CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN DE UNA SERIE DE 52 PACIENTES AL 23... · AMILOIDOSIS AL:casos clínicos yVarón de 65 años yAl iniciar el segundo empeora el íleo y los edemas; ↓CMS(0.4g/dl)

CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN DE UNA SERIE DE 52 PACIENTES

JJ Alonso.SMI.23-VI-2010

AMILOIDOSIS ALLa amiloidosis está presente en el campo de varias subespecialidades médicasPero con frecuencia se ignora como posibilidad diagnósticaLos tratamientos disponibles tardan en hacer efecto, cuando son activosLos retrasos diagnósticos suelen tener consecuencias irreparablesPongamos varios ejemplos y una revisión de esta patología en nuestro entorno


AMILOIDOSIS AL: casos clínicos

Varón de 30 años(1996)SAG, dolor abdominal; hepatomegalia(20 cm); masa retro peritoneal(TAC)Intervención: amiloidosis hepática, esplénica y retro peritonealAnalítica: Falcal. ↑(3976U); ↑colesterol y TG; proteinuria(1.6g/d);trombocitosis (818000/µL)

No componente monoclonal (posteriormente:Gκ)Médula ósea:plasmocitosis k y abundante amiloideOtros datos: tabique cardíaco:1.5 cm. Electroneurografía:Túnel carpiano


AMILOIDOSIS AL:casos clínicos

Varón de 30 años(1996)Diagnóstico:amiloidosis AL con afectación digestiva, renal, cardíaca, ósea y neuropatía periféricaInicia tto con melfalan-prednisona sin respuesta ⇨Melfalan-200 con autotrasplante de precursores hemopoyéticos(ATPH):

respuesta hematológica completamejoría renal(proteinuria:11⇨0.6 g/d) y hepática(20⇨5 cm)Aplastamientos vertebrales



Varón de 30 años(1996)2002:progresión ⇨ nueva dosis de melfalan-200 y ATPH:mejoría de estado general y afectación orgánica2005:nueva progresión(renal, cardíaca):

HemodiálisisTalidomida: síncopes ⇨dexametasona en ciclos:estabilización

2007:bortezomib:enfermedad estable2008:bloqueo AV c0mpleto:marcapasosAgosto-2008:fallece por neumonía con shock( a los 12 años del diagnóstico)



Mujer de 51 años.Dic.1996Enviada desde reumatología(poliartritis seronegativa) por gammapatía monoclonal G λ(1.1g/dl).AP:s. de túnel carpiano intervenidoClínica:astenia, dolores generalizados, macroglosia, disfagia, disfoníaEcocardio:normal.F.renal normalRojo Congo:negativo en grasa abdominal, mucosa rectal, túnel carpiano(nueva intervención). Finalmente positivo en grasa abdominalPlasmocitosis medular λ de 20%Diagnóstico:amiloidosis AL con afectación articular, digestiva y neurológica



Mujer de 51 años.Dic.1996Tto:melfalan-prednisona:no respuesta⇨melfalan-200 y ATPH en mayo-1998: no respuesta hematológica ni sintomática ⇨insuficiencia cardíaca Dexametasona: respuesta hematológic a completa y estabilización de órganos; se suspende por fractura de cadera en 2001Dic.02:progresión ,con tumefacción de glándulas submandibulares y s.seco; FEVI:43%⇨dexametasona: estabilizaciónFallece en octubre -05 por insuficiencia cardíaca(a los 9 años del diagnóstico)



Varón de 61 años.Julio.2006Ingresa en U.coronaria por mareos, disnea con pequeños esfuerzos y sospecha de infartoRx:ligera cardiomegalia;congestión venosaECG: Q diafragmática y anterior;elev. ST V1-4. Troponina T:0.08-0.11. CK normalEcocardiografía:miocardiopatía hipertrófica (tabique:1.3 cm)Diagnóstico:Insuficiencia cardíaca izquierdaPasa a planta:hematuria transitoria y proteinuria(1.2 g/d)Se solicita consulta a medicina interna para evaluación de SAG: no se detecta c.monoclonal; Rojo Congo en grasa abdominal (-)Alta para control ambulatorio



Varón de 61 años.Julio.2006Sep-08:En Urgencias por deterioro, edemas, ortopnea, distensión abdominal, ascitis ligera- (ecografía) y discreto derrame pleural. Alta con furosemida: mejoría de edemasIngreso en MI para reevaluación, con deterioro de estado general, capacidad funcional, mareos y fonasteniaLigero ↑ de PV ; cardiomegalia; ↑[Falc γ-GT], proteinuria(2g/d);↓[Alb] ;cadenas ligeras libres (k/λ:1/8.6 mg/dl).TroponinaT:0.13; BPN:540 pg/ mlGrasa abdominal negativa para Rojo Congo. Plasmocitosis medular: 10%(λ >>k)



Varón de 61 años.Nov.2006Cateterismo:disfunción diastólica ; bajo gasto; ligero ↑de PAPBiopsia de mucosa rectal:amiloideDiagnóstico: amiloidosis con afectación cardíaca, renal y hepáticaSe desestima ATPH por cardiopatía. Se inicia melfalan iv-dexametasona; episodio de neutropenia febrilNo mejoría clínica; petequias, equimosis; normalización del cociente k/ λSe cambia a bortezomib-dexa: íleo adinámico, hipotensión ortostática; herpes zoster; reducción de proteinuria; persistencia de insuf cardíaca y empeoramiento de anal.hepatica .Fallece a primeros de abril-2007



Varón de 65 añosAP:gota; cardiopatía hipertensiva. Ecocardio previa(2006):tabique de 1.5 cmS-08:Astenia, mareos, pérdida de 14 k de peso, disnea de esfuerzo, dolor abdominal postprandial.Hepato-↑(6cm)Analítica:↑creatinina(2-3mg/dl), colesterol (398), TG(702mg/dl), F.alcalina(536),γ-GT (909);proteinuria(7.8 g/d); ↓albúmina (2.8 g)Componente monoclonal sérico Aλ(1.2 g); plasmocitosis medular λ de 16%Rojo Congo en grasa abdominal(2): negativo; sospecha de amiloide en mucosa rectal y aspirado de médula ósea(no confirmado)(BMO:no válida)



Varón de 65 añosReevaluación:Hepato-↑(9 cm).Rojo Congo en grasa abdominal y mucosa rectal negativos. Médula ósea:plasmocitosis de 6%, con amiloideTroponina T:0.11; BPN:1077 pg/mlEcocardio:tabique:2.5 cm.FEVI:65%Resumen: amiloidosis AL con afectación cardíaca, renal y hepática Inicia tratamiento con velcade -dexametasonaMala tolerancia:distensión abdominal, estreñimiento, edemas No se puede completar el primer ciclo en el tiempo previsto



Varón de 65 añosAl iniciar el segundo empeora el íleo y los edemas; ↓ CMS(0.4g/dl) y tabique(1.5 cm)Pico febril asociado a flebitis: bacteriemia por staph aureus (3HC) resistente a meticilina con bacteriuria>105col/cc ⇨shock séptico-cardiogénico ⇨ insuficiencia renal aguda ⇨hemodiálisis. Ecocardio:no endocarditisSe controla el cuadro febril (daptomicina, linezolid) pero no recupera función renalPrecisa dopamina por la insuficiencia cardíaca y hemodiálisisPersiste la paresia intestinalFallece en enero-2009



Varón de 31 años.1986S.de afectación general, tumoración costal, lesiones líticas cranealesC. monoclonal urinario k(1.5 g/d)No C. monoclonal séricoBiopsia costal: plasmocitomaM. ósea: plasmocitosis(14%)Biopsia gástrica: amiloideBiopsia rectal: amiloideDiagnóstico:

Mieloma múltiple de cadena ligera kAmiloidosis AL asociada sin repercusiónn analítica ni probablemente clínica



Varón de 31 años.1986Tto:PQT:remisión completa del mieloma1991:recaída:nueva remisión con PQT y mantenimiento con interferonProgresión en enero-94:VAD y doble autotrasplante de precursores hemopoyéticos en tandem: remisión completaMantenimiento con interferon hasta febrero-2002;se suspende por depresiónSe mantiene en remisión hasta la actualidad (>24 años)La amiloidosis no ha tenido repercusión clínica


AMILOIDOSIS AL: nuestra experiencia

MOTIVACIÓNLa presentación clínica, evolución y respuesta al tratamiento de la amiloidosis AL es heterogenea, con frecuente desenlace fatal a corto plazoTodo ello dificulta la evaluación de la eficacia de los diversos tratamientos utilizadosLa coexistencia de un síndrome linfoproliferativo introduce más incertidumbreLas referencias publicadas respecto a resultados terapéuticos proceden de estudios multicéntricos , expuestos a sesgos de selección, por exclusión de pacientes con comorbilidad



OBJETIVOEvaluar en nuestro entorno:

Variantes y severidad de presentación clínica de la amiloidosis AL

Evolución clínica y supervivencia

Respuesta al tratamiento

Diferencias clínicas y evolutivas entre amiloidois AL primaria y la asociada a síndromes linfoproliferativos



PACIENTES Y MÉTODOSDiseño: estudio retrospectivoEntorno: servicio de medicina interna del hospital de CrucesPeríodo:1986-2008Criterios de inclusión:

Demostración de amiloide, clonalidad B y exclusión de otras etiologíasCoexistencia o no de síndrome linfoproliferativo B

Variables analizadasAfectación de órganos relevantes(corazón, riñón, aparato digestivo, sistema nervioso periférico)Evolución clínica y respuesta hematológica y orgánica a los tratamientos aplicados

Métodos estadísticos:chi2, t de Student, Kaplan-Meier, log-rank test


AMILOIDOSIS AL: SERIE DE 52 PACIENTES

RESULTADOSPacientes:52(31 hombres, 21 mujeres).Edad:media:65 años(31-82). Mediana:67

Valorables para respuesta a tratamiento:34Amiloidosis AL:23(44%) AL-SLP:11(34%)

Tipos clínicos iniciales (n;%) Tipos evolutivos (n;%)AL 1ª asintomática:5 (9.5) Poco/asintomáticos: 9(17)AL 1ª sintomática:31 (61.5) No valorables∽respuesta:5(10)AL-SLP:16 (29)(MM:14;LLC:2) Situación terminal:4(8)



RESULTADOS: órganos afectados ;tipo de biopsias positivas para amiloide (n:pacientes) y de componente monoclonal

Órganos TGI Corazón Riñon Snervioso Nºórg:0-1 Nº≥2n 22 30 32 22 16 36% 42 58 63 42 31 69Biopsias + Grasa Recto Corazón Riñón Med ósea Otrasn 28 9 3 11 3 12% 54 17 6 21 6 23

C. monoclonal G A K LN 20 6 15 31% 43 13 33 67



RESULTADOS: respuesta al tratamiento

Grado de respuesta:n(%)

TT1º:tipo Melf-pred Meldexa Dexa Bortezomib PQTN:34 20 1 4 2 7% 59 3 12 6 20

Primer tto Nula Enf.estable Parcial CompletaHemática(n:30) 16(53) 5(17) 7(23) 2(7)Orgánica(n:34) 25(73) 5(15) 4(12) 0

Respuesta máxima Nula Enf. estable Parcial CompletaHemática(n:30) 14(47) 3(10) 7(23) 6(20)Orgánica(n:34) 19(56) 7(21) 8(23) 0



Mediana de supervivencia:2.1 años



RESULTADOSComparación entre los grupos AL 1ª y AL-SLP

AL 1ª AL-SLP p

Nº de órganos(media) 2.4 1.8 0.058

Tipo de órganos afectados ns

Nº de pautas de tto. (media) 1.7 2.6 0.08

Sexo H>M 0.02

Respuesta hemat/orgán. ns

Mediana de supervivencia 2.1 años 1.2 años ns



CONCLUSIONESEvolución clínica muy variable Frecuente reconocimiento tardío de la enfermedadBaja sensibilidad de las pruebas diagnósticas en nuestro entornoDeficiente respuesta hematológicaMás decepcionante respuesta de órganoNo hay diferencias clinicoevolutivas entre amilodoidosis AL primarias o asociadas a SLP


AMILOIDOSIS AL: comentariosPROCESO DIAGNÓSTICO DE LA AMILOIDOSIS

Diagnóstico sindrómico: síndrome nefróticoinsuficiencia cardíacapolineuropatíamacroglosiatúnel carpianoequimosis sin causa claracomponente monoclonal….

Detección de amiloide en tejidos


AMILOIDOSIS AL:comentariosPROCESO DIAGNÓSTICO DE LA AMILOIDOSIS

Identificación del tipo de amiloideMétodos:

Indirectos:Historia familiarInflamación crónica( AR, EA)Insuficiencia renal crónica (B-amiloide)Componente monoclonal sérico

DirectosInmunohistoquimiaMutaciones de genes:TTR…Secuenciación de aminoácidos(TTR)Espectrometría de masas


AMILOIDOSIS AL:comentariosPROCESO DIAGNÓSTICO DE LA AMILOIDOSIS

PROBLEMAS EN RELACIÓN CON EL DIAGNÓSTICO ESPECÍFICO DE AMILOIDOSISCoincidencia de dos posibles etiologías

En edad avanzada: más frecuente gammapatías monoclonales y amiloidosis sistémica senil (ATTR no mutada)Pacientes de raza negra: más frecuente amiloidosis familiar y gammapatía monoclonalLa inmunohistoquímica tiene problemas de sensibilidad y especificidadLas mutaciones en el gen de TTR no implica que el amiloide sea ATTREn UK: en una serie 10% de presuntas amiloidosis AL eran AF

Consecuencias de una adecuada identificación del tipo de amiloide:Terapéuticas(del ATPH al trasplante hepático…..)Pronósticas para el paciente y familiares

Métodos más fiables:Inmuno-ME con oroEspectrometría de masas

Problema:no disponibilidad en la mayor parte de hospitales


AMILOIDOSIS AL:comentariosTRATAMIENTO DE LA AMILOIDOSIS AL:Opciones iniciales reconocidas en la actualidad:

Melfalan-dexametasona(ciclos de 28 días)Melfalan -200mg/m2 iv-ATPH

Condiciones a cumplir para ATPH:Dos o menos órganos afectados(corazón, riñón, a.digestivo, s.nervioso)FEVI>50%; difusión >50%; PA sistólica >90 mmHgSólo 1/3 de pacientes cumplen estas condiciones

Otros tratamientos en evaluación:Bortezomib-melfalan-dexaTalidomida-dexa-ciclofosfamidaLenelidomida-dexametasonaConsolidación en remisión parcial post-ATPH con talido-dexa/borte-dexa


AMILOIDOSIS AL:comentariosTRATAMIENTO DE LA AMILOIDOSIS ALRespuestas en AL a melfalan-ATPH(algún grado de respuesta)

HEMATOLÓGICA32-71%, según seriesCompleta:16-33%

DE ÓRGANOSEn general parciales:26%La respuestas renales y cardíacas no son estables, con facilidad para presentar complicaciones(agudización de insuficiencia renal o cardíaca, arritmia, muerte súbita..)

Se están obteniendo en algunas series mayor proporción de respuesta hematológica completa con velcade-dexametasonaMortalidad de melfalan-ATPH:16-27%


AMILOIDOSIS ALREFLEXIONES FINALESEl diagnóstico de amiloidosis AL no tiene una connotación pronóstica precisaEl pronóstico está determinado por:

tipo, grado y número de órganos afectados (particularmente cardiopatía)rapidez de acumulación de amiloide y su repercusión en el funcionamiento de órganosgrado y precocidad de la respuesta hematológica(persistencia o no de síntesis de amiloide) a los tratamientosaplicabilidad y tolerancia a los tratamientos, en función de covariables de comorbilidad, edad, toxicidad aditiva a la propia de la amiloidosis…

La respuesta hematológica, de órganos y tolerancia a los tratamientos no son predecibles


AMILOIDOSIS ALREFLEXIONES FINALESTodo ello dificulta asumir como generalizables las respuestas observadas en un determinado grupo de pacientes

Hay datos esperanzadores de eficacia de nuevas combinaciones de fármacos, pero su resultado es impredecible

El contrapunto de la “práctica clínica habitual” es imprescindible, como contraste , respecto a los estudios terapéuticos en uso, posiblemente sometidos a sesgos de selección de pacientes, por exclusión de los de peor pronóstico


AMILOIDOSIS ALREFLEXIONES FINALES

Hay mucho que mejorar en nuestro entorno en relación con el diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis

La amiloidosis en general, y la AL en particular, son áreas propias del internista, tanto en la fase de diagnóstico como en la de tratamiento, y no parece asumible que decline esta responsabilidad

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

Bibliografía:Comenzo RL.How I treat amyloidosis.Blood 2009;114:3147-53Vesole DH et al.High-dose therapy and ASCT…Mayo Clin Proc 2006;81:880-8Palladini G et al.Treatment with oral melfalan…Blood 2007;110:787-788


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