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Chemotherapeutische Studien an verimp~ten und Sl)ontanen Tumoren. Von P. Zadik, }Iamburg. (Eingegangen am 2. iVoveraSer 1929.) Im fo]genden ist eine grOBere 1%eihe im weitesten Sinne chemo- therapeutischer Versuche mitgeteilt, die ich im Laufe der letzten 5 Jahre, anfangs im Krebsinstitut des Eppendorfer Krankenhauses und seit etwa 4 Jahren im tropenhygienischen Institut zu Hamburg an M/~usen mit Toercarcinomen und Ratten mit Flexner-Jobling-Carcinom und Jensen- Sarkom nnternommen habe. Daf3 diese Versuche im wesentlichen negativ verlaufen sind, rechtfer~igt eine recht knappe Darstellung und einen Verzicht auf tabellarische oder protokollarische Wiedergabe. Auch die Bezugnahme auf Literatur und Autoren mul~ sich auf die not- wendigsten Hinweise beschr/inken. Meine ersten Arbeiten erstreckten sich auf die Verwendung des fetalen tierischen Humor vitreus des Auges. Die Embryologie lehrt, daf~ in einem gewissen Stadium der Entwicklung der yon soliden meso- dermalen Zellen erfiillte t~ulbus oculi innerhalb sehr kurzer Zeit dutch eine Substanz vSllig zellfrei gemacht wird, die yon der den ganzen Augapfel his zum hinteren Pol der Linse durchziehenden Arteria cen- tralis und ihren Anhangsgebilden abgesondert wird. Es resultiert be- kanntlich ein glasklares, transparentes Gebilde, das jeden Restes yon Ze]ltriimmern entbehrt. Ich vermutote in dem friihembryonalen Glas- kSrper einen fermentartigen, zellzerstSrenden Stoff und suchte ihn aus Extrakten fetaler Schafs-, l%inder- und Schweinsaugen zu gewinnen. Das Material land sich im Schlachthof bei der Schlachtung tr/s Tiere. Die friseh enueleierten Augen wurden in 1/4proz. Sublimatl6sung eingelegt. Bei weiterer steriler Verarbeitung wurde ein biuretfreies, gelblich-opaleszierendes, im Vakuum weitgehend eingeengtes Glask6rperfiltrat erzielt. Bei M/iusen mit durch Teerpinselung erzeugten prim/~ren Carcinomen und deren Transplantaten sowie bei Ratten hnit Impftumoren wurden im ganzen ]1 verschiedene Filtrate intratumoral, subcutan und intraperitoneal - - bis zu 8real wiederholt - - injiziert. Eindeutige Resultate wurden ,vermiBt, wenn auch eine Mischung yon l%inder- und Schweinsaugenfiltrat (Nr. L) zu einer deutliet/en Waehstumshemmung bei M&use- careinom (Impftumor) fiihrte. Da yon O. Warburg bei der Rattenretina ein den malignen Tumoren ahnlieher anoxybiotiseher Zuekerstoffweehsel nachgewiesen wurde, implantierte ich einigen

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Page 1: Chemotherapeutische Studien an verimpften und spontanen Tumoren

Chemotherapeutische Studien an verimp~ten und Sl)ontanen Tumoren.

Von P. Zadik, }Iamburg.

(Eingegangen am 2. iVoveraSer 1929.)

Im fo]genden ist eine grOBere 1%eihe im weitesten Sinne chemo- therapeutischer Versuche mitgeteilt, die ich im Laufe der letzten 5 Jahre, anfangs im Krebsinstitut des Eppendorfer Krankenhauses und seit etwa 4 Jahren im tropenhygienischen Inst i tut zu Hamburg an M/~usen mit Toercarcinomen und Rat ten mit Flexner-Jobling-Carcinom und Jensen- Sarkom nnternommen habe. Daf3 diese Versuche im wesentlichen negativ verlaufen sind, rechtfer~igt eine recht knappe Darstellung und einen Verzicht auf tabellarische oder protokollarische Wiedergabe. Auch die Bezugnahme auf Literatur u n d Autoren mul~ sich auf die not- wendigsten Hinweise beschr/inken.

Meine ersten Arbeiten erstreckten sich auf die Verwendung des fetalen tierischen Humor vitreus des Auges. Die Embryologie lehrt, daf~ in einem gewissen Stadium der Entwicklung der yon soliden meso- dermalen Zellen erfiillte t~ulbus oculi innerhalb sehr kurzer Zeit dutch eine Substanz vSllig zellfrei gemacht wird, die yon der den ganzen Augapfel his zum hinteren Pol der Linse durchziehenden Arteria cen- tralis und ihren Anhangsgebilden abgesondert wird. Es resultiert be- kanntlich ein glasklares, transparentes Gebilde, das jeden Restes yon Ze]ltriimmern entbehrt. Ich vermutote in dem friihembryonalen Glas- kSrper einen fermentartigen, zellzerstSrenden Stoff und suchte ihn aus Extrakten fetaler Schafs-, l%inder- und Schweinsaugen zu gewinnen.

Das Material land sich im Schlachthof bei der Schlachtung tr/s Tiere. Die friseh enueleierten Augen wurden in 1/4proz. Sublimatl6sung eingelegt. Bei weiterer steriler Verarbeitung wurde ein biuretfreies, gelblich-opaleszierendes, im Vakuum weitgehend eingeengtes Glask6rperfiltrat erzielt. Bei M/iusen mit durch Teerpinselung erzeugten prim/~ren Carcinomen und deren Transplantaten sowie bei Ratten hnit Impftumoren wurden im ganzen ]1 verschiedene Filtrate intratumoral, subcutan und intraperitoneal - - bis zu 8real wiederholt - - injiziert. Eindeutige Resultate wurden ,vermiBt, wenn auch eine Mischung yon l%inder- und Schweinsaugenfiltrat (Nr. L) zu einer deutliet/en Waehstumshemmung bei M&use- careinom (Impftumor) fiihrte.

Da yon O. Warburg bei der Rattenretina ein den malignen Tumoren ahnlieher anoxybiotiseher Zuekerstoffweehsel nachgewiesen wurde, implantierte ich einigen

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Ratten die l~etin~ anderer, tells um einen EinfluB auf Impftumoren zu suehen, teils um zu sehen, ob die Zellen dieses Organes im Rattenk6rper autonom w,eiter- wachsen k6nnen. Die Implantate wurden restlos resorbiert; ein Einflu~ auf Tu- moren kam nieht zur Beobaehtung.

Naeh e iner mi t v ie len bes teehenden G r i i n d e n be leg ten Ans ich t von Waterman, Stocklasa, Zwaardemaker u. a. be s t eh t ira ma l ignen T u m o r {und naeh Lieber-Innsbruek im rSntgengesch~dig ten und pr~eaneer6sen Gewebe) eine U m k e h r u n g der Kal ium-CMcium-l~e la t ion , in dem Sinne, d a b die Tumorzel le zu wenig Calc ium und zuvie l KMium, besonders intranuele~tr, aufweisen moll. Ob diese du tch h i s toehemiscben Nach- weis mi t Hi l fe der be iden MeCMlum-F~rbungen fes tges te l l te Mengen- ve r t au schung Ms pr im~r-~t io logisch oder nur sekund~r anzuspreehen is t , k a n n fiir eine the rapeu t i s che Konsequenz in gleieher Weise be- s t i m m e n d sein. Abgesehen yon den b e d e u t e n d e n nerv6sen und stoff- weehselehemisehen Folgen, die eine Verschiebung dieser be iden (naeh F t . Kraus die ganze , ,Person" s teuernden) E l e k t r o l y t e ffir ein isol ier tes Ze l l t e r r i to r ium h a b e n kann , dfirf te dem K a l i u m Ms dem einzigen k6rpe r- e ignen E l e m e n t m i t nemlenswer te r R a d i o a k t i v i t ~ t ein spezif iseber Ein- flul~ auf abno rm werdendes W a c h s t u m Zukommen. Meine auf Beein- f lussung dieser K : C a - R e l a t i o n abz ie lenden Versuche e r s t r eek ten sieh in versch iedenen Rich tungen , die in mannigfMt igen Var i a t ionen kom- b in ie r t wurden , so dM~ mehrere H u n d e r t Versuehst iere b e n u t z t wurden.

Zun~ehst wurden Tumorratten (neben den n6tigen Kontrollen) bis zu 10 Wo- ehen bei geh6riger Isolierung in MetMlk~figen ohne Streu mit einer kMiumfreien, abet vitaminhaltigen Nahrung geffittert. Die Kost, deren Zusammenstellung ich der Freundlichkeit des I-Ierrn W. Borchardt verdankte, wurde gern gefressen und ffihrte erst in der 8. Woche zu Gewiehtsverlusten und zwischen der 9. und 10, Woehe zum Tode. Das Tumorwaehstum wurde bei diesen Tieren (wohl infolge a]lgemeiner ]~esistenzverminderung) eher angeregt Ms gehemmt. Des weiteren wurden groBen Serien yon Tumorratten und M~usen subletMe Dosen yon NatriumkobMtnitrat (einem re]ativ ungiftigen, in der anorganisehen Chemie durch Bindung zum Ka- liumnachweis gebr~uehlichen Doppelsalz) intratumorM, subcutan, intraperitoneM, intravenSs und intrakardiM sowie endlich pereutan dureh Iontophorese beigebracht. Bis auf einige deutliche Sarkomriickbildungen bei Ratten, die zugleieh mit dem, noch genauer zu bespreehenden, Isaminblau behandelt wurden, blieben Erfolge aus. Um dutch evens Hebung des Ca-Spiegels den K-Spiegel zu senken, wurden die zuletzt genannten Versuche noch mit Injektion yon EpithelkSrperehen- hormon (Georg Henning, Berlin) kombiniert. Schlie]lieh wurden den Tieren noeh das in auffMlend hohen Dosen gut vertragene Pilokarpin injiziert, das nach W. Borchardt zur Ausschwemmung besonders K-reicher Sekrete ftihren soil. Auf keinem dieser Wege wurde ein Einflu8 auf die Geschwiilste erreicht.

Hie r re ihen sieh andere Horm0nver suehe an, die sieh auf die in der K r e b s l i t e r a t u r hauf ig e rwahn te Rolle der Milz ers t recken. Es wurden Milzen versch iedener S~tugetiere (KMb, Pferd , H a m m e l , H u n d , Affe, Ka tze ) naeh e inem der In su l ingewinnungsme thode angegl iehenen Ver- f ah ren ve ra rbe i t e t .

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Hierbei wurde aber der mit NaC1-LSsung oder artgleichem Serum verdiinnte feinverteilte Milzbrei hoehtourig zentrifugiert, wobei, wie ich glaube, eine mecha- nisehe Trennung des Milzgewebes in bindegewebig-trabekul~re, rundzellige, sowie retikulo-endotheliale Elemente gelingt. Alle 3 Sehichten wurden verarbeitet (in gr613erem Ausma~e yon der Firma Georg Henning, Berlin). Die Injektionen dieser Extrakte (biuretfrei und ohne allergisehe Symptome gut vertragen) waren yon einer gewissen (aber inkonstanten) Wirkung auf das weil]e Blutbild, aber ohne jeden Einflul] auf das Tumorwaehstum. Ebensowenig wirkte die subcutane Im- plantation von ~i]zen gesunder oder artfremder Tiere; die Resultate wurden nicht anders, als hierzu noch die Implantation yon Thymusstiiekehen verschiedener Tiere kam, womit die yon Theilhaber angegebene Waehstumshemmung durch Ak- tivierung des lymphoeyt/tren Systems nachgeprfift werden sollte.

Die Verftitterung sines Thymustrockenpulvers (yon der Hormona- A.-G. Dtisseldoff im Vakuum getrocknet) fiihrte zu keinem Ergebnis. Als 4. Hormon wurde tells allein, tells in Kombinat ion mit einer Reihe anderer, hier genannter Behandlungsversuche Insulin injiziert. Eine Beeinflussung (yon verschiedenen anderen Selden: Tadenuma, Itdndel u. a. gefunden) yon Rat ten tumoren war eindeutig nicht festzustellen, wohl aber gingen selbst bei enorm kleinen Dosen viele Tiere im akuten Shock zugrunde. Daher wurde versucht, auf andere Weise in den ab- artigen Kohlehydratstoffwechsel, der nach O. Warburg auf dem an- oxybiotischen Auf- und Abbau der Milchsgure beruht, einzugreifen: Der Emanzipat ion der Tumorzelle yon der normalen Oxydation haben Warburg selbst sowi~ A. und B. Fischer, Carrel nebst zahlreichen Mit- arbeitern ihre Modellversuche mit Gasgemischen angepal~t, wobei zum Tell paradoxe Ergebnisse resultierten. Ieh habe die Empfindliehkeit yon Rat tenimpf tumoren auf die L~hmung der Oxydation durch Methamo- globinbildung geprtift und in ausgedehnten Versuchen folgende Sub- stanzen inhalieren lassen oder injiziert: Amylnitri t , Acetylphenyl- hydrazin, Antifebrin (Acetanilid) sowie Amylcyanid. Spektroskopische Blutuntersuchungen (unter giitiger Mithilfe yon Herrn Weise) be- stat igten den Eintr i t t der gewtinschten Blutveranderung. Wenn man yon gelegentlichen I-Iemmungen eines Tumors oder (beim Flexner- Jobling-Carcinom) sogar Riiekgang absieht, wurde kein positives Resultat erzielt. An diese Versuche sehlossen sich solche mit lipoid- ]Sslichen Inhalationsgiftcn, namlich Chloroform, Ather und Chlorathy! an. Bis zu 14 Tagen hintereinander wurden die Tumortiere t~glich ein- real in tiefe Narkose versetzt, was erstaunlich gut vertragen wird. Erst nach dem 10. Tage beginnt ein raseher Kr~Lfteverfall und Ted mit den Zeichen parenchymatSser Leber- und Nierendegeneration odor broncho- pneumonischen Herden, Folgen, die iibrigens aueh bei den vorgenannten meth~moglobinbildenden Stoffen auftraten. Die Tumoren wuchsen trotz dcr gehauften Narkosen nieht anders als bei den Kontrolltieren.

Im Scheringschen Laboratorium wurden yon Yabusoe und Gehrke ein grol3e Z~hl yon Farbstoffen verschiedener Klassen an Tumorzellen oder Hefekulturen

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nach der Warburgschen Gaskettenmethode auf ihre G~trungshemmung geprfift. Aus den 37 als mehr oder weniger hemmend bezeichneten Farben habe ich folgende ausgew~hlt und nach Festlegung der vertraglichen Dosen in 0,1--1%-L5sungen zahlreichen Tumortieren s. c., i. p. und i. k. (intrakardial) verabreicht: Chinolin- gelb, Chinolinrot, Viktoriablau, Malachitgriin, KrystaUviolett, Eosin, Bismarck- braun, Firnblau, Pinaehrom, Tryparosan, Trypaflavin, Argochrom, Argoflavin, Fuchsia, Parafuchsin (Pararosanflin) und sein in der Krebstherapie bereits zu Ehren gckommenes Derivat Isaminblau, sowie Trypanblau. Die beiden letzteren nach einem Vorschlag y o n ~. Fischer-Wasels (und mit yon ihm freundliehst fiberlassenen Proben) in Kombination mit Eisen. u der genannten Farben sind sehon yon anderen Antoren, yon anderen, meist rein empirischen Gesichtspunkten aus, bei tierischen und menschlichen Tumoren versucht worden. Ffir •berlassung der Farben sei den I. G. Farben und ffir freundlichstes Eingehen auf versehiedene: Vorschli~ge besonders t terrn Dir. Benda bestens gedankt. So gelang es z. B. den gemeinsamen Bemiihungen das ursprfingliche Isaminblau 6 B immer mehr zu reinigen, yon sauren Ballas~kSrpern zu be~reien und sehlieBlich so zu verbessern, dad es nunmehr als Isaminblau pnrissimum medicinalc in stabilisiertcr haltbarer Form in Ampullen gebracht werden konnte. Ein ]etzter grol~er Fortschrit t ist die stabile LSsung der genannten Farbe ohne den sehr umst~ndliehen Zusatz des sehr teuren Glycerin Nr. 287a (Henkel), der ursprfinglieh yon Roosen, KSh% der sich um die Einfiihrung des yon Ehrlich und Goldmann zuerst beim Tumor~ier versuehten Farbstoffes in die Klinik verdient gemaeht hat, als nStig bezeichnet wurde. Es sind mir zahlreiche intravenSse Injektionen bei ]~Ienseben mit dem glycerinfreien �9 Pri~parat ohne jeden Zwischen~all und mit bemerkenswerten a. a. 0. n~her zu be- schreibendem Erfolge gelungen. W~hrend bei den anderen, oben aufgeffihrten Farben und noch verschiedenen anderen m. E. noch umfangreiche, und wie anzu- nehmen ist, aussichtsreiche Arbeiten erforderlich sein werden, mull dem Isaminblau, eincr in gr51~ten Dosen ungiftigen, stark speichernden und Tumoren elektiv an- ~grbenden Substanz eine Ausnahmestellung angewiesen werden, wobei auf eigene friihere VerSffentlichungen (Wiesbadener Tagung f. i. Med., 1928, Hamburger Naturf.-Kgr., 1928) hingcwiesen sei. Hicr sei soviel wiederholt, dal~ sich bei den mit Isaminblau geheilten Sarkomratten eine sehr intercssante Immunit~t gegen sp~tere Impfungen mit Sarkom entwickelte. Dal~ eine besondere Wismutapplika- tion sich als eine sehr geeignete und unentbehrliche Erg~nzung der Isaminblau- behandlung ergeben hat, konnte in weiteren Versuchen, besonders aueh bei Men- schen welter best~tigt werden. Was Roosen, Bernhardt, Karrenberg u. a. fiber das Isaminblau berichtet haben, kann ich insoweit untersehreiben, aIs in dieser Farbe ein wertvolles Mittel zu erblicken ist, mit dem maligne Tumoren ohne AUgemein- sch~digung des KSrpers zum Stillstand and gelegentlichen (leider nur meist vor- fibergehenden) Riickgang gebracht werden kSnnen. DaD man auf der Suehe nach anderen chemotherapeutischen oder physikalischen ~i t te ln , die mit diesem einen wirksam zu kombinieren sind (Roosen hat: ~Neosalvarsan, Rsntgen, Diathermie mitwirken lassen) verschieden vorgehen kann und mui3, Versteht sich yon selbst. Bevor abet die hierffir in Frage kommenden Vorversuche mit Metallen erwahnt werden, seien noeh kurz einige mehr biologische Experimente genannt, die gedank- ]ich hierzu fiberleiten mSgen.

Es wurden Tumorstiickehen in Kollodiums~ckchen eingeschlossen, unter die Haut verpflanzt, um ihr Wachstum zu beobaehten, wenn sie der Beriihrung mit~ den KSrperzellen entzogen sind, aber trotzdem yon dem Lymph- oder Blutstrom umspfilt werden. :Naeh wenigen Tagen war in den tIiillen nur noeh ein kSrniger Detritus zu linden; eine spgtere Tumorimpfung ging bei den Tieren glatt an. - - Die Blair-Bellschen Bleistudien gingen yon einer Analogie der Pb-fiberempfind- lichen Chorionepithelien mit den Tumorzellen aus. Diese beiden Zellarten haben

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noch viele andere biologische Bertihrungspunkte, so z. B. das /ihnliche G~rungs- vermSgen (naeh Warburg), die Fiihigkeit der ersteren in maligne Zellen tiberzu- gehen (Chorionepitheliom), die physiologiseherweise vorkommende metastatisehe Versehleppung in entfernte Organe, das infiltrative Waehstum u. a .m. Ob der Rfiekg'ang maneher Tiertumoren w/~hrend der Gravidit/it (Teerea. bei Kaninehen) hierher gehSrt, ist fi'aglich . Jedenfalls geniigten die genannten Analogiepunkte als Anregung zu einigen Versuchen. Es wurden einigen krebskranken Frauen Blur yon graviden transfundiert. Da es sieh aber um desolate, terminale F/~lle handelte, war yon vornherein kein Erfolg zu erwarten. Weitere Versuche konnten aus /iul]eren Grtinden noeh nicht unternommen werden. Intrakardialc Injektionen yon Blut gravider Ratten blieb gegen den Rattentumor ohne siehtbaren Erfolg. Aueh 3 Parabioseversuehe (Vern~ihung der Abdominalh6hlen einer graviden l%tte mit einer tumortragenden und Vergipsung unter Mithilfe yon Dr. ]?,orchardt) h~tten kein positives Ergebnis. Trotz dieser negativen Resultate, die besonders beim Tiere mit dcm biologisch ganz anders zu bewertenden Impftumor keinerlei Schlul]folgerung erlauben, dtirfte eine Anwcndung yon Gravidenblut in der hu- manen Klinik, in grS/3erem MaBe und bei geeignetercn !~llen vorgenommen, doch indiziert sein. Die gute I-Icilwirkung der Kuhpockenvaccine auf einen gut- artigen Tumor, das H~mangiom, gab den AnlaB, aueh ihre Wirkung auf maligne Tumoren zu verfolgen. Herrn Prof. Paschen, der mir aus der allgemeinen Impf- anstalt freundliehst grSBere Mcngen Vaccine zur Verftigung stellte, verdanke ieh den Hinweis, dab JLevaditi schon vor einigen Jahren die Vaeeinewirkung bei Ratten- tumoren als einer der RSntgenstrahlen sehr ghnliehe bezeiehnet habe. Die eigenen Versuehe, die fortgesetzt werden, ergabcn trotz mchrfaeh in geringen Zeitinter- vallen wiederholter intratumoraler Applikation yon relativ groBcn Dosen ein scheinbares Weiterwaehsen der Gesehwulst, die sich auch in ihrer Xonsistenz ~uBerlich Ms unver~tndert erwies, ttistologisch jedoch ergab sieh ein merkwiirdiger Befund. Nut eine ganz sehmale periphere Zone des Tumors enthielt wohlerhaltene Tumorzellen (Sarkom), fast nnvermittelt sehliel~t sich hieran, das ganze tibrige Gebilde des Tumors hindureh erfiillend, ein yon Zellkernen oder aueh ihren Trtim- mern freies, bindegewebiges Stroma. Dicses ist zum groBen Teile 5dematSs ge- quollen, zeigt aber nirgcnds entziindliehe Reaktion, es fehlen wic die Tumorzellen so aueh jede Invasion yon Rundzellen. Dementsprechend wurde eine Beeintrgch- tigung der Tiere in ihrem AIlgemeinbefinden ,,kliniseh" vcrmigt. Wie diese schnelle, griindliehe und restlose Einsehmelzung der Tumorzellen zustande gekommen ist, die nieht wie sonstige Nekrosen, die man bei vielen der genannten Vcrsuehe oft genug in kleinen Bezirken und beim alternden Tumor regelm~tl]ig in groBer Aus- dehnung finder, yon dem Auftreten yon Kerntriimmerfeldern und AbseeBhShlen gefolgt ist, bleibt noch einer gcnaueren Beobachtung vorbehalten.

Endlich seien ggnz kurz einige rein zuf/~llig erfolgte Versuehe angeffihrt, die intratumorale und intrakardiale Injektionen yon Germanin und Cyanochin betrafen. Mit letzterer, gut gespeieherter Tusehe wurde einmal ein sehneller bis zum vNligen Versehwinden gehender l~iiekbildungsprozeB eines walnuBgroBen Rattensarkoms beobaehtet. Weitcre Bemtihungen in dieser Richtung fiihrten jedoch zu keinem Ergebnis.

N u n m e h r sei sehliel~lieh, bu t no t least, das m . E . wiehtigste Ge- bier, das der Versuehe mi t Metallen, insonderhei t Sehwermetal len be- t re ten. Sehon die The rapeu ten des Al te r tums haben sieh dieser Be- hand lungs r i eh tung zugewandt u n d in der modernen Chemotherapie k a n n nu r die Farbs tof fwirkung einen ghnl iehen Anreiz auf die speku- la t ive Forsehung ausiiben. Obwohl die Naehpr i i fungen der Blair-BelL

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schen Therapie mit kolloidalen BleilSsungen wenig ermutigend aus- gefallen sind, ersehien die Bleiverwendung in anderer Form eines Ver- suehes wert. Naehdem BleiacetatlSsungen sich mir im Tierversueh nnd bei einem menschlichen Mammaearcinom wir'kungslos, aber dutch Nebenwirkungen durehaus nicht harmlos erwiesen hatten, machte ich mit Blei-Yatren, einem Pr~parat, das auf meine Anregung yon dem Behring-Werk in Marburg hergestellt wurde, ausgedehnte Versuche an Tieren. Diese fiihrten zu den typischen Blutver~nderungen, er- wiesen sich aber als ohne deutlichen Einflul~ auf die Tumoren. Auch bei einer Anzahl desolater mensehlieher F~lle, die in einem hiesigen Krankenhause damit behandelt wurden, ]iei3 sich bei einwandfreier Vertr~glichkeit eine Wirkungslosigkeit dieses, Blei in vSlliger L6sung enthaltenden Pr~parates feststellen. Von dem starken und gut ab- spaltbaren Jodgehalt des Yatrens wurde neben einer antidotisehen Wir- kung auf das Blei noch ein gewisser Einr auf clie Tumorzelle erwartet. Jod allein erwies sich bei intrakardialer Injektion yon Jodisan bei Tieren als unwirksam, bei Patienten habe ich es wegen h~ufiger un- angenehmer Nebenerscheinungen nur se]ten und ohne e~nen bemerkens- werten Einflul~ gespritzt. Beim Tiere gab ich dann noch die beiden mir yon der Londoner Fabrik The Crookes Laboratories freundlichst iiber- lassenen Blair-Bellsehen Pr~parate Co]losol-Plumbum u n d Collosol- Lead M. A., das aueh noeh Hg enth~l~ (mit Hg, n~mlich Salyrgan, habe ieh, aueh in versehiedenen Kombinationen nichts erreieht), intra- kardial, ohne die Tumoren in ihrem Wachstum aufhalten zu kSnnen. Nicht besser wirkten die in die Blutbahn gebrachten LSsungen yon Antimonyl, Antimosan, Stibenyl, and e iner Ang~be yon Minervini folgend, Neostibosan, das anl~l~heh einer Magenearcinomoperation aueh intratumoral gegeben wurde. - - An die Schilderung all dieser Nega- tionen and Ergebnislosigkeiten sehlieftt sieh jetzt die Besprechung der- jenigen Metallkombination, die sich mir am tumorkranken Tier und Menschen am besten bew~hrt hat, wenn ich auch nur yon einem ersten Anfang sprechen kann. Es ist das Wismut, das ich vor nunmehr fast 4 Jahren zuerst beim Tier and seit 21/2 Jahren, gleiehzeitig mit Kahn (Karlsruhe) und unabh~ngig yon ihm bei Menschen angewandt babe. Auf dieses Element ffihrte die ~berlegung, dal~ es sieh toxikologiseh and pharmakologischl wohl infolge groSer chemischer Verwandtschaft dem Blei sehr /s verh~lt. Begonnen wurde mit 61igen Suspensionen eines Galluss/s Airol, das subcutan als Depot wirken sollte; ein Bi-Ammoniumtartrat wurde yon Ishiwara beim M~usekrebs als gut wirksam angegeben; nach groBer Miihe gelang es den ~'abriken yon BShringer SShne und Strosehein, dieses Salz in eine L6sung zu bringen. Sie erwies sich aber als sehr unbest~ndig gegen Temperaturwechsel, so dab yon ihrer Anwendung abgesehen werden

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mugte. Weitere intrakardiale Versuehe wurden gemacht mit dem nieht ungiftigen Bi-ammoniumeitrat (Wismulen, Stroschein) und dem gut ver~r~tglichen Bi-Kat iumtar t ra t (Giemsa-Weise yon BShringer- SShne P~llieid gen~nnt). Le~zteres erwies sieh bei einem Falle von Prosta~aeare~nom mit Knoohenmetastasen yon deutlieher Wirkung, versagte aber in mehreren anderen klinisehen Fallen. ])as Kahnsehe Wismut-Diasporal, ein Bi-Phosphat mit weehselnden Zusatzen ver- sehiedener anderer Metalle und radioaktiver Substanzen zeigte ~rotz eines Dextrose-Stabilisierungszusatzes eine sehr geringe Hal tbarke i t und Konstanz, so dab es umsomehr verlassen werden konnte, als es sieh in zahlreiehen Versuehen bei Tumorpat ienten als nieht besonders wirksam erwies. AuBerdem war es nieht frei yon gewissen toxisehen Nebenerseheinungen, die anseheinend bei allen in die Blutbahn ge- langenden Bi-Prgparaten in mehr minder grol3em Umfange auf~reten. Ihre Besehreibung geh6rt nieht in diese sieh meist auf Tierver- suehe besehrankende Arbeit. Von diesen toxisehen Wirkungen, die vielleieht ein Anzeiehen fiir die ausreiehende und erstrebte Wirkung bilden, ist aueh das bisher beste Praparag, das Bi :u yon den Behring-Werken in Marburg (neuerdings den J . G . Farben ange- sehlossen) nieht frei, wenn es aueh bei ihm am besten gelungen ist, dieser St6rungen Herr zu werden, z. B. dureh einen yon mir seig langem angegebenen Zusatz einer 20proz. Dextrosei6sung aa partes aequales. Zu den bisher mit diesem Mittel erzielten und (I. e.) ver6ffentliehten Heitungen an der Sarkomragte und an Tumorpat ienten (Therapie der Gegenwart 1928 H. 3)1 sind in letzter Zeit noeh mehrere hinzugekommen, die in anderem Zusammenhange dargesgellt werden sollen. In vielen F~ilen ist nur eine vorfibergehende, aber deu~liehe Beeinflussung des Tumorwaehstums oder der Krebsgiftwirkung festzustetlen. Worauf aber das sehr hi~ufige, teilweise oder g/inzliehe Versagen der Bi-Wirkung beruht, ist noeh unklar. Eine elektive Ablagerung dieses Metatles in malignen Tumoren ist yon mir histologiseh und yon Kahn quant i t a t iv - ehemiseh geflmden. Dabei handel~ es sieh nieht nur um Niedersehlag, wie er sieh bei zahlreiehen Metallen naehweisen lg13t, die sich in vorher nekrotiseh gewordenem Gewebe absetzen, sondern um ein yon den Capillaren ausgehendes Vordringen der feinsten staubf6rmigen Bismut- partikelehen in das solide Tumorgewebe, dem dann eine weitgehende Nekrose folgt. Diese Verankerung des Bi mit dem Tumor ist ein ProzeB, der anseheinend sehr sehnell eintritt . Gibt es doeh kaum einen Fall, der nieht regelmgl3ig sehon einige Minuten naeh d e r intraven6sen Injekt ion ein Brennen in der Gesehwulst oder ihre~ Metastasen ver- sptirt, ein Vorgang, der nieht anders gedeutet werden kann als eine Herdreaktion. Diese Reaktion pflegg sehr sehnell (allerdings in manehen

1 Hamburger ~rztlieher Verein, September 1927.

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seltenen Fgllen erst nach einigen Stunden) abzuklingen wie auch die tibrigen Fernwirkungen (Gingiva, N. mandibularis) und sieh bei Hgufung yon Injektionen nicht zu verst irken, so daf~ man ohne jeden Schaden viele Monate mit 1- -2mal w6chentheh wiederholten Einspritzungen yon 5--10--15 cem fortfahren kann. Die nieht seltenen Versager, die das oben dargestellte scheinbare Tumorspezificum: Isminblau, und das Bi-Yatren aufweisen, ffihrte naturgemg6 zu einer kombinierten An- wendung. (~ber diese sei hier nut soviel gesagt, da$ man oft den Ein- druck hat, als sei die Wirkung nicht nut die einer Addition, sondern eher einer Potenzierung, als ob beide Mittel, zusammen nicht weniger gut vertragen, sich erginzten. Es ist m . E . dem neuesten Versuche Roosens in seiner Monographie: ,,Die Isaminblaubehandlung der b6s- artigen Geschwiilste" (Wiirzburg. reed. Abh. H. 5), die Isaminblau- wirkung zu analysieren, nur insoweit beizupfhehten, als er eine direkte Kernwirkung annimmt. Farbstoff-Kerneinlagerung braucht nun nieht immer auch Kernt6tung zu bedeuten; theoretisch kann die Speiche- rung sogar zur Le!stungssteigerung fiihren; es ist aber auch denkbar, da$ nur gewisse Leistungen der Zelle gelghmt werden wie z. B. ihre Fortpfianzungsf/ihigkeit oder ihre Giftproduktion. Da$ ein so nut znm Teil geschwgehter Mikroorganismus durch ein weiteres Agens yon einer gewissen, elektiven Affinitgt nun vollends zerstOrt werden mii~te, liegt auf der Hand. Die yon mir an zahlreichen schweren und leiehteren Fallen getibte Kombinationstherapie hat zur Feststellung eines besonders interessanten Wirkungstypus gefiihrt, der sich aueh im Tierversuch zeigte (Wiesbaden 1. e.). Man kann ihn als Etappenwirkung bezeiehnen. Ein behandelter Tumor beginnt zu reagieren, aus irgendeinem Grunde unterbleibt die Fortsetzung der Injektionen, und der Tumor wachst wieder welter. Setzt man nun die Therapie fort, so beginnt naeh einem erneuten Stillstand im Wachstum ein allmihlieher Rfiekgang. Man hat dan Eindruek, da$ der Tumor und mit ihm seine kachek~isierenden Fernwirkungen niedergehalten werden kOnnten. Darum la$t sich aueh ein bestimmtes Behandlungsschema, weder hinsichthch tier L/~nge der Behandlungszeit noeh der Dosierung aufstellen, wie es Roosen versucht. Man mu{~ stark individualisieren und darf sich dutch mancherlei Hinder- nisse nieht i n der konsequenten Verfolgung des Heilungszieles und Willens abhalten lassen, wobei oft dem Kranken, seiner Umgebung und nicht zum wenigsten den hyperresignierten Kollegen gegeniiber ein hohes Mal~ von Diplomatie n6tig ist. Bei guter intravenOser Technik (die Venen sind ein kostbares Organ, yon dessen Schonung alles ab- h~ngt) und bei Verwendung der die Venenwand weniger irritierenden, glycerinfreien Isaminblaul6sungen wird man keine Kontraindikation begrtinden k8nnen. Die Bi-Yatren-A-Injektionen sind solange zu sistieren, bis etwa auftretender Wismutsaum oder nephrotische Zeiehen

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wieder abgeklungen sind. Die Vorbereitung der Tumorgegend mit Diathermie, wie sie yon Roosen vor ieder Isaminblauspritze empfohlen wird, hat sich mir bereits sehr gut bewghrt. ~berhaupt steht die be- schriebene Therapie noch ganz im Flusse. Es ist an der Zeit, dab sich mehr Arzte an der ~achpriifung und dem weiteren Ausbau dieser Methode beteiligen. Die immerhin diirftigen Erfahrungen, die einem Einze]nen im t~ahmen einer Praxis zu machen m5g]ich sind, miissen vervollstgndigt und verbessert werden durch grol~zfigiges Arbeiten an dem gro•en Material yon Kliniken. I-Iierfiir aber kommen nichid nur chirurgische Insti tute in Betracht, die Chemotherapie der malignen Geschwiilste ist eine vorwiegend internistische Angelegenheit. Sie muB sofort an die T~tigkeit des Chirurgen angeschlossen werden, denn ihre Hauptdomgne wird die postoperative Behandlung zur Rezidiv- verhiitung sein. Das besondere Interesse des Chirurgen wird der, durch eine preoperative Vorbehandlung, die kurz und intensiv sein mul~, nnd durch die zu erhoffenden Erfo]ge der lang auszudehnenden grfind- lichen ~achbehandlung, erweiterten oloerativen Indikation zuzu- wenden sein. Wiederholt sei hier betont, dal~ mit klinischer Arbeit haupts~chlich po]ik]inische gemeint ist, denn die groBe Mehrzahl der in Betracht kommenden F~lle werden ambulante, aus der chirurgischen Behandlung entlassene Patienten sein, denen man einen klinischen Aufenthalt weder zumuten kann noch bei der guten ambulanten Durch- ffihrbarkeit der besprochenen Chemotherapie anzuraten braucht. I-Iin- gegen wird es sich bei besonders grol3em Material empfehlen, ffir diesen Zweig der Therapie, eine besonder6 Station einzurichten, ohne dal~ diese den omin6sen und abschreckenden Namen: Krebsabteilung (oder ~hnlich) zu tragen braucht. Solches Inst i tut ist noch n6tiger an Often, wo das Krankenmaterial an sich nicht klein, aber wie in kleineren St~dten oder Landbezirken schwer einheitlich zu erfassen ist. Die n~here Begrfindung und Ausfiihrung dieses Postulates ist in dem an- fangs erwghnten ~Beitrag: ,,Grundsgtzliche Betrachtungen fiber die MSglichkeit der Chemotherapie b6sartiger Geschwfilste" (Festschrift ffir Nocht) enthalten und wird in einem sich besonders mit der klinisch- praktischen Seite der hier er5rterten Fragen besch~iftigcnden Aufsatze ausffihrlich besprochen werden.

Der Notgemeinschaft der Deutschen Wissenschaft sei ffir die zur Beschaffung des Tiermateriales zur Vefffigung gestellten Mittel bestens gedankt.

Zeitschrlft ffir Krebsforschung. 30. Bd. 34