© Masson, Paris, 2005 Gastroenterol Clin Biol 2005;29:1040

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Cahier FMC Mise au point

Chimiothérapie et statut MSI

➥Gaëtan des Guetz (1), Pierre-Olivier Schischmanoff (2)

La présence d’une instabilité des microsatellites (phénotype MSI) modifie-t-elle la sensibilité à la chimiothérapie ?

Chimiothérapie par le 5-fluorouracile

Des expériences in vitro ont montré que la chimio-sensibilité au 5FU serait liée à la reconnaissance des adduits de 5FU dans l’ADN par le complexe hMutS qui est un hétérodimère MSH6/MSH2 [1]. Un dysfonctionnement du système mismatch repair (MMR) pourrait ainsi expliquer une variation de l’efficacité d’un traitement par 5FU.Une première étude a suggéré que le phénotype MSI était un facteur prédictif d’efficacité d’une chimiothérapie associant 5FU et levamisole [2]. Dans cette série rétrospective de 742 malades atteints de cancer colique de stade Dukes C, la survie était supérieure chez les malades traités ayant des tumeurs de phénotype instable (MSI) comparativement à ceux ayant des tumeurs à phénotype stable (MSS). Au contraire, le statut MSI n’influait pas la survie des malades n’ayant pas un traitement adjuvant. On note cependant de possibles biais dans cette étude, notamment l’âge de 13 ans plus avancé des malades ne recevant pas de chimiothérapie, l’âge étant un facteur indépendant de mauvais pronostic. Une autre étude rétrospective portant sur 1 044 cancers colorectaux traités pour la plupart par une association 5FU-leucovorine a montré un taux de survie sans rechute à trois ans de 90 % dans le groupe MSI et de 43 % seulement dans le groupe MSS [3]. À l’inverse, deux études plus récentes ont montré que le traitement adjuvant par le 5FU n’augmentait pas la survie des malades atteints de cancer colique MSI comparativement à celle des malades MSS [4,5].

Autres chimiothérapies

L’irinotécan est un inhibiteur spécifique de la topoisomérase I qui a démontré son efficacité dans le traitement des cancers colorectaux. Des études récentes indiquent que le phénotype MSI pourrait influencer la sensibilité à cette drogue. Une étude in vitro utilisant comme modèle des tumeurs colorectales humaines greffées chez la souris nude a montré que les tumeurs MSI étaient plus sensibles à l’irinotécan que les greffes MSS [6]. Une étude

(1) Service d’Oncologie médicale,(2) Service de Biochimie, Hôpital Avicenne, 125 rue de Stalingrad,

93 009 Bobigny.Tirés à part :

G. des Guetz, Service d’Oncologie médicale,Hôpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad, 93 009 Bobigny Cedex.

E-mail : gaetan.des-guetz@avc.ap-hop-paris.fr

rétrospective portant sur 35 malades atteints de cancer colorectal métastatique dont 4 avaient un phénotype instable, suggère que ce phénotype pourrait être associé à un meilleur taux de réponse à l’irinotécan. L’irinotécan agit en stabilisant le complexe formé entre la topoisomérase 1 et l’ADN. Ceci induit des cassures des brins d’ADN et entraîne l’inhibition de la réplication et de la transcription. Le système MMR étant également impliqué dans la réparation des cassures de l’ADN, une des hypothèses évoquées pour expliquer la meilleure efficacité de l’irinotécan chez les sujets atteints de cancer colique MSI est qu’un système MMR déficient réparerait moins bien les cassures de l’ADN induite par cette drogue [7].La réponse à d’autres traitements comme la 6-thioguanine, le cisplatine, le carboplatine, l’iododeoxyuridine (un analogue de la thymidine) qui peuvent être reconnus par le complexe hMutS après incorporation dans l’ADN cellulaire reste à évaluer en fonction des phénotypes stables ou instables des tumeurs. La confirmation des données disponibles par des études prospectives randomisées évaluant systématiquement le statut MSI est en cours. Il est prématuré de tenir compte du statut MSI pour la prise de décision des chimiothérapies même si cet élément est parfois discuté dans des situations limites.

RÉFÉRENCES

Les références essentielles sont en gras.

1. Tajima A, Hess MT, Cabrera BL, Kolodner RD, Carethers JM. The mis-match repair complex hMutS recognizes 5-fluorouracil-modifiedDNA: Implications for chemosensitivity and resistance. Gastroenterology2004;127:1678-84.

2. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Associationof tumour site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapyin colorectal cancer. The Lancet 2000;355:1745-50.

3. Hemminki A, Mecklin J-P, Jarvinen H, Aaltonen L, Joensuu H. Mi-crosatellite instability is a favorable prognostic indicator in patientswith colorectal cancer receiving chemotherapy. Gastroenterology2000;119:921-8.

4. Carethers JM, Smith EJ, Behling CA, Nguyen L, Tajima A, Doctolero RT,et al. Use of 5-fluorouracil and survival in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Gastroenterology 2004;126:394-401.

5. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ,Goldberg RM, et al. Tumor Microsatellite-Instability status as apredictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapyfor colon cancer. N Engl J Med 2003;349:247-57.

6. Bras-Goncalves R, Rosty C, Laurent-Puig P, Soulie P, Dutrillaux B, Poupon M.Sensitivity to CPT-11 of xenografted human colorectal cancers as a functionof microsatellite instability and p53 status. Br J Cancer 2000;82:913-23.

7. Fallik D, Sabourin J-C, Borrini F, Jacob S, Boige V, Praz F, et al. Répon-se des cancers colorectaux métastatiques au traitement par CPT11(irinotécan) : implications du système de réparation des mésapparie-ments de bases. Gastroenterol Clin Biol 2000;24:917-22.