia i injuriile celulare severe induc un rspuns ntrziat i de lung durat (4-6 ore) la nivelul celulelor endoteliale, stimulnd reorganizarea citoscheletului i retracia acestor celule.

Creterea permeabilitii vasculare conduce la ieirea n spaiul interstiial sau n caviti seroase a unui fluid bogat n proteine. Pierderea de proteine determin scderea presiunii osmotice intravasculare i creterea presiunii osmotice extravasculare. Acestea, mpreun cu creterea presiunii hidrostatice, datorate vasodilataiei, induc o acumulare lichidian accentuat n spaiul extravascular, numit edem. Clinic, aceste modificri vor determina tumefierea sau umflarea zonei (tumor), ca i limitarea funcionalitii (functio laesa).

Lichidul de edem poate fi:

Transudat fluid extravascular cu coninut sczut n proteine, fiind rezultatul unui dezechilibru dintre presiunea hidrostatic i coloid-osmotic intravascular;

Exudat - fluid extravascular cu coninut crescut n proteine, detritusuri celulare i celule sangvine, fiind rezultatul alterrii (creterii) permeabilitii vaselor mici din focarul inflamator.

Formarea edemului poate fi benefic uneori:

Dilueaz concentraia agentului patogen

Favorizeaz distrugerea microorganismelor de ctre anticorpi i fraciile complementului

Formarea barierei de fibrin asigur limitarea extinderii focarului inflamator.

Edemul ns nu are ntotdeauna rol protector, putnd exercita i efecte duntoare:

Obstrucie (ex. edemul laringian obstrueaz cile aeriene superioare)

Compresie (ex. edemul cerebral crete presiunea intracranian)

Tulburri funcionale (ex. scderea difuziunii oxigenului prin membrana alveolo-capilar n pneumonie).

II. MODIFICRI CELULARE

Rspunsul inflamator celular const n favorizarea migraiei leucocitelor la locul inflamaiei. La acest nivel, leucocitele au rolul de a distruge agentul patogen, esuturile necrotice i antigenele, favoriznd vindecarea.

Leucocitele ajung n focarul inflamator, urmnd o serie de etape:

1. Marginaia, rostogolirea i aderarea la peretele vascular;

2. Diapedeza, proces prin care strbat endoteliul;3. Migraia n esutul interstiial spre stimulul chemotactic (chemotaxia);4. Fagocitoza;5. Eliberarea produilor leucocitari.1. Marginaia, rostogolirea i aderarea n etapa de staz, circulaia sngelui ncetinete, leucocitele se distribuie spre periferia fluxului sanguin, de-a lungul suprafeei endoteliului (marginaie). Ulterior, ele ader de endoteliu i l tapeteaz (pavimentare).

Aderarea leucocitelor la endoteliu se realizeaz prin legarea moleculelor de adeziune complementare de pe leucocite i celulele endoteliale. Expresia i afinitatea moleculelor de adeziune este modulat de mediatorii chimici ai inflamaiei.

Cei mai importani receptori de adeziune implicai n inflamaie sunt:

Selectinele - de tip E (sintetizate de endoteliu), P (sintetizate de endoteliu i plachete) i L (sintetizate de leucocite).

Imunoglobulinele - produse de celulele endoteliale activate, cele mai importante fiind: ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1).

Integrinele - sintetizate de leucocite i permit cuplarea cu imunoglobulinele endoteliale.

Mecanismele prin care se realizeaz aderarea sunt:

Redistribuirea moleculelor de adeziune la suprafaa celulelor endoteliale;

Inducerea i exprimarea la suprafaa endoteliului a moleculelor de adeziune;

Creterea afinitii de legare.

2. Diapedeza

Leucodiapedeza leucocitar se produce predominant n venule. Leucocitele emit pseudopode i trec de-a lungul jonciunilor endoteliale, fr s se acompanieze de trecere de plasm (Fig. 2). Dup traversarea jonciunilor endoteliale, leucocitele sunt ntrziate tranzitoriu de ctre membrana bazal, pe care o strbat mai apoi, probabil prin producerea de colagenaze.

n inflamaia acut, neutrofilele predomin n infiltratul inflamator n primele 6-24 ore, iar apoi sunt nlocuite de monocite, n 24-48 ore. Aceast succesiune este explicat prin activarea diferitelor perechi de molecule de adeziune i prin diferiii mediatori chimici, n funcie de fazele inflamaiei. n plus, neutrofilele au o via scurt, i dispar dup 24 - 48 ore, pe cnd monocitele triesc mai mult.

Fig. 2. Modificri celulare n reacia inflamatorie acut (available at bme.virginia.edu/ley/main.html)3. Migraia spre stimulul chemotactic

Leucocitele migreaza prin tesutul interstitial spre locul injuriei, proces numit chemotaxie dirijat printr-un gradient chimic exercitat de substante chemotaxice.

Chemotaxinele sunt substane endogene i exogene care realizeaz direcionarea leucocitelor spre locul inflamaiei. Agenii chemotactici pot fi endogeni sau exogeni.

Agenii chemotactici endogeni sunt:

Derivai plasmatici: componentele sistemului complement (C5a, C567), sistemul kininic (kalicreina);

Derivai celulari: leucotrienele (B4), citokine (IL-8));

Produi de distrugere tisular: fragmente rezultate prin digestia parial a colagenului, elastinei.

Agenii chemotactici exogeni sunt factori bacterieni: produse bacteriene (peptide, lipide).

Agenii chemotactici se cupleaz cu receptorii specifici de pe suprafaa leucocitelor, scopul final fiind creterea calciului intracelular. Aceast cretere este determinat de activarea fosfolipazei C, cu formarea inozitol-trifosfatului (IP3) i a diacilglicerolului (DAG) i constituie factorul declanator al deplasrii leucocitare.

Locomoia este urmarea contraciei structurilor contractile ale citoscheletului. Leucocitele se deplaseaz prin emiterea de pseudopode care se ancoreaz n matricea extracelular i trag apoi restul celulei. Direcia deplasrii este dictat de densitatea receptorilor pentru chemoatractant de pe o anumit parte a celulei.

In plus, aceti ageni chemotactici pot activa i ale rspunsuri leucocitare:

producia de metabolii ai acidului arahidonic

degranularea i secreia de enzime lizozomale

activarea arderilor oxidative

modularea moleculelor de adeziune leucocitara

4. Fagocitoza recunoaterea, ingestia i distrugerea agentului patogen.

Cuprinde trei faze:

a. recunoaterea i ataarea de particula care urmeaz s fie ingerat;

b. ingerarea, cu formarea vacuolei fagocitare;

c. degradarea materialului ingerat

a. Recunoaterea i ataarea

Fagocitoza se realizeaz prin mecanisme opsonice (acoperirea microorganismelor cu factori naturali pentru a fi recunoscute mai uor; opsonine: fragmentul Fc al imunoglobulinei G, C3b) sau prin mecanisme non-opsonice (leucocitele pot recunoate lipopolizaharide bacteriene).

b. Ingerarea

Leucocitele emit pseudopode care nconjoar complet particula de fagocitat, realiznd un fagozom creat din membrana celular. Fagozomul fuzioneaz cu granulele lizozomale, formnd fagolizozomul.

c. Degradarea

Distrugerea bacteriilor se realizeaz prin 2 mecanisme:

mecanisme dependente de oxigen generarea metaboliilor oxigenului este datorat unei oxidaze (NADPH oxidaz) care oxideaz NADPH i rezult ionul superoxid (O2-). Ionul superoxid este convertit n ap oxigenat (H2O2). Apa oxigenat reacioneaz cu mieloperoxidaza, formnd un complex puternic oxidativ.

acest complex reacioneaz cu un cofactor, cum ar fi ioni de halogen (Cl) sau tiocianai, pentru a forma un agent antimicrobian puternic.

mecanisme independente de oxigen mediul acid de la nivelul fagolizozomului rezultat prin formarea de acid lactic;

lactoferina, protein prezent n granulaiile specifice ale neutrofilelor, sechestreaz fierul liber, prevenind utilizarea acestuia pentru creterea microorganismelor ingerate;

proteina bactericid BPI (bacterial permeability-increasing protein) este foarte toxic pentru bacteriile gram negative. Defensinele sunt citotoxice pentru un spectru larg de bacterii, fungi i unele virusuri, toxicitatea datorndu-se permebilizrii membranei celulei int;

proteaze (elastaze, catepsina G) hidrolizeaz proteinele din peretele celular al bacteriilor, putnd degrada i esuturi proprii (elastina din peretele vascular, colagen, ligamente, cartilagii).

5. Eliberarea produilor leucocitari

Modificrile membranare care se produc la nivelul neutrofilelor i monocitelor n timpul chemotaxiei i fagocitozei determin eliberarea unor produi nu numai n fagolizozom, dar i n spaiul extracelular. Cele mai importante substane eliberate sunt enzime lizozomale, metabolii activi derivai din oxigen, produi ai metabolismului acidului arahidonic (prostaglandine i leucotriene).

Aceti produi amplific leziunile agentului agresor. Astfel, persistena unui infiltrat leucocitar poate fi nociv i st la baza unor afeciuni cum ar fi artrita reumatoid sau unele boli pulmonare.

III. MODIFICRI METABOLICE

Metabolismul proteic

La nivelul focarului inflamator, se intensific catabolismul proteinelor, producndu-se n exces polipeptide, globuline, glicoproteine, lipoproteine i aminoacizi.

n plan sistemic, apar modificri ale proteinelor plasmatice, proteinele care se modific n cursul inflamaiei numindu-se "proteine de faz acut" (acute phase proteins APP).

APP pot fi:

pozitive (cele care cresc n inflamaii), cum ar fi:

fibrinogenul

proteina C reactiv (CRP)

haptoglobina

1 glicoproteina acid

1 antitripsina

ceruloplasmina

negative (cele care scad n inflamaii), cum ar fi:

albumina

prealbumina

transferina

Sinteza APP:Macrofagele activate de agentul inflamator secret mediatori ai reaciei inflamatorii citokine: interleukina 1 (IL-1), factorul de necroz tumoral (TNF) i interleukina 6 (IL-6). Aceste citokine sunt responsabile de rspunsul sistemic al reaciei inflamatorii: febra, leucocitoza, sinteza hepatic a proteinelor de faz acut.

Funciile APP: Antiproteazic - inactivarea enzimelor de origine leucocitar, care pot degrada i esuturile proprii: 1 antitripsina i 1 antichimotripsina;

Recunoaterea agentului patogen i a constituenilor de liz a celulelor: proteina C reactiv (CRP) - opsonin pentru bacterii, membrane celulare lizate;

Refacerea celular: fibrinogen - matricea de fibrin servete pentru limitarea focarului inflamator i ca suport de ancorare; 1 glicoproteina acid - favorizeaz creterea fibroblatilor;

Neutralizarea moleculelor toxice: pentru radicalii liberi de oxigen (ceruloplasmina) i pentru Hb (haptoglobina).

Metabolismul lipidic

Crete catabolismul lipidelor cu acumularea fosfolipidelor, colesterolului i trigliceridelor.

Metabolismul glucidic

Se desfoar predominant n anaerobioz, ceea ce determin acumularea de acid piruvic i acid lactic, cu producerea acidozei n focarul inflamator. Acidoza local este un stimul al durerii (dolor) la nivelul zonei inflamate.

Echilibrul acido-bazic

Degradarea glucozei n condiii de anaerobioz duce la acumulare de acid lactic i scderea pH n focarul inflamator.

Efectele acidozei:

-menine vasodilataia,

-crete permeabilitatea vascular,

-chemotactism pentru neutrofile,

-excit terminaiile nervoase libere, determinnd durerea local de la nivelul focarului inflamator.

MEDIATORII CHIMICI AI INFLAMAIEI

Pot proveni din plasm sau din celule (tabel III)

I. Mediatori derivai din plasm (proteaze plasmatice)

1. Sistemul complement

2. Sistemul kininic

3. Sistemul coagulant-fibrinolitic

II. Mediatori derivai din celule

a.Preformai:1. Amine vasoactive: histamin, serotonin

2. Enzime lizozomale

b.Sintetizai de novo:1. Mediatorii lipidici

- Metaboliii acidului arahidonic

- Factorul activator plachetar (PAF)

2. Citokine

3. Oxidul nitric (NO)

4. Radicalii liberi de oxigen

Tabe lII. Mediatorii chimici ai inflamaieiClasa de mediatoriMediatoriOrigine

Mediatori plasmatici (proteaze plasmatice)Sistemul complement

Sistemul kininic

Sistemul coagulrii

Sistemul fibrinolitic

Mediatori preformai i stocai n granulele secretoriiHistaminaMastocite, bazofile, plachete

SerotoninaPlachete

Enzimele lizozomaleNeutrofile, macrofage

Mediatori sintetizai de novoProstaglandineToate leucocitele, plachetele, celulele endoteliale

Leucotriene Toate leucocitele

Factorii activatori plachetariToate leucocitele, celulele endoteliale

Radicali liberi de oxigenToate leucocitele

Oxidul nitric (NO)Macrofage

Citokine Limfocite, macrofage, celule endoteliale

Odat formai, activaii eliberai din celule, muli dintre aceti mediatori au o durat de via scurt (deteriorai, inactivai, inhibai sau ndeprtai prin mecanisme scavenger). Cei mai muli din mediatori au i capacitatea de a induce efecte duntoare.

I. MEDIATORI DERIVAI DIN PLASM (PROTEAZE PLASMATICE)

A. Sistemul complement

B. Sistemul kininic

C. Sistemul coagulant- fibrinolitic

A. Sistemul complement

Componentele sistemului complement sunt numerotate de la C1 la C9. Activarea sistemului complement se realizeaz prin complexele antigen - anticorp (tip Ig G sau Ig M) - calea clasic sau prin activarea componentei C3 de ctre endotoxine - calea alternativ.

Atunci cnd sunt activate, componentele sistemului complement exercit urmtoarele efecte asupra procesului inflamator acut:

C3b acioneaz ca opsonin, constituind particule care acoper microorganismele i funcioneaz ca molecule de adeziune pentru neutrofile i macrofage, favoriznd astfel fagocitoza;

Liza membranei celulare bacteriene prin complexul de atac membranar;

Anafilatoxine (C5a, C3a, C4a) direct sau indirect, stimuleaz rspunsul vascular n inflamaie, determinnd creterea permeabilitii vasculare sau inducnd vasodilataie prin eliberarea de histamin.

C5a are proprieti chemotactice i crete adeziunea leucocitar.

Deficienele factorilor sau funciilor complementului sunt asociate cu creterea incidenei infeciilor sau bolilor autoimune:

Deficienele C3 cauzeaz infecii severe, care pun n pericol viaa pacientului (Neisseria meningitidis, Streptoccocus pneumoniae), deoarece fragmentul C5a chemotactic nu este generat, iar deficiena C3b altereaz opsonizarea.

Deficienele C5 cauzeaz creterea susceptibilitii la infecii bacteriene datorit unei alterri a chemotaxiei.

Deficienele C6, C7 i C8 afecteaz liza mediat de complement i cresc susceptibilitatea la infecii meningococice i gonococice.

B. Sistemul kininic

Sistemul kininic genereaz peptide vasoactive din kininogene plasmatice prin intervenia unor proteaze specifice kalikreine. Kalikreina plasmatic este de asemenea chemotactic pentru neutrofile i poate converti direct C5 n C5a.

Cel mai important factor al sistemului kininic este bradikinina, care are urmtoarele aciuni:

crete permeabilitatea vascular

vasodilataie arteriolar

vasoconstricie venular

durere (dolor).

Aciunea bradikininei este de scurt durat, fiind repede inactivat de o enzim, numit kinaz.

C. Sistemul coagulant - fibrinolitic

Cascada coagulrii ncepe odat cu activarea factorului de coagulare XII Hageman, care iniiaz 4 sisteme plasmatice diferite:

mecanismul intrinsec al coagulrii, prin activarea factorului XI;

fibrinoliza, prin activarea plasminogenului;

generarea kininei, prin activarea prekalikreinei;

sistemul complement

Enzimele activate acioneaz prin mecanism de feed-back pozitiv asupra factorului Hageman.

Sistemul coagulrii i reacia inflamatorie sunt legate datorit unor componente specifice ale cii activate a coagulrii:

factorul Xa crete permeabilitatea vascular i leucodiapedeza;

trombina are, de asemenea, proprieti inflamatorii: aderarea leucocitar i proliferarea fibroblatilor;

fibrinopeptidele rezultate dup degradarea fibrinogenului cresc permeabilitatea vascular i au activitate chemotactic pentru leucocite.

Sistemul fibrinolitic

Factorul Hageman activeaz i fibrinoliza prin activarea plasminogenului la plasmin pe calea sistemului kininic. Plasmina este enzima care iniiaz fibrinoliza, degradnd fibrina n produi de degradare a fibrinei (PDF). n acelai timp, plasmina joac un rol important n generarea i meninerea inflamaiei:

activeaz mai departe factorul Hageman, prin feed-back pozitiv;

degradeaz factorul Hageman n particule care activeaz prekalikreina (bucl de amplificare a sistemului de generare a kininei);

PDF sunt chemotactici pentru neutrofile i cresc permeabilitatea vascular;

activeaz componenta C1 a complementului, pentru iniierea cii clasice de activare a complementului.

II. MEDIATORI DERIVAI DIN CELULE

MEDIATORI CELULARI PREFORMAI

Mediatorii preformai sunt depozitai n granulele secretorii i secretai dup activarea celulei. Acetia includ aminele vasoactive (histamina i serotonina) i enzimele lizozomale.

Amine vasoactive

Histamina este prezent n granulaiile mastocitelor, bazofilelor i n plachete. Pe lng histamin, aceste granulaii conin heparin, serotonin i o varietate de enzime.

Degranularea mastocitelor are drept cauze: leziuni fizice (traumatisme, frig, cldur, iradiere); reacii imune (Ig E); C3a sau C5a; citokine (IL-l, IL-8) .

Histamina acioneaz la nivelul vaselor mici prin intermediul receptorilor H1. Mecanismul eliberrii histaminei depinde de creterea GMPc intracelular i o inhibiie corespunztoare a AMPc.

Efectele histaminei:

Vasodilataia arteriolelor;

Creterea permeabilitii venulelor (prin endotelioconstricie la nivel venular).

Serotonina se gsete n mastocite, plachete i este eliberat n aceleai condiii ca i histamina.

Efectele serotoninei constau n vasoconstricie venular, ducnd la creterea presiunii n sistemul capilar.

Enzimele lizozomale

Granulocitele conin n granulaiile specifice: lactoferin, lizozim, fosfataz alcalin, componeni ai NADPH oxidazei, iar n granulaiile azurofile conin mieloperoxidaz, defensine, proteaze neutre (elastaze, colagenaze active la un pH neutru i au aciune de degradare a componentelor extracelulare), proteaze acide (activate cnd producia local de acid lactic crete i pH-ul local scade).

Efectele enzimelor lizozomale sunt:

- Creterea permeabilitii vasculare

- Chemotaxie

- Leziuni tisulare

Enzimele lizozomale sunt inactivate de antiproteaze, cum ar fi: alfa-1 antitripsina (inhibitor al elastazei neutrofilelor), alfa-2 macroglobulina, etc. O deficien a acestor inhibitori (ex. deficitul de alfa-1 antitripsin) poate induce o aciune susinut a proteazelor leucocitare, cu distrugeri tisulare (emfizemul pulmonar).

MEDIATORI CELULARI SINTETIZAI DE NOVO

Acetia sunt deseori abseni n celula n repaus, dar sunt produi, n mod caracteristic, n timpul activrii celulare. Sunt reprezentai de:

metaboliii acidului arahidonic

factorii de activare plachetar

citokine

oxidul nitric

radicali liberi de oxigen.

Metaboliii acidului arahidonic

Cnd celulele sunt activate prin diferii stimuli, lipidele lor membranare sunt rapid metabolizate pentru a genera mediatori lipidici activi, care servesc ca molecule semnal intra- sau extracelulare.

Acidul arahidonic (AA) este un acid gras provenit din surse alimentare sau din acidul linoleic (acid gras esenial), prin activarea enzimei fosfolipaza A2 (FLA2), de ctre stimuli mecanici, chimici, fizici sau ali mediatori.

Metabolizarea AA se realizeaz pe dou ci, rezultnd metabolii ai AA (eicosanoizi):

Pe calea ciclooxigenazelor (COX1 i COX2) rezult prostaglandine (PG);

Pe calea lipooxigenazei rezult leucotriene i lipoxine.

Prostaglandinele

Includ: PG E2, PG D2, PG F2, PG I2 (prostaglandine) i tromboxanul (TxA2). Pg E2 efect vasodilatator, de cretere a permeabilitii vasculare i hiperalgezic;

TxA2 efect vasoconstrictor i proagregant plachetar;

PGI2 sau prostaciclina efect vasodilatator, de inhibiie a agregrii plachetare, poteneaz efectele chemotactice i de cretere a permeabilitii vasculare ale altor mediatori.

Aspirina i alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au efecte antiinflamatorii, ntruct inhib ciclooxigenaza i astfel producerea de prostaglandine (Fig. 3).

Prostaglandinele sunt implicate i n producerea febrei i durerii n inflamaie.

Celule inflamatorii activate

CORTICOSTEROIZI ----

FLA2

Acid arahidonic

Calea ciclooxigenazei

Calea lipooxigenazei

Tromboxan

PG

Leucotriene

vasoconstricie

vasodilataie

vasoconstricie

agregare plach.

creterea

creterea permeabilitii

permeabilitii

chemotaxie

---- - inhibiie

FLA2 fosfolipaza A2

Fig. 3. Metabolismul acidului arahidonicLeucotrienele

Aciunea lipooxigenazei are loc n neutrofile, plachete sau mastocite, rezultnd o varietate de compui, cei mai importani fiind leucotrienele.

leucotrienele C4, D4, E4 - efect vasoconstrictor, bronhoconstrictor, de cretere a permeabilitii vasculare;

leucotriena B4 - favorizeaz aderarea leucocitelor la peretele venular, efect chemotactic.

PAF (Platelet-activating factor)

PAF este un alt mediator derivat din fosfolipidele membranelor celulare, prin activarea unor fosfolipaze. PAF determin:

vasoconstricie (!!! n concentraii foarte mici induce vasodilataie i creterea permeabilitii la nivelul venulelor)

bronhoconstricie

stimulare plachetar

creterea adeziunii leucocitare, chemotaxie, degranulare i intensificarea proceselor oxidative.

Citokinele

Cele mai importante citokine implicate n inflamaie sunt: IL-1, TNF-, IL-6 i