Chimiothérapie en réanimation

Frédéric Pène

Réanimation Médicale, Hôpital Cochin, AP-HP, Paris Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR-8104

Groupe de Recherche Respiratoire sur la Réanimation en Onco-Hématologie (Grrr-OH)

Clinical situations prompting administration of chemotherapy in the ICU

n  Tumor lysis syndrome n  Pulmonary involvement in AML4 / 5 n  Lymphoma-related hemophagocytic

lymphohistiocytosis (HLH) n  Coagulopathy of AML3

n  High-risk AML

Management of tumor lysis syndrome

•  Hyperhydration 2-3 L/m2/day

•  No K, no P

•  No calcium administration

•  Urine output 80-100 mL/m2/h

•  No alkalinization

•  Antihyperuricemic agents

•  Rasburicase (Fasturtec®)

•  Allopurinol

•  Progressive chemotherapy

•  Early renal replacement therapy

Coiffier, J Clin Oncol 2008

•  Burkitt, Bulky lymphoma: Corticosteroids, COP

•  Hyperleukocytic ALL: Corticosteroids

•  Hyperleukocytic AML: Hydroxyurea, Purinethol

Clinical situations prompting administration of chemotherapy in the ICU

n  Tumor lysis syndrome n  Pulmonary involvement in AML4 / 5 n  Lymphoma-related hemophagocytic

lymphohistiocytosis (HLH) n  Coagulopathy of AML3

n  High-risk AML

Acute monoblastic leukemia (AML5) 50 000 WBC/mm3, Hb 7.1 g/dL, PLT 15 000/mm3

Leukostasis Specific lung infiltration

Acute cell lysis pneumopathy

Alveolar hemorrhage

Diffuse alveolar damage

Infection

Adapted from Vincent et al., Rev Mal Resp 2012

Leukostasis Leukostasis

Steroids

Platelet transfusions Steroids

Leukapheresis? Hydroxyurea

Steroids

Alveolar proteinosis

Pulmonary oedema

Clinical situations prompting administration of chemotherapy in the ICU

n  Tumor lysis syndrome n  Pulmonary involvement in AML4 / 5 n  Lymphoma-related hemophagocytic

lymphohistiocytosis (HLH) n  Coagulopathy of AML3

n  High-risk AML

Specific complications of acute promyelocytic leukemia (AML3)

Kelaidi, J Clin Oncol 2009 De la Serna, Blood 2008

Cancer Procoagulant Annexin A2

Tissue factor

High fibrinolytic activity

Yanada, Eur J Hematol 2007

Low- to intermediate-risk APL (Leukocytes < 10 G/L)

Clinical situations prompting administration of chemotherapy in the ICU

n  Tumor lysis syndrome n  Pulmonary involvement in AML4 / 5 n  Lymphoma-related hemophagocytic

lymphohistiocytosis (HLH) n  Coagulopathy of AML3

n  High-risk AML

Diagnostic criteria for hemophagocytic lymphohistiocytosis

•  Fever >38,5°C and >7 days

•  Cytopenia

Hb < 9 g/dL

PLT < 100 000/mm3

PMN < 1000/mm3

•  Ferritin level > 1000 µg/L

•  LDH > 3x normal value

•  Hémophagocytosis

Imashuku, Int J Hematol 1997

CD8 cell or T- cell lymphoma

e.g. infection

IgIV?

VP16

Corticosteroids

Chemotherapy

Johnson, J Immunol 2014

Clinical situations prompting administration of chemotherapy in the ICU

n  Tumor lysis syndrome n  Pulmonary involvement in AML4 / 5 n  Lymphoma-related hemophagocytic

lymphohistiocytosis (HLH) n  Coagulopathy of AML3

n  High-risk AML

Appelbaum, J Clin Oncol 2011

Leukemia & Lymphoma, 2012

0

10

20

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40

50

60

70

Invasiveventilation

Vasopressors RRT In-ICUmortality

In-hospitalmortality

Early ICU admission (42)Late ICU admission (21)

<0.001 <0.001

% o

f pat

ient

s

Malignancy-related organ failures: benefit of chemotherapy in the ICU

AL NHL

Solid tumors

Others Hodgkin

Darmon, Crit Care Med 2005

La chimiothérapie en pratique

(R)-ACVBP

COP

BEAM

Vel-Dex

CYVE

COPADM

(R)-CHOP

Mini-(R)-CHOP

(R)-DHAP

ABVD

MOPP

BEACOPP

VAD

Classification des chimiothérapies

n  Alkylants n  Intercalants et Inhibiteurs de topoisomérase II n  Poisons du fuseau n  Antimétabolites

¨  Inhibiteurs de la DHFR ¨  Analogues nucléosidiques

n  Thérapies ciblées

Chimiothérapies classiques: les alkylants

Phase S : réplication de l’ADN

Alkylant CnH2n+1

•  Melphalan

•  Cyclophosphamide

•  Sels de Platine

•  Nitrosourées (BCNU)

Modificateurs de l’ADN: intercalation et inhibition de la topo-isomérase II

Toxicité cardiaque dose-dépendante

Élimination principalement biliaire

Anthracyclines Epipodophyllotoxines

VP16 = etoposide

Poisons du fuseau: les dérivés de la pervenche

•  Vincristine

•  Vinblastine

•  Vindésine

Ø  Analogue de l’acide folique.

Ø  Inhibiteur de la DHFR

Ø  Blocage de la synthèse d’ADN et d’ARN

Ø  Prévention de la toxicité:

Ø Albuminémie

Ø Alcalinisation des urines (bicarbonates 1.4%, Diamox)

Ø Antidote = acide folinique (rescue à H24)

Ø Méthotrexatémie

Ø Traitement du surdosage: Carboxypeptidase

Les antimétabolites: le methotrexate

•  Anti-pyrimidiques (C, T, U)

•  Aracytine (cytosine arabinoside)

•  5-FU

•  Gemcitabine

•  Anti-puriques (A,G)

• 6-mercaptopurine, 6-thioguanine

• Fludarabine

• 2-Chlorodésoxyadénosine (2-CDA)

Les antimétabolites: analogues nucléosidiques

Les thérapies ciblées

Micro-environnement Cellule maligne

Protéines membranaires

Signal transduction

Cycle cellulaire

Epigénétique

Ac monoclonaux Inh. TK

Inh. TK

Bortezomib

Agents déméthylants

ATRA

Imids Anti-CXCR4

Dr J. Tamburini, Hématologie Cochin

Le Rituximab

CD20 = marqueur de surface des lymphocytes B

Rituximab = anti-CD20 monoclonal provoquant la mort du lymphocyte B

Ø Lymphomes B

Ø Maladies auto-immunes

Ø Toxicité minime:

Ø Immédiate: réactions d’hypersensibilité

Ø Retardée: risque infectieux

•  Le prescripteur: spécialiste en hématologie ou en cancérologie

•  Préparation centralisée en Unité de Préparation Stérile en Oncologie

•  Feuille de prescription détaillée

•  Le patient:

- Poids, taille: calcul de la surface corporelle

-  Contrôle des fonctions rénale, hépatique, cardiaque

-  Administration des produits

-  Sous la responsabilité du réanimateur

-  Vérifier la correspondance patient / prescription / poche

-  Voie veineuse centrale +++ (sauf exception, pas de chimiothérapie en périphérie car risque d’extravasation)

-  Respecter les séquences

Règles d’administration des cytotoxiques

Janus et al., The CANcer and DialYsis study, Ann Oncol 2013

Anthracyclines Vincristine Rituximab

EDX VP16, AraC MTX Platine

Anthracyclines Vincristine Rituximab VP16

EDX MTX Platine Aracytine

Chimiothérapie et insuffisance rénale

Conclusions

n Malignancies may directly induce organ failures

n  Importance of early recognition

n Progressive chemotherapy

n Close collaboration with hematologists / oncologists