MONOGRAFÍAEvaluación del Centellograma con 99m Tc-HYNIC-Octreotide en Cáncer Diferenciado de Tiroides con Tiroglobulina elevada y Perfilografía negativa

Dra. Ana Karina de los SantosPosgrado de Endocrinología y Metabolismo

Cátedra de Endocrinología y Metabolismo de la U.DE.LA.R Montevideo, Uruguay.

TUTORA: PROF AGDA DRA. PILAR SERRA

TRIBUNAL DEFENSA:Prof. Agda. Dra. Beatriz MendozaProf. Adj. Dra. Lidia TorosianProf. Adj. Pablo Orellano

31/08/2011

31

RESUMEN

El carcinoma tiroideo si bien es poco frecuente, es la neoplasia más común del sistema endócrino y ha experimentado durante el último decenio, un aumento en su incidencia.El pronóstico de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides se considera generalmente favorable, con una tasa de sobrevida a los 10 años del 80-95% para adultos de mediana edad.Por lo tanto, en la mayoría de los casos es posible obtener un estado libre de enfermedad luego de someter al paciente a un adecuado tratamiento quirúrgico, seguido por la ablación con Iodo 131. El seguimiento posterior a largo plazo es esencial y debe continuarse de por vida,mediante la dosificación de Tiroglobulina y la realización cuando corresponda de centellogramas con Iodo 131 luego de la estimulación con TSH endógena o exógena.

Los niveles de Tiroglobulina con TSH “liberada” (≥30uUI/ml) se correlacionan adecuadamente con los resultados del rastreo corporal total en la mayoría de los casos.

Aquellos pacientes que se presentan con Tiroglobulina elevada o en ascenso pero con centellograma con I131 negativo plantean un problema diagnóstico.

Una vez descartadas las causas de falsos positivos de Tiroglobulina y falsos negativos en el centellograma con I131 se deben entonces, considerar en estos pacientes el uso de otros métodos diagnósticos no invasivos.

Varios autores han demostrado la sobreexpresión de receptores de Somatostatina en las células tumorales del carcinoma diferenciado de Tiroides, por lo que se ha planteado como una alternativa el uso de análogos de la somatostatina marcados con 99mTc (99mTc HYNIC Octreotide) para localizar las lesiones responsables.

El presente trabajo fue llevado a cabo con el objetivo de evaluar la capacidad del centellograma con 99m Tc HYNIC Octreotide para detectar la persistencia o recurrencia de enfermedad en este subgrupo de pacientes.Se realizó conjuntamente con la Cátedra de Medicina Nuclear del Hospital de Clínicas.Se trata de un estudio descriptivo, prospectivo, no controlado en el cual fueron incluidos 16 pacientes provenientes de distintos centros de salud de nuestro país, en el período comprendido entre Setiembre 2009 y Mayo 2011.

31

3 hombres, 13 mujeres con edades comprendidas entre 28 y 81 años con una media de 50.8 años.Correspondiendo 13 casos (81.2%) al subtipo Papilar, 2 casos al Carcinoma de Hurthle (12.5%) y 1 al Folicular (6.3%)Todos habían sido tratados con tiroidectomía total y una o más dosis de I 131 al momento de la inclusión.Todos ellos se presentaban en el seguimiento con valores elevados de Tiroglobulina, en el rango de 2.1 - 76.9 ng/ml con una media de 11.95 ng/ml.En todos los casos los Centellogramas diagnósticos con I 131 fueron negativos.Se les realizó a todos un centellograma con 99mTc HYNIC Octreotide, luego de firmar un consentimiento informado y de acuerdo con las normas del Comité de Ética del Hospital de Clínicas.Resultados: En 13 pacientes (81.2%) el centellograma con 99mTc HYNIC Octreotide fue positivo, siendo negativo en los restantes 3 casos (18.8%).En 2 de los pacientes con 99mTc HYNIC Octreotide positivos 2/13 (15.38%) se realizó cirugía radio guiada en cuello, confirmándose mediante histología el carácter metastásico de las lesiones resecadas.En el resto de los pacientes con 99mTc HYNIC Octreotide positivos 11/13 se planteó seguimiento clínico.En 11 pacientes de los 16 que incluyó el estudio, se pudo realizar un estudio con PET Galio – DOTA TATE por no contar con 18F-FDG en el momento en que se realizó el trabajo.3 casos (27.27%) mostraron concordancia entre el PET con 68Ga – DOTA TATE y el centellograma con 99mTc HYNIC Octreotide.

Si bien nuestro trabajo se compone de una muestra pequeña, se destaca el rol que puede desempeñar el Centellograma con 99mTc HYNIC Octreotide en el estudio de pacientes con Cáncer Diferenciado de Tiroides que en el seguimiento se presentan con Tiroglobulina sérica elevada y Centellograma con I 131 negativos.Teniendo como ventaja además, que no se necesita suspender el tratamiento con Levotiroxina para su realización, lo cual implica un beneficio adicional muy importante.Cuenta también con la posibilidad de realizar cirugía radioguiada e incluso terapia.Siendo por todo ello algo promisorio y esperanzador en este subgrupo de pacientes.

Palabras clave: cáncer diferenciado de Tiroides, tiroglobulina elevada, rastreo corporal total negativo, centellograma con Octreotide.

31

AGRADECIMIENTOS:

Prof. Agda. Dra. Pilar Serra Dr. Mauricio Gutiérrez A la Cátedra de Medicina Nuclear, en especial a:

o Asistente Dra. Yanella Tochettoo Dr. Germán González

SUMARIO:

RESUMEN………………………………………………………………………. 2

AGRADECIMIENTOS………………………………………………………….. 4

INTRODUCCIÓN………………………………………………………………...6

31

OBJETIVOS……………………………………………………………………...8

MATERIALES Y METODOS…………………………………………………...9

MARCO TEORICO………………………………………………………….….11 RESULTADOS….

…………………………………………………………..….22

TABLAS DE DATOS………………………………………………………:…..25

GRAFICOS………………………………………………………………:…….26

DISCUSIÓN………………………………………………………………:……28

LIMITACIONES DEL TRABAJO……………………………………::……….30

CONCLUSIONES…………………………………………………::………….31

FUTURAS PERSPECTIVAS…………………………………………::……..32

BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………..33

31

INTRODUCCIÓN:

El Carcinoma de tiroides es la neoplasia maligna más frecuente del sistema endócrino (1) afecta con mayor frecuencia al sexo femenino y suele presentarse en personas de 45 a 65 años de edad.Su incidencia ha ido aumentando en el último decenio.Según datos de la Comisión Honoraria de lucha contra el Cáncer, la incidencia en nuestro país para el sexo femenino entre 2002 y 2006 fue de 6,11 casos por 100.000 habitantes por año y de 1,49 casos por 100.000 habitantes por año para los hombres. (2)

El Carcinoma de tiroides incluye diferentes subtipos: carcinoma papilar, folicular, medular, anaplásico y linfoma.

El carcinoma diferenciado de Tiroides (CDT) que incluye al carcinoma papilar y al folicular, deriva de las células foliculares tiroideas.Aproximadamente el 60-70% de los casos corresponden al tipo papilar.La historia natural del CDT presenta un comportamiento poco agresivo, lo que permite una tasa de supervivencia a los 10 años del 80-95% para adultos de mediana edad.La recurrencia local luego de la tiroidectomía total oscila entre el 5 y 20% de los casos, mientras que las metástasis a distancia principalmente en pulmones y hueso se ven en menos del 10% de los pacientes. (3) En los casos de recurrencia del tumor ésta se relaciona con una mayor morbimortalidad.

Los pilares básicos del tratamiento son la tiroidectomía total seguida por la ablación con I 131 y la terapia con levotiroxina a dosis supresivas de TSH.A través de un adecuado tratamiento puede alcanzarse, en la mayoría de los casos un estado libre de enfermedad.Debido a que muchas veces la recurrencia de la enfermedad puede tener al inicio un curso silente y al aumento de la morbimortalidad en estos casos, es que cobra suma importancia el control de estos pacientes a lo largo de los años y de por vida ya que además se han visto recurrencias tan alejadas como 20 años (4) o hasta 40 años para otros autores (5).La determinación de TG sérica periódica, junto con la realización de rastreos corporales totales (RCT) con I 131 de manera sistemática y programada en su frecuencia según el riesgo y situación clínica, constituyen herramientas básicas para el control de los pacientes.Los niveles de TG en éstas circunstancias (con TSH liberada) se correlacionan adecuadamente con los resultados del RCT.

31

Generalmente valores indetectables de TG con RCT negativo sugieren una completa remisión mientras que, una concentración elevada de TG sérica se correlaciona fuertemente con la presencia de tejido tiroideo pudiendo corresponder a persistencia o recurrencia de la enfermedad. (6-7) Aquellos pacientes que se presentan con TG elevada o en ascenso pero con RCT con I131 negativos nos plantean un problema diagnóstico. Debiendo considerar en ellos el uso de otras técnicas diagnósticas no invasivos.Se ha planteado como una alternativa el uso de análogos de la somatostatina marcados con 99mTc (99mTc HYNIC Octreotide)

El centellograma con análogos de la somatostatina marcados con 99mTc se ha convertido en un procedimiento confiable, no invasivo y altamente sensible para la detección de una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos (8-11)La experiencia clínica con este análogo de la somatostatina marcado con 99mTc ha sido muy escasa en la evaluación de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides lo cual justifica el interés de esta investigación (12). Por otra parte, la posibilidad de realizar estudios tomográficos de Medicina Nuclear (SPECT) y de realizar fusión con las imágenes anatómicas (TAC o RMN), permitiría un diagnostico más preciso y planificar una terapia más apropiada para estos pacientes (13).Estos hechos nos permiten plantear una experiencia local con el análogo de somatostatina marcada con 99mTc, 99mTc-HYNIC Octreotide.Dichos estudios podrían contribuir a una correcta estadificación de estos pacientes permitiendo una terapéutica racional más allá del “disparo terapéutico en la oscuridad” y dejar abierta la posibilidad para la implementación de nuevas opciones terapéuticas como lo son la cirugía radioguiada y la terapia con análogos de somatostatina marcados con emisores terapéuticos como el 177Lu.

OBJETIVOS:

Objetivo General:

Contribuir al desarrollo de técnicas de Medicina Nuclear de impacto clínico en el diagnóstico de persistencia de actividad oncológica en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides en seguimiento postoperatorio con valores de Tiroglobulina elevados y Centellograma con I 131 negativo.

31

Objetivo específico de la investigación

Evaluar la capacidad diagnóstica del centellograma con 99mTc HYNIC Octreotide para la detección de persistencia de actividad oncológica en pacientes con antecedente de cáncer diferenciado de tiroides, que presentan en la evolución niveles de tiroglobulina elevados y Centellogramas con I-131 negativos.

MATERIALES Y METODOS

Se trata de un estudio descriptivo, prospectivo, no-controlado, en donde se incluyeron consecutivamente 16 pacientes , provenientes de diferentes centros de salud: Hospital de Clínicas, Hospital Pasteur e Instituto Nacional del Cáncer.Todos ellos con antecedente de cáncer diferenciado de tiroides, sometidos a tiroidectomía total y ablación con I 131, que presentaban durante el seguimiento niveles elevados de Tiroglobulina y Centellograma con I-131 negativo. Más adelante se detallan los criterios de inclusión/exclusión.

El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Cínicas y contó con la colaboración de la Fundación Manuel Pérez y la Comisión Honoraria de lucha contra el Cáncer a través de su programa de apoyo a la investigación.

Fue llevado a cabo conjuntamente entre las Cátedras de Endocrinología y Metabolismo y la Cátedra de Medicina Nuclear de la U.DE.LA.R.A todos los pacientes incluídos se les solicitó su consentimiento informado y posteriormente se les realizó un centellograma con 99mTc HYNIC Octreotide, adquiriendo imágenes planares de cuello Antero-posteriores y Póstero-anteriores, precoces, a las 2, 4 y 24 horas, así como estudio de cuerpo entero a las 2 horas, completándose en algunos casos con estudio tomográfico de cuello.Los estudios centellográficos fueron interpretados por al menos 2 médicos especialistas en Medicina Nuclear, los resultados se analizaron en conjunto con endocrinólogo en busca de la mejor alternativa terapéutica para el paciente.

Se dosificaron TG sérica y anticuerpos anti-Tiroglobulina (AcTg) en la misma muestra. Así como también se dosificó TSH.

Cabe destacar que al momento de iniciar la investigación no contábamos con la tomografía por emisión de positrones (PET).

31

La perspectiva de este proyecto permitiría plantear un algoritmo diagnóstico y terapéutico en pacientes con CDT y TG elevadas con RCT negativos.Mediante la nueva estrategia, se podría plantear la cirugía radioguiada y realizar terapia con análogos de la somatostatina marcados con 177Lu

Criterios de inclusión y exclusión de pacientes

Criterios de inclusión

1. Pacientes con antecedente de cáncer diferenciado de tiroides en seguimiento post-quirúrgico.

2. Pacientes con centellograma con I-131 negativo

3. Pacientes con niveles elevados de Tiroglobulina sérica o que hayan presentado una curva en ascenso.Tomando como punto de corte un valor de Tiroglobulina estimulada > 2 ng/dl.

4. Pacientes que hayan dado su consentimiento informado escrito.

Criterios de exclusión

1. Paciente que no hayan dado su consentimiento informado

2. Paciente embarazada.

3. Todos aquellos que no se encuentren dentro de los criterios de inclusión.

31

Métodos Estadísticos:

En el análisis descriptivo se utilizaron medidas de resumen de tendencia central (media y mediana), de dispersión (desviación estándar e intervalos de confianza del 95%) y frecuencias (relativas y absolutas).

En el análisis inferencial las variables continuas fueron estudiadas con test de Anderson para verificar su comportamiento gaussiano, test de Barttlet para verificar homogeneidad de los grupos, test de ANOVA cuando los grupos eran homocedásticos y normales, y test no paramétrico de Kruskall-Wallis (para grupos heterocedásticos o no normales).

En la comparación de variables categóricas y dicotómicas se realizo test de Chi cuadrado (2); cuando los valores esperados eran menores a 5, se utilizo test exacto de Fischer. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p menores de 0,05.

Para estudiar la concordancia entre PET y OCTREOTIDE se utilizo el test Kappa de Cohen, considerando el índice menor a cero como “sin acuerdo”, menor a 0.20 como insignificante, menor a 0.40 como bajo, menor a 0.60 como moderado, menor a 0.80 como fuerte y por encima excelente.

No fue posible realizar un análisis multivariado dado el tamaño de la muestra, por lo que el estudio se limitó al análisis inferencial bivariado.

MARCO TEORICO

El seguimiento del CDT comienza despúes de efectuado el correspondiente diagnóstico y tratamiento. El mismo se compone de:

Dosificación de Tiroglobulina sérica (TG) y Anticuerpos anti tiroglobulina Centellograma con I131 diagnóstico (5 mCi) Dosificación de TSH Ecografía de cuello con Eco Doppler

31

Tiroglobulina sérica

El único tejido capaz de producir (TG) es el tiroideo, tanto normal como tumoral y lo realiza en respuesta al estímulo de la TSH, es por eso que siempre debe medirse conjuntamente con la determinación de TSH (14) En los pacientes en quienes no deberíamos esperar la presencia de tejido tiroideo, dado que han sido sometidos a tiroidectomía total más la posterior ablación con I131, la tiroglobulina se torna un marcador tumoral.Una concentración elevada de TG sérica se correlaciona fuertemente con la presencia de tejido tiroideo pudiendo corresponder a persistencia o recurrencia de la enfermedad. Además aquellos pacientes con altos valores de TG tienden a presentar una enfermedad más extendida. (15)Es así que la TG sérica es un excelente marcador tumoral cuando se usa un ensayo con una sensibilidad funcional de 1.0 ng/ml.En el 95% de los pacientes con metástasis a distancia se ven valores de TG sérica por encima de este punto de corte.La detección de enfermedad mediante la medición de TG se ve mejorada cuando la misma se dosifica luego de suspender el tratamiento con Levotiroxina o con el uso de TSH humana recombinante, lo cual se denomina “con TSH liberada” (16) Pudiendo llegar a aumentar hasta 10 veces con respecto al valor basal (17-18)

Con TSH suprimida un valor de TG se considera negativo si es <1ng/ml, y <2ng/ml si se trata de tiroglobulina estimulada (con TSH≥30uUI/ml).Niveles de Tg >2 ng/ml son altamente sospechosos de enfermedad recurrente o persistente (19-20).

Junto con la dosificación de la TG sérica se deben dosificar los anticuerpos anti-tiroglobulina (AcTg) dado que se ha descrito que de estar presentes, interfieren con la medición de la TG en forma cuali y cuantitativa método dependiente.Los métodos que utilizan ensayos inmunométricos (IMA) tienden a subestimar los valores de TG cuando están presentes AcTg. Por otro lado los métodos que utilizan radioinmunoanálisis (RIA) pueden verse alterados pero de forma más variable y ensayo dependiente. Estudios más recientes han reportado que la existencia de AcTg causa una sobre estimación de la TG medida mediante RIA (21-22) Dada la gran variabilidad entre distintas técnicas de medición tanto de TG como de AcTg el seguimiento de un mismo paciente debe ser realizado siempre con la misma técnica para evitar interpretaciones erróneas que puedan llevar a tomar determinaciones incorrectas en cuanto al tratamiento o seguimiento.

Centellograma con I131 en el seguimiento de los pacientes con CDT

31

El I 131 lleva más de 50 años siendo utilizado, es emisor de radiaciones gamma y beta, lo que lo hace útil tanto para fines diagnósticos (gamma) como terapéuticos (beta). Su período de semi-desintegración es de 8 días aproximadamente.

Previo al estudio tenemos que realizar una adecuada preparación del paciente la cual incluye:

Elevar los niveles de TSHSe debe aumentar la TSH para lograr estimular al máximo la captación de yodo por las células tiroideas con lo cual se consigue obtener imágenes óptimas.El objetivo será llevar los valores de TSH a más de 30uUI/ml pero preferentemente no mayores de 100uUI/ml. Esta situación la podemos alcanzar de dos maneras:

o Suspensión del tratamiento supresivo con levotiroxina: 4 semanas previas a realizarse el estudio se suspende la levotiroxina y se sustituye por Triyodotironina. Dos semanas antes del estudio se suspende la Triyodotironina y el paciente queda sin medicación hasta el segundo o tercer día posterior al Centellograma en que se retoma el tratamiento con levotiroxina a la dosis previa a la suspensión.

o Uso de TSH humana recombinante (TSH rh): Se aplica una dosis de 0.9ug I/M el día 1 que se repite el día 2, luego a los tres días se administra el I131 y se realiza el centellograma al séptimo día. Durante todo este período el paciente continúa recibiendo la levotiroxina.

La ventaja de ésta segunda opción es que evitamos que el paciente entre en un estado hipotiroideo con el cual afectamos su calidad de vida y aumentamos el ausentismo laboral. Además se evitan los niveles elevados de TSH por varias semanas, lo que es sumamente importante, sabiendo que la TSH es uno de los estímulos para el crecimiento de las células tiroideas tanto normales como tumorales. Como desventajas cabe destacar el alto costo de esta medicación lo que hace poco accesible su uso en nuestro medio.

Disminuir la concentración de yodo ingerida.

Debe suspenderse el consumo de sal yodada así como todos los alimentos que la contengan, también pescados y mariscos, para obtener una dosis diaria de yodo ≤ 50ug.Suspender además, toda medicación que contenga yodo y evitarse el uso de contrastes yodados.De ser posible es importante contar con una yoduria previa al estudio. La yoduria es un indicador del contenido extratiroideo de yodo en el organismo.

31

En mujeres en edad fértil se debe obtener una b-HCG el día del examen para descartar la presencia de embarazo.No deben encontrarse amamantando.

Tiroglobulina positiva y Centellograma negativo:

Aquellos pacientes que en el seguimiento del CDT se presentan con valores de TG sérica elevados y centellogramas tiroideos negativos representan un problema diagnóstico. Hoy día se sabe que la capacidad de captar yodo y de sintetizar TG implica a dos mecanismos distintos. Puede ocurrir que solo uno de ellos se vea afectado o bloqueado. La capacidad de captar yodo es la más frecuentemente afectada (23) en esta situación los pacientes se presentan únicamente con valores de tiroglobulina elevados como manifestación de la existencia de tejido tumoral. Es así que el nivel de TG no es reflejo de la captación de yodo por el tumor ni viceversa.Los carcinomas de células de Hürthle son capaces de sintetizar TG pero presentan poca capacidad para captar yodo (24)

Según varios trabajos (25) hasta un 10-15% de los pacientes con CDT se muestran en el seguimiento con esta discordancia entre estudios.

Posibles explicaciones para los casos de hallazgos discordantes entre la TG sérica positiva y rastreo corporal total (RCT) con I 131 negativo:

La primera aproximación sería analizar las posibles causas de TG falsamente positiva y de RCT con I131 falsamente negativo.

En pacientes con CDT, el valor de TG depende de la capacidad del tumor para responder a la estimulación con TSH ya sea esta endógena o exógena, su capacidad para sintetizar y liberar TG que sea inmunológicamente activa, la cantidad de remanente tiroideo presente y el tamaño del tumor.

Presencia de AcTg

31

Como ya ha sido mencionado, la presencia en el suero de AcTg afectan la técnica interfiriendo con la dosificación de TG sérica, pudiendo dar tanto falsos positivos de TG como falsos negativos, siendo esta última la situación más frecuente. Para evitar en parte este problema, es que se debe usar el ensayo con mayor sensibilidad que se disponga.Se considera que la prevalencia de estos anticuerpos en pacientes con CDT es de aproximadamente el 20% mientras que es del 10% en la población general.Actualmente ningún método de Tg está libre de presentar esta interferencia.El Radio Inmuno análisis (RIA) emplea anticuerpos policlonales en un formato competitivo que lo hacen más resistente que el Inmuno ensayo (IMA) a esta interferencia, pero no están exentos de padecerla. La sobreestimación es el efecto más característico cuando se emplea RIA aunque también puede existir la subestimación.Esta última es siempre característica de los métodos IMA donde las moléculas de Tg sérica que están formando complejo con los AcTg son impedidas de participar completamente en la reacción.Por tanto, las determinaciones de Tg sérica realizadas en presencia de AcTg deben ser interpretadas con cuidado , aún si son realizadas por RIA.Es importante aclarar que la determinación de la concentración de Tg en condiciones estimuladoras de TSH no resuelve el problema de la interferencia por AcTg. En presencia de ellos, la respuesta liberadora de Tg está ausente o es moderada (26).

Incapacidad para captar Yodo

La pérdida de la capacidad de captar yodo es otra razón para que exista un RCT negativo. La síntesis de hormonas tiroideas comienza con la captación de yodo desde la circulación a través del Simportador Sodio/Iodo (NIS).El NIS es el responsable del transporte activo de yodo al interior de la glándula tiroides, siendo estimulada su expresión directamente por la TSH y de forma más intrincada por la deficiencia de yodo.

La expresión del NIS está directamente relacionada con la capacidad de captar I 131, lo cual tiene importancia en la práctica médica, tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de los pacientes con CDT.

Por tanto, cualquier defecto en la captación de yodo puede llevar a un cambio en la cantidad de yodo que es captado por el tumor dando lugar a un RCT falso negativo.

31

En un trabajo de Min y Chung (27) se estudió la relación entre la expresión de NIS (que se valoró mediante técnicas de Inmunohistoquímica) y la captación de I 131. Los autores llegaron a la conclusión de que aquellos pacientes en los cuales la expresión de NIS era positiva, mostraban una mejor respuesta a la terapia con I 131 que aquellos otros que tenían NIS negativo.Estudios in vivo en pacientes con metástasis han mostrado que, la captación deI 131 es siempre menor en tejidos neoplásicos comparado con el tejido tiroideo, así como es menor también el tiempo de semi-desintegración. Esto último se cree debido a un defecto en la organificación.Por lo tanto, se sugiere aumentar los valores de TSH, previamente a realizar un centellograma con I 131 para así aumentar la expresión del NIS y por ende aumentar la captación de I 131 por parte de las células tumorales (28).

Desdiferenciación tumoral

La pérdida de la diferenciación se observa en aproximadamente un tercio de los pacientes con CDT.

Es así que las limitaciones en la detección de enfermedad recurrente o metastásica se ven cuando existe una progresiva desdiferenciación del tumor que lleva a la pérdida de la capacidad de captar yodo. Haciéndo al seguimiento algo más complejo así como también, las respuestas al tratamiento convencional se pueden ver afectadas.El pronóstico en estos casos es peor debido al mayor grado de malignidad potencial de la célula tumoral y por la pérdida de la opción terapéutica del I 131.

Micrometástasis dispersas

Otra posible explicación para el hallazgo de un RCT falso negativo es la presencia de micrometástasis dispersas las cuales son demasiado pequeñas para ser visualizadas.

Inapropiada preparación del paciente

Una inapropiada preparación del paciente en vistas a realizarse el RCT puede afectar también su resultado dando lugar a un falso negativo. En este sentido se debe descartar

31

la contaminación con yodo, para ello es útil la determinación de yodo en orina (yoduria). Insuficiente elevación de la TSH: mediante la retirada del tratamiento hormonal o la administración de TSHrh. Se sugiere un

valor de TSH ≥ a 30uUI/ml pero < a 100 uUI/ml.

Una vez excluídas estas posibilidades se debe acudir a la ayuda de otras técnicas de imagen que permitan ubicar la enfermedad residual o metastásica para determinar la conducta a seguir.

Hace varios años se propuso el uso en este subgrupo de pacientes de dosis empíricas de I131 con el doble propósito de, con dosis mayores de I 131, (lo cual aumenta la sensibilidad del estudio) evidenciar las lesiones y al mismo tiempo tratarlas.El Dr. Schulemberger fue el primer investigador en proponer el uso de altas dosis empíricas de I 131 en estos casos. Sherman y Gopal propusieron ser cautos en la aplicación de estas dosis en vistas a la falta de información que confirmara su eficacia y una relación riesgo-beneficio aceptable (29)La experiencia más útil presentada hasta el momento es la de Pacini quien comparó el pronóstico en 42 pacientes con RCT negativos y niveles de Tg positivos luego del tratamiento I131, con el observado en 28 pacientes a los cuales no se les indicó ningún tratamiento. El promedio de seguimiento fue de 6.7 y 11.9 años respectivamente. Concluyeron que la terapia empírica con I131 tiene un rol importante en la terapia de las metástasis pulmonares, pero de menor relevancia en los casos de metástasis ganglionares cervicales (30).

Receptores de Somatostatina

La Somatostatina (SST) es un neuropéptido regulador que se halla involucrado en varias funciones biológicas.Cinco subtipos de receptores de SST han sido caracterizados: SSTR1 al SSTR5. Múltiples tejidos contienen receptores de SST:

31

También esta descrito que estos receptores son expresados tanto por las células normales como por las células malignas del tiroides.El hecho de que el CDT sobre-expresa uno o más de los cinco subtipos de SSTR, permite la aplicación oncológica de radiofármacos marcados con análogos de la SST(4).En la actualidad se ha reportado que los carcinomas humanos expresan predominantemente el SSTR2 con limitada expresión de SSTR1, SSTR3 y SSTR4.SSTR5 aparece expresado solamente en el cáncer tiroideo, excepto por un reporte preliminar que también demuestra su expresión en el carcinoma de mama. (31-32)

31

Centellograma con Octreotide (Octreoscan)

Debido a que la somatostatina presenta un vida media muy corta (aprox. 60 sec) se han sintetizado análogos de la somatostatina con mayor vida media

31

En la literatura existen varios estudios que resaltan la expresión de receptores de somatostatina en el cáncer diferenciado de tiroides empleando 111In-DTPA Octreotide (33-41). Sin embargo, se ha encontrado que los análogos de somatostatina marcados con 99mTc poseen mejores propiedades de imagen que aquellos marcados con 111In para la identificación de sitios tumorales que expresan receptores de somatostatina, teniendo incluso mayor disponibilidad y una menor radiación (42-43). El Octreotide se enlaza con alta afinidad a sstr2, con relativa baja afinidad a ssrt3 y ssrt5 y no reconoce a ssrt1 y sstr4

31

En los últimos años se ha visto que la des-diferenciación del tumor además de asociarse con la desaparición de la capacidad de captar yodo, puede llevar a la sobre-expresión de SSTR reforzando la idea de utilizar radiofármacos marcados con análogos de SST(44-46).Se plantea además el uso de estos análogos para realizar cirugía radioguiada e incluso terapia, lo cual es algo esperanzador en aquellos pacientes en los cuales las lesiones no captan I 131 o se encuentran en sitios irresecables como para plantear tratamiento quirúrgico (47).

A diferencia del RCT con I 131 donde la estimulación con TSH es obligatoria, el Octreoscan puede ser realizado sin la necesidad de suspender el tratamiento con Levotiroxina o usar TSHrh (40)

Tomografía por emisión de Positrones (PET)

La del PET es una metodología que en los últimos años apareció dada su aplicación en el nódulo pulmonar solitario y en la Estadificación del Cáncer de Pulmón, pero a partir de allí se han ampliado cada vez más sus aplicaciones, especialmente en el campo de la Oncología.El PET se basa en la obtención de imágenes mediante la detección de elementos emisores de positrones. Los positrones son electrones de carga positiva emitidos desde el núcleo de algunos átomos radioactivos. La mayoría de éstos con aplicación clínica son producidos en ciclotrón. Estos emisores de positrones marcando moléculas específicas, son administrados al paciente vía endovenosa y se concentran en los órganos y sistemas de interés al cabo de un corto tiempo. Existe una gran variedad de radiotrazadores que pueden ser utilizados para estos fines. Los más usados son la fluordeoxiglucosa marcada con Flúor 18 (F-18 FDG) cuyo mecanismo de acción es a través del metabolismo de la glucosa y el Ga-68 DOTATATE que actúa mediante la expresión de receptores de SST, uniéndose a los subtipos 2 y 5.

En la actualidad el PET contribuye al diagnóstico, estadificación, re-estadificación, control evolutivo, guía para la toma de biopsias y radioterapia de numerosos tumores.Su sensibilidad es del 60-93% y su especificidad es de 46-90%.Permite detectar lesiones de 5-7mm siempre y cuando sean metabólicamente activas.

31

Se ha visto que radiofármacos tales como el Cloruro de TI201, MIBI o sestamibi Tc99m, tetrofosmin-Tc99m y F18-fúordesoxiglucosa (FDG) con PET tienen capacidad de ser concentrados en las células tumorales del cáncer diferenciado de tiroides, especialmente en los más desdiferenciados. Se denominan “marcadores inespecíficos” debido a que no reconocen un mecanismo de captación único de las células atípicas tiroideas, sino que el mismo es común a una amplia variedad de células neoplásicas.

La indicación aceptada para la realización de un estudio con FDG PET es en el seguimiento de pacientes con CDT sometidos a Tiroidectomía total seguido de la ablación con I 131 que en la evolución se muestran con TG aumentada y RCT con radioyodo negativo.

La sensibilidad de PET con FDG es especialmente alta en estos casos, hallándose una relación directa entre la positividad del PET con FDG y los niveles de TG de manera que a mayores niveles de TG, mayor es su sensibilidad.Se describe una mayor sensibilidad para valores de TG>10ng/ml.Puede ser realizado con el paciente recibiendo Levotiroxina, sin embargo, la captación de FDG se ha visto que es mayor si se suspende el tratamiento hormonal (49)Feine en un estudio llevado a cabo con 222 pacientes llegó a la conclusión de que aquellos CDT pobremente diferenciados son los que mejor imagen obtienen en el estudio con 18FDG. (50)Los pacientes que presentan PET positivo, alta tasa de captación de FDG, tumores grandes y “FDG ávidos” se relacionan con una menor supervivencia. La principal limitación en nuestro medio es su escasa disponibilidad debido a la cantidad de equipos accesibles y al alto coste de esta técnica.

La relación inversa que existe entre la captación de I131 y la de FDG por parte de las metástasis se denomina fenómeno de “flip/flop”La sensibilidad del FDG es mayor cuanto menor es la capacidad de las lesiones de concentrar radioyodo. La razón principal es la des-diferenciación de las mismas, lo cual lleva a la pérdida de la capacidad para captar yodo por un lado y al aumento del consumo de glucosa por el otro. Esta tecnología permite realizar fusión con imágenes obtenidas por Tomografía Computada (TC) de manera tal que se pueda obtener un correlato anatómico de la lesión vista con FDG a esto se le llama: 18F-FDG PET/CT.El uso combinado de 18F-FDG PET/CT tiene el potencial de aumentar la precisión diagnóstica del 18 F-FDG PET al brindar información tanto metabólica (funcional) como anatómica (51)

31

Trabajos similares publicados:

Existen en la literatura, muy pocos trabajos similares al nuestro y no existe ninguno igual, por lo que se trata de un trabajo original.

Hemos realizado una búsqueda bibliográfica al respecto y hemos hallado solamente 3 trabajos con similares características.

Uno de ellos llevado a cabo en 2004 por el Dr. Francesco Giammarelli (48) que incluyó a 43 pacientes de manera prospectiva, todos ellos con CDT que en la evolución se presentaban con TG elevada y RCT negativos.Se les realizó a todos un centellograma con 111 In – DPTA – D – Phe – Octreotide.

Ellos encontraron una sensibilidad para el Octreoscan del 51%.La cual fue mayor en los carcinomas de tipo oncocítico y fue mayor cuanto mayor era el estadío y cuanto más elevada estaba la TG.

El autor concluye que si bien el centellograma con análogos de la SST es un método de imagen efectivo en pacientes con TG elevada y RCT negativo, especialmente en aquellos que presentan el subtipo oncocítico, no lo recomienda como un estudio de primera línea.Sin embargo, pueden tener su lugar, como herramienta terapéutica en los casos en que otras terapias no puedan llevarse a cabo.Más aun, cuando el PET no está disponible o no se puede practicar, el centellograma con análogos de la SST puede proveer información acerca de la agresividad de la enfermedad.

Otro estudio que analizamos fue publicado en 2006 por la Dra. Margarida Rodriguez (43) En este trabajo se seleccionaron 10 pacientes consecutivamente con CDT, tiroidectomizados totales y que habían recibido tratamiento con I 131 previo al inicio del trabajo. Todos los pacientes tenían en la evolución valores elevados de TG y RCT con I 131 negativos.El objetivo del trabajo fue evaluar la capacidad del centellograma con 99mTc Depreotide para detectar lesiones que fueron negativas en el centellograma con I 131. Los resultados se compararon con los obtenidos por medio de otra técnica: 18-F- FDG PET.En este trabajo ellos encontraron una sensibilidad del 90% para el Octreoscan y del 70% para el PET con 18-F-FDG

31

La autora concluye que el centellograma con 99mTc Depreotide es capaz de localizar las lesiones de CDT que no captan I 131 y en algunos casos ser más sensible que el PET con 18-F-FDG. El centellograma con99mTc Depreotide tiene como ventajas la mayor disponibilidad y su menor costo comparado con otras técnicas como el PET con 18 -F-FDG.

El tercer estudio fue desarrollado por Dr. Gabriel y col. en 2003. Ellos incluyeron a 54 pacientes con CDT con enfermedad recurrente o metastásica dada por la persistencia de valores elevados de TG y RCT postdosis negativos. A todos se les realizó un centellograma con 99mTc EDDA-HYNIC-TOC, el cual mostró una sensibilidad del 66%. Los autores concluyen que ésta técnica puede ser una herramienta útil para planear el tratamiento de estos pacientes. Es fácil de realizar y cuenta con una precisión suficiente como para localizar enfermedad recurrente o metastásica en pacientes con CDT (12).

RESULTADOS:

Las variables analizadas fueron las siguientes: Sexo Edad Variante Histológica Estadio de Riesgo Estadio TNM N° de dosis de I 131 Total de I 131 acumulado Valor deTG RCT con I 131 Octreoscan PET-Ga Concordancia entre estudios.

ANALISIS DESCRIPTIVO:

31

La distribución por sexo fue del 81.3% (IC 54.4 – 96%) para el sexo femeninoY del 18.8 % (IC 4.0 – 45.6%) para el sexo masculino.

Las edades estuvieron comprendidas entre 28 y 81 años con una media de 50.81 años (IC 43 – 58,6 años)

En cuanto a la variante histológica:13/16 (81,3% IC 54.4 – 96%) correspondieron a la variante Papilar.1/16 (6,3% IC 0,2 – 30,2%) a la variante Folicular y2/16 (12,5% IC 1,6 – 38,3%) a carcinoma de Hürhtle.

Los pacientes fueron clasificados según el riesgo, de acuerdo a las guías actuales de la American Thyroid Association [ATA] (52) en alto, intermedio y bajo riesgo.En uno de los casos no se pudo acceder a la información necesaria para clasificarlo.7/15 (46,7% (IC 21,3 – 73,4%) correspondieron a la categoría de alto riesgo.3/15 (20% (IC 4,3 – 48,1%) a la categoría de riesgo intermedio y5/15 (33,3% (IC 11,8 – 61,6%) a bajo riesgo.

Clasificados de acuerdo al TNM los resultados fueron:Estadio I: 7/16 (43,8% IC 19,8 – 70,1%) Estadío II: 2/16 (12,5% IC 1,6 – 38,3%)Estadío IV: 5/16 (31,3% IC 11,0 – 58,7%)

Correspondiendo dos casos a Estadio x, por faltar datos de la Anatomía patológica.

Todos los pacientes habían recibido tratamiento ablativo con I 131 previo a la inclusión en nuestro trabajo.11/16 (68,8% IC 41,3 – 89%) había recibido una única dosis de I 131.4/16 (25% IC 7,3 – 52,4%) recibieron dos dosis de I 131.1/16 (6,3% IC 0,2 – 30,2%) recibieron 4 dosis de I 131.

En cuanto a la dosis acumulada de I 131, el rango fue de 80 mCi a 600 mCi con una media de 150mCi (IC 142,4 – 272,2 mCi).

Todos los pacientes presentaban valores de TG sérica elevados, con un rango de 2,1 a 76,9 ng/ml con una media de 11,9 ng/ml (IC 9,7 – 32 ng/ml).

31

13/16 (81,3% IC 54,4 – 96%) de los pacientes presentó captación anormal en el Centellograma con 99mTc HYNIC – OCTREOTIDE (Octreotide positivo).Siendo en 3/16 (18,8% IC 4 – 45,6%) negativo.

En 11 de los 16 pacientes se pudo realizar un estudio con PET-Ga el cual fue negativo en 7/11(63,6% IC 30,8 – 89,1%) de los casos y positivo en 4/11(36,4% IC 10,9 – 69,2%).

En cuanto a la concordancia entre el Centellograma con Octreotide y el PET, se vio que 8/11 (72,7% IC 39 – 94%) fueron no concordantes, mientras que en 3/11(27,3% IC 6 – 61%) si lo fueron.Para analizar la concordancia entre PET y Centellograma con Octreotide, se calculó el índice Kappa que fue de -0,189 (IC -0,620 – -0,241) siendo este valor, para la mayoría de los autores “DISCORDANTE”.

ANALISIS INFERENCIAL:

Todas las variables fueron analizadas y se correlacionaron entre sí.Destacamos las siguientes:

Relación entre edad y riesgo:En el grupo de pacientes de alto riesgo se encontraron aquellos con mayor edad (media de 57,5 años +- 17años) y en el de bajo riesgo los pacientes más jóvenes (media de 49,6 años +- 15,37) La diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,4372)

Relación entre edad y TNM:Los pacientes con mayor edad se hallaban en Estadío IV con una media de 63,8 años ± 14,25 años, mientras que los de menor edad se encontraban en el grupo de estadio I con una media de 40,1 años ± 9,42.Siendo la diferencia estadísticamente significativa (p=0,0270).

Relación TG y riesgo:Los pacientes de alto riesgo fueron los que presentaron los valores de TG más elevados con una media de 27,5ng/ml, los pacientes de riesgo bajo presentaron TG menores con una media de 18,7 ng/ml.

31

La diferencia no fue estadísticamente significativa (p= 0,5834).

Relación TG y TNM:Los valores de TG más altos se encontraron en el estadio IV con una media de 25,3 ng/ml.En el estadio I la media de TG fue de 17,61ng/dl, diferencia estadísticamente no significativa (p= 0,5784).

Relación dosis total de I 131 y Riesgo:Los pacientes en la categoría de alto riesgo presentaban una media de dosis total acumulada de I 131 de 195.28mCi.Los pacientes en la categoría de bajo riesgo presentaban una media de dosis acumulada de I 131 de 142.0mCi.Siendo esta diferencia entre ambos grupos estadísticamente no significativa (p=0.4536).

Relación Octreotide y variante histológica:Todos los casos de Carcinoma de Hürthle (2/2) y el caso de variante Folicular (1/1) presentaron Centellograma con Octreotide positivos, en el caso de los carcinomas papilares presentaron Octreotide positivo (11/13) pacientes, siendo negativo en 2/13. Diferencias que no fueron estadísticamente significativas (p=0.653)

Relación riesgo y Octreotide:En el grupo de alto riesgo el Centellogramas con Octreotide fue positivo en 6/7casos, en el grupo de bajo riesgo fue positivo en 5/6 casos.Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0.719).

Relación TG Resultado del Octreoscan:Aquellos pacientes que presentaban valores de TG más elevados fueron los que presentaron mayor número de Octreoscan positivos, 10.20ng/ml versus 23.38ng/ml en el grupo de pacientes con Octreoscan negativo.Diferencia que no fue estadísticamente significativa (p=0.3837)

Relación riesgo y PET:El grupo de pacientes de alto riesgo presentó mayor número de PET positivos comparado con los de bajo riesgo (33.3% vs. 0%) diferencia que no fue estadísticamente significativa (p=0.072)

Relación variante histológica y PET:No presentó diferencias estadísticamente significativas (p=0.692)

31

TABLA 1. DATOS DE LA POBLACION ESTUDIADA

F: Femenino M: Masculino H: Hurthle P: Papilar Fo: Folicular Ex: Estadio desconocidoINTERM: Intermedio NEG: Negativo POS: Positivo PERF: Perfilograma con I 131 N/R: No se realizóOCT: Octreoscan

GRAFICOS:

OCTREOTIDE:

CONCORDANCIA ENTRE PET Y OCTREOTIDE

EDAD Y RIESGO:

31

VARIANTE HISTOLOGICA Y RESULTADO DEL OCTREOSCAN:

VALOR DE TG Y RESULTADO DEL OCTREOSCAN:

31

DISCUSION:

La población estudiada estuvo en su mayoría compuesta por mujeres con una relación mujer hombre de 4:1 tal como está descrito en la literatura en este tipo de población.

La mayoría de nuestros pacientes se catalogaron como de alto riesgo teniendo en consideración variables tales como: la extensión de la enfermedad en la cirugía y a la captación o no fuera del lecho tiroideo luego del rastreo corporal post dosis con I 131y de acuerdo a los criterios de clasificación de la ATA.Es importante recordar que esta clasificación nos habla del riesgo de recurrencia de la enfermedad.Entraron dentro de la categoría de alto riesgo el 46,7% (IC 21,3 – 73,4%) de la población estudiada.

De acuerdo a la clasificación del TNM, la cual nos habla del pronóstico, la mayoría de nuestros pacientes fueron clasificados como Estadío I, (43,8% IC 19,8 – 70,1%).

En cuanto a los valores de TG sérica, pudimos observar valores de TG mayores en estadios mayores del TNM, diferencia que fue estadísticamente significativa.

También existió esta tendencia de presentar mayores valores de TG en la categoría de alto riesgo, siendo la diferencia estadísticamente no significativa.

A la totalidad de los pacientes se les realizó un Centellograma con Octreotide, el cual fue positivo en 13/16 (81.3%) siendo negativo en 3/16 (18.8%).

31

Viendo una tendencia, aunque estadísticamente no significativa de mayor número de centellograma con 99mTc- HYNIC - Octreotide positivos a mayor categoría de riesgo y cuánto mayor era el valor de TG. Hechos que son acordes a nuestras expectativas y a lo reportado en la literaturaLa captación anormal con Octreotide, se vio en cuello excepto un solo caso que mostró captación a nivel pulmonar.

Se pudo observar que el 1/1 de los carcinomas foliculares, así como también en 2/2 de los carcinomas de Hürthle presentó Octreoscan positivo. En el caso de los Papilares, 11/13 fueron Octreoscan positivos.Dato que coincide con lo reportado en el trabajo de Giammarile (48) con una población estudiada mayor a la nuestra y en otro trabajo de Dr. Gorges en 2001 con 48 pacientes (41).Según los hallazgos de Giammarile, se vio una tendencia a presentar resultados positivos en el Octreoscan en aquellos casos que al inicio se habían clasificado como de alto riesgo. También destaca que la sensibilidad del método fue mayor en los carcinomas de tipo oncocítico, en los cuales se sobre-expresan los SSTR2, mientras que en los otros subtipos de CDT se ve esta expresión aunque menor en estadíos más avanzados de la enfermedad.

En 11/16 casos se pudo realizar un estudio con PET – Ga siendo negativo en la amplia mayoría (63.6%)La concordancia entre Octreoscan y PET – Ga fue pobre.

En 2 casos se realizó radiocirugía, comprobándose en el análisis histológico el carácter metastásico de la lesión.

En el resto de los casos no se obtuvo correlato anatómico planteándose conducta expectante y seguimiento clínico.Una de las pacientes normalizó los valores de TG en la evolución, sin mediar ningún tratamiento.

LIMITACIONES:

Las limitaciones que se nos presentaron fueron las siguientes: Tamaño de la muestra pequeño:

Debemos recordar que según la bibliografía revisada, de los pacientes con CDT solamente entre un 10 – 15% de ellos se presentan con los criterios de inclusión elegidos para nuestro trabajo, por lo que no es de extrañar que nuestro n sea pequeño. Considerando además que se trata de un estudio prospectivo.

Distribución de las variantes histológicas:En nuestra muestra contamos con un solo paciente que presentaba la variante Folicular, dato que consideramos no es representativo de la real proporción que existe entre las distintas variantes del CDT. Creemos esto se encuentra vinculado al tamaño de nuestra muestra.

Confirmación Histológica:

31

Solo en una minoría de los casos se pudo realizar confirmación histológica del carácter o naturaleza de las lesiones responsables.

Falta de correlato anatómico:En varios pacientes nos vimos impedidos de realizar tratamiento quirúrgico, dada la falta de correlato anatómico de las lesiones evidenciadas con el Octreoscan.

PET:Al momento de iniciar el trabajo, no contábamos con la tecnología PET, luego durante el desarrollo pudimos tener acceso a la realización de estudios PET pero con Galio y no con 18 F – FDG, método que recién en la actualidad se está comenzando a utilizar en nuestro medio.

CONCLUSION:

El presente trabajo, si bien presenta como limitante el tamaño de la muestra, lo consideramos de gran valor dado que existen pocos trabajos similares a nivel mundial, siendo un trabajo de investigación original.

En la población estudiada hallamos un alto porcentaje de captación en el centellograma con 99mTC HYNIC – OCTREOTIDE.

Notándose una tendencia, aunque estadísticamente no significativa, de una mayor sensibilidad de la técnica en la variante Folicular y en el carcinoma de Hürthle, dato apoyado por la literatura.

La concordancia entre el Centellograma con 99mTC HYNIC – OCTREOTIDE y el PET – Ga fue pobre, quizás debido a la diferente afinidad por los distintos subtipos de receptores del 68Ga y el 99mTC HYNIC- OCTREOTIDE.En este subgrupo de pacientes con TG elevada y RCT negativo se prefiere el uso de PET con 18F – FDG (53).

En dos casos se realizó cirugía radioguiada obteniéndose la confirmación histológica de la lesión.En el resto de los casos se presentó la limitación de no contar con un correlato anatómico (ecográfico, tomográfico) de las lesiones evidenciadas en el Octreoscan.Este hecho impidió llevar a cabo tratamiento quirúrgico y se planteó seguimiento clínico.

Si bien son números pequeños, de confirmarse su utilidad como herramienta en el diagnóstico de persistencia de actividad oncológica en pacientes con CDT, con las características mencionadas, se trataría de una técnica de muy alto valor.

Para cumplir con esto, consideramos importante seguir incluyendo pacientes para aumentar nuestra población así como también continuar el seguimiento de todos los casos.

FUTURAS PERSPECTIVAS:

31

Consideramos este trabajo un punto de partida para el estudio de nuevas técnicas que nos permitan un diagnóstico más exacto de la extensión de la enfermedad en estos pacientes.

Se continuará con la inclusión de más pacientes para aumentar el tamaño de nuestra muestra.Se continuará además, con el seguimiento todos los pacientes.Se les realizará a todos un PET con 18F-FDG, técnica que se encuentra actualmente disponible en nuestro medio.

BIBLIOGRAFIA

1. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, et al.: A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995 Cancer 83 (12): 2638-48, 1998.

2. Enrique Barrios, Juan A. Vassallo, Rafael Alonso, Mariela Garau, Carina Musetti. III Atlas de Incidencia de Cáncer en Uruguay 2002-2006.

3. Pipitsa Valsamaki, Anna Gotzamani-Psarrakou, Spyridon Tsiouris, Elissavet Molyvda-Athanasopoulou, Kyriakos Psarrakos, Vassilios Papantoniou, Sophia Gerali, and Cherry Zerva. Tc-99 depreotide imaging of I131 negative recurrent metastatic papillary thyroid carcinoma. Int. J. Cancer:119, 968-970 (2006).

4. Schlumberger M, Berg G, Cohen O, Duntas L, Jamar F, Jarzab B, et al. Follow-up of low risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a European perspective. Eur J Endocrinol.2004;150:105-12.

5. Mazzaferri EL, Kloos RT. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1447-1463.

6. Chao Ma, Anren Kuang, Jiawei Xie, BA and Tiekun Ma. Possible Explanations for patients with Discordant Findings of Serum Thyroglobulin and 131I Wholw Body Scanning. The Journal of Nuclear Medicine. 2005 Sep 46 (9): 1473-1480.

7. F. Pacini, L. Agate, R. Elisei, M. Capezzone, C. Ceccarelli, F. Lippi, E. Molinaro, and A. Pinchera. Outcome of Differenciated Thyroid Cancer with Detectable Serum Tg and Negative I131 Whole Body Scan:Comparison of Patients Treated with High I131 Activities Versus Untreated Patients.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Sept 2001, 86(9):4092-4097.

8. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111-In-DTPA-D-Phe] and [123- I-Tyr]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993; 20:716–731.

9. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, de Jong M, et al. Essentials of peptide receptor scintigraphy with emphasis on somatostatin analog octreotide. Semin Oncol 1994; 21 (Suppl 13):6–14.

10. Lamberts SWJ, Reubi JC, Krenning EP. Somatostatin and the concept of peptide receptor scintigraphy in oncology. Semin Oncol 1994; 21 (Suppl) 13:1–5.

11. Kwekkeboom D, Krenning EP, de Jong M. Peptide receptor imaging and therapy. J Nucl Med 2000; 41:1704–1713.

12. Gabriel M , Froehlich F, Decristoforo C, Ensinger C, Donnemiller E, von Guggenberg E, Heute D, Moncayo R. 99mTc-EDDA/HYNIC-TOC and (18)F-FDG in thyroid cancer patients with negative (131)I whole-body scans.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004 Mar;31(3):330-41.

13. Buck AK, Nekolla S, Ziegler S, Beer A, Krause BJ, Herrmann K, Scheidhauer K, Wester HJ, Rummeny EJ, Schwaiger M, Drzezga A. SPECT/CT. J Nucl Med. 2008 Aug;49(8):1305-19.

14. Furio Pacini, Martin Schulemberger, Henning Dralle, Rosella Elisei, Johannes W.A. Smit, Filmar Wiersinga and The European Thyroid Cancer Taskforce. Consenso Europeo para el tratamiento de los pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado del epitelio folicular. Endocrinol Nutr. 2007; 54(7):390.e1-e16.

15. Bachelot A, Cailleuc AF, Klain M, Baudin E, Ricard M, Bellon N, Caillou B, Travagli Jp, Schlumberger M. Relationship between tumor burden and serum thyroglobulin level in patients with papillary and folicular thyroid carcinoma. Thyroid 2002 Aug;12(8):707-11.

31

16. Eustatia-Rutten CF, Smit JW, Romijn JA, van der Kleij-Corssmit EP, Pereira AM, Stokkel MP, Kievit J. Diagnostic value of serum thyroglobulin measurements in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma, a structured meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2004 Jul; 61(1):61-74.

17. M. Schulemberger, A Hitzel, M. E Toubert, C. Corone, F.Troalen, M.H. Schlageter, F. Claustrat, S.Koscielny, D. Taieb, M.Torlontano, F. Tenembaum, S. Bartdet, F. Bussiere, J. J. Girard, O. Morel, O. Schneegans, J L. Schlienger, A. Prost, D So, F. Archambeaud, m Ricard and E. Benhamou. Comparison of Seven Serum Thyroglobulin Assays in the Follow up of Papillary and Follicular Thyroid Cancer Patients. J Clin Endocrinol Metab, July 2007 92 (7) : 2487-2495

18. Kayode S. Adedapo, Mboyo Di Tamba Vangu. Data on repeated I 131 scans and the incidence of positive Tg and negative I131 WBS in DTC patients from a 24 month study. Hellenic Journal of Nuclear Medicine. May August 2011.

19. Richard T. Kloos. Approach to the Patient with a Positive Serum Thyroglobulin and a Negative Radioiodine Scan after Initial Therapy for Differentiated Thyroid Cancer. J. Endocrinol Metab, May 2008, 93(5):1519-1525.

20. Pedro Weslley, S. Rosario, Falvia Coimbra, P. Maia, Alvaro Luis Barroso, Saulo Purisch. Arq. Bras Endocrinol Metab Abril 2008, 49 (2):246-252.

21. C. A. Spencer, L. M. Bergoglio, M. Kazarosyan, S. Fatemi, and J. S. LoPresti Clinical Impact of Thyroglobulin (Tg) and Tg autoantibody Method Differences in the Management of Patients with Differentiated Thyroid Carcinomas. J Clin Endocrinol Metab, October 2006, 90(10):5566-5575.

22. Schaadt B, Feldt-Rasmussen U, Rasmusson B, Torring H, Foder B, Jorgensen K, Hansen HS 1995 Assessment of the influence of thyroglobulin (Tg) autoantibodys and other interfering factors on the use of serum Tg as tumor marker in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 5:165–170

23. A. L. Gutierrez Cardo, J. R. Rodriguez, I Borriego Dorado, E. Navarro Gonzalez, J. L. Tirado Hospital y R Vazquez Albertino. Pacientes tratados por carcinoma diferenciado de tiroides con rastreos de I131 negativos y niveles de tiroglobulina elevada. Una evolución posible. Rev Esp Med Nucl.2007; 26(3):138-45.

24. Stojadinovic A, Ghossein RA, Hoos A, et al. Hurtle cell carcinoma:a critical histopathologic appraisal. J Clin Oncol.2001;19:2616-2625.

25. Ashcraft MW, van Herle AJ. The comparative value of serum thyroglobulin measurements and iodine 131 total body scans in the follow-up study of patients with treated differentiaed thyroid cancer. Am J Med. 1981;71:806-14.

26. Julio César Rodriguez Gonzalez, Silvia Elena Turcios Tristá. Limitaciones técnicas de los métodos para cuantificar tiroglobulina sérica y su repercusión clínica. Revista Cubana de Endocrinología.2010;21(1)91-109.

27. Min JJ, Chung JK, Lee YJ, Jeong JM, Lee DS, Jang JJ, Lee MC, Cho BY. Relationship between expression of the sodium/iodide symporter and 131I uptake in recurrent lesions of differentiated thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med.2001 May;28(5):639-45.

28. Sebastiano Filetti, Jean-Michael Bidart, Franco Arturi, Bernard Caillou, Diego Russo and Martin Schlumberger. Sodium iodide symporter: a key transport system in thyroid cancer cell metabolism. Euro J Endocrinol.1999;141:443-457.

29. Leonard Wartofsky, Steven I. Sherman, Jayashree Gopal, Martin Schlumberger and Ian D. Hay. Therapeutic controversy: The use of Radioactive Iodine in Patients with Papillary and follicular Thyroid Cancer. J. Clin Endoc an Metab.1998;83(12):4195-4204.

30. Wartofsky Leonard. Traducción y adaptación: Dr. Fabián Pitola. Evaluación de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides con rastreos corporales totales negativos y niveles de Tiroglobulina elevados.

Disponible en: www.cancerdetiroides.com.ar

31. Kenneth B. Ain, Kimberly D. Taylor, Sharmen Tofiq, and Gopalakrishnan Venkataraman. Somatostatin Receptor Subtype Expression in Human Thyroid and Thyroid Carcinoma Cell Lines. Journal of Clinical Endocrinology and metabolism. 1997; 82(6):1857-1862.

32. Klagge A, Krause K, Schierle K, Steinert F, Dralle H, Fuhrer D. Somatostatin receptor subtype expression in human thyroid tumors. Horm Metab Res. 2010 Apr;42(4)237-40.

33. Tenenbaum F, Lumbroso J, Schlumberger M, Caillou B, Fragu P, Parmentier C. Radiolabeled somatostatin analog scintigraphy in differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 1995; 36:807–810.

34. Baudin E, Schlumberger M, Lumbroso J, Travagli JP, Caillou B, Parmentier C. Octreotide scintigraphy in patients with differentiated thyroid carcinoma: contribution for patients with negative radioidine scan. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2541–2544.

31

35. Ahlman H, Tisell LE, Wangberg B, et al. The relevance of somatostatin receptors in thyroid neoplasia. Yale J Biol Med 1997; 70:523–533.

36. Gulec SA, Serafini AN, Sridhar KS, et al. Somatostatin receptor expression in Hurthle cell cancer of the thyroid. J Nucl Med 1998; 39:243–245.

37. Garin E, Devillers A, Le Cloirec J, et al. Use of indium-111 pentetreotide somatostatin receptor scintigraphy to detect recurrent thyroid carcinoma in patients without detectable iodine uptake. Eur J Nucl Med 1998; 25:687–694.

38. Kolby L, Wangberg B, Ahlman H, et al. Somatostatin receptor subtypes, octreotide scintigraphy, and clinical response to octreotide treatment in patients with neuroendocrine tumors. World J Surg 1998; 22:679–683.

39. Valli N, Catargi B, Ronci N, et al. Evaluation of indium-111 pentetreotide somatostatin receptor scintigraphy to detect recurrent thyroid carcinoma in patients with negative radioiodine scintigraphy. Thyroid 1999; 9:583–589.

40. Haslinghuis LM, Krenning EP, De Herder WW, Reijs AE, Kwekkeboom DJ. Somatostatin receptor scintigraphy in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. J Endocrinol Invest 2001; 24:415–422.

41. Goerges R, Kahaly G, Mueller-Brand J, Maecke H, Roser HW, Bockisch A. Radionuclide-labeled somatostatin analogues for diagnostic and therapeutic purposes in nonmedullary thyroid cancer. Thyroid 2001; 11:647–659.

42. Decristoforo C, Mather S, Cholewinski W, Donnemiller E, Riccabona G, Moncayo R. 99mTc- EDDA/HYNIC-TOC: a new 99mTc-labelled radiopharmaceutical for imaging somatostatin receptor-positive tumours: first clinical results and intra-patient comparison with 111In-labelled octreotide derivatives. Eur J Nucl Med (2000) 27:1318–1325.

43. Margarida Rodrigues, Shuren Li, Michael Gabriel, Dirk Heute, Michaela Greifeneder, and Irene Virgolini. 99mTC-Depreotide Scintigraphy Versus 18 F-FDG-PET in the diagnosis of Radioiodine-Negative Thyroid Cancer.J Clin Endocrinol Metab. 2006 Oct;91(10):3997-4000.

44. Lind P. Differentiated thyroid carcinoma. In: Ell PJ, Gambhir SS, eds. Nuclear Medicine in clinical diagnosis and treatment . Edinburg :Churchill Livingstone , 2004.145-64.

45. Li F, Chen LB, Jing HL, Du YR, Chen F. Preliminary clinical application of 99Tcm-HYNIC-TOC imaging in somatostatin receptor-positive tumors. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2003 Oct;25(5):563-6.

46. Sassolas G, Houzard C, Sigartau C, Borson-Chazot F. Value of scintigraphic explorations by radiomarkers others than iodine radioisotope in differentiated thyroid cancer. Ann Endocrinol (Paris). 1997;58(1):55-63.

47. De Jong M, Valkema R, Jamar F, Kvols LK, Kwekkeboom DJ, Breeman WA, Bakker WH, Smith C, Pauwels S, Krenning EP. Somatostatin receptor-targeted radionuclide therapy of tumors: preclinical and clinical findings. Semin Nucl Med. 2002 Apr;32(2):133-40.

48. Francesco Giammarile, Claire Houzard, Claire Bournaud, Zakia Hafdi, Genevieve Sassolas and Francoise Borson-Chazot. Diagnostic management of suspected metastatic thyroid carcinoma: clinical value of octreotide scintigraphy in patients with negative high dose radioiodine scans. European Journal of Endocrinology (2004) 150, 277-283.

49. N. Khan, N. Oriuchi, T. Higuchi, H. Zhang and K. Endo. PET in the folow up of differenciated thyroid cancer.The British Journal of Radiology, 76 (2003), 690-695.

50. Sisson JC, Ackermann RJ, Meyer MA, Wahl RL. Uptake of 18-fluoro-2-deoxy-D-glucose by thyroid cancer: implications for diagnosis and therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Oct;77(4):1090-4.

51. Ammer Shammas, Berna Degirmenci, James M. Mountz, Barry M. McCook, Barton Branstetter, Badreddine B. Bencherif, Judith M. Joyce, Sally E. Carty, Haruko A. Kuffner, and Norbert Avril. 18F-FDG PET/CT in patients with suspected recurrent or metastasisc well-differentiated thyroid cancer. The journal of Nuclear Medicine 2007 Feb;48(2):221-227.

52. Disponible en www.thyroid.org

53. M. Middendorp, I. Selkinski, C. Happel, W. T. Kranert, F. Grunwald. Comparision of positron emission tomography with 18F-FDG and 68Ga DOTATOC in recurrent differentiated thyroid cancer:preliminary data.The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging .Feb 2010;54(1):76-83.