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＜時論＞

RECENT CHOLESTEROL-LOWERING DRUG TRIALS:

NEW DATA, NEW QUESTIONS

Michel de Lorgeril and Patricia Salen

Laboratoire Cœur & Nutrition, Université Joseph Fourier - Grenoble 1, CNRS, TIMC-IMAG, UMR 5525, Faculté de Médecine, Grenoble, France.

Correspondence : Michel de Lorgeril, MD, Cœur & Nutrition, Faculté de Médecine, Domaine

de la Merci, 38706 La Tronche, France

(e-mail: [email protected]).

ABSTRACT

The cholesterol-lowering drug trials published in 2008-2009 were either negative

(ENHANCE, SEAS, GISSI-HF, AURORA) or obviously biased and therefore not credible

(JUPITER). How can we explain this wave of negative cholesterol-lowering drug trials? In

this article, authors review and comment the results of these recent trials. It is also

noteworthy that most cholesterol-lowering drug trials published between 2005 (the year

of the Vioxx affair and of enforcement of new clinical trial regulations) and 2007 were also

negative or ambiguous. Taken together, these recent trials, including those of 2008-2009,

strongly suggest that the results of previous, highly positive trials with statins —

particularly in the secondary prevention of coronary heart disease — published between

1994 and 2004 and that were used to issue guidelines for medical practitioners should

be carefully re-examined by experts independent from the pharmaceutical industry. The

next question would be whether it is not time for a full reappraisal of the theory according

to which cholesterol-lowering results in a significant protection against cardiovascular

morbidity and mortality.

Short title : Recent cholesterol-lowering drug trials

Introduction

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J. Lipid Nutr. Vol.19, No.1 (2010)

The years 2008 and 2009 have been very disappointing for cholesterol experts and

the cholesterol drug industry, for at least four reasons. In fact, three events as important

in terms of media coverage as of science and medicine are held each year around the

issue of cholesterol: the annual meeting of the American College of Cardiology (ACC) in

March, the annual meeting of the European Society of Cardiology (ESC) in August, and

the American Heart Association (AHA) meeting in November. Because thousands of

cardiologists from all continents are at the same place at the same time, each of these

meetings is an opportunity to roll out cholesterol drug marketing campaigns. Today,

marketing is primarily based on the publication of results of randomized trials. Thus every

year, the three cardiology “world meetings” are the best time for the pharmaceutical

industry and friends to re-launch the cholesterol-lowering drug machine. However, the

years 2008 and 2009 have been sad years because trials results obviously did not

support the theory according to which cholesterol-lowering results in significant benefits

in the prevention of coronary heart disease (CHD), including the so-called “the lower the

better theory”. To understand this course of events, a chronological account of events is

needed.

Chapter One: The ACC meeting in March 2008

The results of the ENHANCE study conducted in patients with familial

hypercholesterolemia (1) were published in March 2008—and were disappointing.

Familial hypercholesterolemia is supposed to be a cholesterol-driven disease, with

dramatically high LDL cholesterol levels. In ENHANCE, an association of ezetimibe, a

cholesterol-lowering drug acting by decreasing the absorption of cholesterol in the

digestive tract, and simvavastin, a statin that acts by decreasing the endogenous

synthesis of cholesterol, was tested. For those who believe that cholesterol is the main

cause of CHD, ENHANCE was designed not to fail. Actually, the association of the two

drugs in the same patient results in a drastic reduction of cholesterol levels, in particular

LDL cholesterol—the so-called “bad” cholesterol—levels. The test was not performed by

measuring hard clinical endpoints such as cardiac death or myocardial infarction, but by

repeated measurements of carotid intima-media thickness (IMT), a supposed marker of

atherosclerosis progress.

Unexpectedly, the combination of the two drugs failed to provide incremental benefits

over simvastatin alone, despite a drastic reduction of cholesterol (1). In addition, both

treatments did not result in significant effects on the primary endpoints: not only did the

change in IMT not differ over time, from baseline to 24 months, between the two study

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脂質栄養学　第19巻、第1号(2010)

groups, but there was a slight increase in IMT in both groups: at 2 years, the estimates

were of +0.0095±0.0040 mm in the simvastatin-only group (P=0.02 vs. baseline) and

+0.0121±0.0038 mm in the combined-therapy group (P<0.01 vs. baseline), which

suggests that the lower the cholesterol, the greater was the increase in IMT (1). These

surprising and very disappointing data might explain why the results of ENHANCE were

hidden from the medical community for nearly two years, while the drug was being used

by millions of patients over the world, hoping that it was protecting their arteries and

hearts (2-4).

Very surprisingly, after ENHANCE many cholesterol experts declared that familial

hypercholesterolemia is not the adequate population to test the effects of

cholesterol-lowering (2-4). Instead, a scientist would have concluded that if this potent

association of drugs does not work in familial hypercholesterolemia, it can hardly be

expected to work in any other case. Hence, ENHANCE was, by itself, a cause of

confusion and debate among cholesterol experts. The data of ENHANCE led an ACC

panel to urge physicians to only prescribe cholesterol-lowering medications with proven

clinical effectiveness, i.e. proven effects on hard clinical CHD endpoints such as cardiac

death, myocardial infarction and stroke (5). As a matter of fact, ezetimibe was approved

and marketed in 2002 based solely upon a 20% reduction of cholesterol, but not on data

related to its effectiveness on any clinical endpoint (6), as if cholesterol levels by

themselves could be a surrogate of CHD. In addition, the effectiveness of the

ezetimibe+simvastatin combination against hard clinical endpoints has never been

demonstrated, as discussed below about the SEAS trial. As a consequence, many

physicians and scientists rightly questioned why the combination tablet already was on

the market if there was no proven effect on clinical CHD complications (4,5).

Finally, during the 2008 ACC meeting, a press release announced the premature

termination of JUPITER, a trial testing rosuvastatin, presumably the most effective statin

in terms of cholesterol-lowering, against a placebo in the primary prevention of CHD (7,8).

With this announcement, the pharmaceutical company probably wanted to communicate

that rosuvastatin, contrary to ezetimibe+simvastatin, resulted in an “unequivocal

evidence of reduction in cardiovascular morbidity and mortality” as written in the press

release (7,8). This was quite strategic for cholesterol experts at that particular time,

because several trials testing cholesterol-lowering had been published during the

previous years in various clinical circumstances — ASPEN, 4D, PREVENT IT, IDEAL,

ILLUMINATE (9-13) — and also ENHANCE (1), and all of them reported no convincing

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protective effect against CHD complications (1,9-13). The failure of ENHANCE, in

particular, generated unprecedented media coverage, patient and physician concerns,

and the involvement of the US Congress over the use of cholesterol-lowering drugs to

reduce CHD risk (2-5).

Following the publication of ENHANCE, two studies of cholesterol-lowering

treatments following protocols approved by the FDA were either not published or abruptly

terminated (14,15). CASHMERE tested atorvastatin in postmenopausal women. The trial

results were unearthed by capital market analyst Robert Hazlett and showed no effect at

all on IMT (14). ACHIEVE tested a novel combination tablet associating niacin and

laropiprant (a prostaglandin D2 blocker used to prevent the flushing induced by niacin) in

familial hypercholesterolemia (15). The trial was prematurely stopped because after the

failure of ENHANCE in the same category of patients, sponsors and investigators

thought that there was no hope to demonstrate a benefit (15). This indicated that even in

2008, trials that were obviously negative or tended in the wrong direction were still not

publicly discussed by investigators and sponsors and sometimes were halted before

completion. This gives an idea of what was being done before the new clinical research

regulation came into force in 2005-2006, after the Vioxx affair (16), with the obligation of

declaring all the clinical trials and of publishing the results even when they are not

favorable to the tested drug (17,18). All these attempts to mislead the medical and

scientific community have highlighted the fact that the alleged effectiveness of

cholesterol-lowering to prevent CHD complications is very questionable for anyone

wanting to open their eyes.

Chapter Two: The ESC meeting in August 2008

During the August ESC meeting, the results of two important trials were reported:

SEAS and GISSI-HF (19,20).

The Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) trial was a randomized,

placebo-controlled study evaluating ezetimibe+simvastatin, like ENHANCE (1). This time,

however, cholesterol-lowering was tested (against a placebo) by evaluating its effects on

hard clinical endpoints, including aortic valve replacement and CHD complications in

patients with aortic stenosis (19). The main assumption was that disease progression in

aortic stenosis is strongly influenced by hypercholesterolemia (21,22) and often

associated with CHD complications (23,24). Thus, double benefits were expected in

these patients: first, by preventing CHD complication and second, by preventing aortic

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valve complications. The primary endpoint of the trial was therefore a combination of

CHD and aortic valve complications.

To summarize SEAS results, drastic cholesterol-lowering had no significant effect on

the primary endpoint (19). While the authors tried to present the SEAS data in a positive

light by claiming that cholesterol-lowering had a significant effect on secondary endpoints

such as coronary revascularization, SEAS actually confirmed the negative results of

ENHANCE, but this time for of hard clinical endpoints (19).

From a scientific point of view, SEAS is a critical study for several reasons.

First, SEAS confirmed previous recent trials (9-13), including ENHANCE (1), and the

inability of cholesterol-lowering to reduce the risk of CHD complications in certain

populations. This raised the question of whether the failure of ezetimibe+simvastatin was

due to some unknown side effects of the combined treatment or to the fact that

cholesterol-lowering actually is beneficial in certain populations or patients and not in

others. In fact, some experts have claimed that previous positive trials were not the result

of cholesterol-lowering but of other properties of statins, the so-called pleiotropic effects

(25). At this point in the controversy, cholesterol experts appeared to be divided into two

groups: those who were claiming that cholesterol-lowering is still important whatever the

results of ENHANCE and SEAS, and those claiming that cholesterol-lowering is not

important as long as patients receive intensive statin treatment in order to induce

pleiotropic protection (2-4,26).

Second, the control group in SEAS received a placebo, whereas in ENHANCE the

comparison group received simvastatin alone. This means that the difference in LDL

cholesterol between the experimental and the control group was huge in SEAS, close to

50%, but still did not provide any protection. Thus, ENHANCE and SEAS taken together

should have logically led to reject the “the lower the better” theory that states that the

lower the cholesterol, the better the protection (27,28).

Third, it is noteworthy that in SEAS, patients with low cholesterol levels in the

experimental group had more cancers and died more frequently from cancers than those

receiving the placebo (19). Although it can be speculated that the increased cancer rate

was a chance effect (29,30), this raises another critical question: may intensive

cholesterol-lowering increase the risk of cancers in certain patients? No one can answer

that question today. Given the millions of patients receiving intensive cholesterol-lowering

treatment without any unambiguous cardiovascular benefits, the next critical question is

whether we should not follow precautionary principles on this public health issue and at

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least fully inform the public about these questions.

The results of another important statin trial were reported during the 2008 ESC

meeting.

GISSI-HF was a double-blind randomized trial testing whether 10 mg rosuvastatin

compared with a placebo could reduce mortality and cardiac complications in patients

with chronic heart failure (CHF) from various causes (20). Large observational studies,

small prospective studies and post-hoc analyses (including meta-analyses) of large

randomized trials have indeed suggested that cholesterol-lowering could be beneficial in

CHF patients. Despite a 36% reduction of LDL cholesterol in the statin group compared

with placebo, there was no difference between groups for total mortality (657 deaths

versus 644 in the placebo group) and for other cardiovascular endpoints in GISSI-HF

(20).

GISSI-HF thus confirmed the results of a previous trial published less than one year

before, the CORONA trial (31). In CORONA, 10 mg rosuvastatin also were tested

against placebo in patients with CHF aged 60 and more. Contrary to GISSI-HF, all

patients in CORONA were CHD patients who had survived a previous myocardial

infarction and presented left ventricular dysfunction. In other words, CORONA was a

secondary prevention trial in high-risk patients because left ventricular dysfunction

significantly increases the risk of CHD complications and cardiac death. Before

CORONA, statin experts claimed that the higher the risk of cardiac death was, the higher

the benefits of intensive cholesterol-lowering would be (32,33). Official and international

guidelines state that a statin should be given to all patients — whatever their cholesterol

level — in high-risk secondary prevention, whereas in primary prevention, when the risk

of cardiac death is lower, prescription should depend on the cholesterol level (28,34,35).

In CORONA, the primary composite outcome was cardiac death, nonfatal infarction and

nonfatal stroke (31). LDL cholesterol was reduced by 45% and CRP (an inflammatory

marker) by 37% in the rosuvastatin group compared with placebo. CORONA was

therefore designed not to fail. However, no significant difference was recorded for the

primary composite outcome. Moreover, there were 488 and 487 cardiovascular deaths in

the rosuvastatin and placebo groups, respectively. The numbers of deaths due to

worsening heart failure were 191 and 193 in the placebo and statin groups, respectively.

Thus, the unequivocal lessons of CORONA were that both drastic cholesterol-lowering

and the supposed pleiotropic (anti-inflammatory) effect of the statin had no effect at all in

the secondary prevention of CHD in high-risk patients.

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CORONA and GISSI-HF therefore provided exactly the same information in two

different populations, namely that cholesterol-lowering does not improve the prognosis

for high-risk CHD patients. The theory that the higher the risk — notably in secondary

prevention of CHD — the higher the benefit of cholesterol-lowering (28,32-35) should

logically be rejected. Also, the theory according to which statin pleiotropy could have a

significant clinical impact appears to be very elusive after GISSI-HF and CORONA.

Both GISSI-HF and CORONA raised many questions. The main, one however, was

why the most recent statin trials conducted in secondary prevention and high-risk

patients, including the patients with familial hypercholesterolemia recruited in ENHANCE

and those with aortic valve disease recruited in SEAS, have been negative. An

alternative question was whether there were some technical problems and potential

biases in these 4 trials that could have explained the failure. If not, the same question

should have been raised about the previous trials reporting high protection with statins, in

particular those conducted during the 1990s, before the Vioxx affair and the new clinical

research regulations (16,17). How can we explain the discrepancy between these older

positive trials, in one hand, and CORONA, GISSI-HF, ENHANCE and SEAS, on the

other hand?

Lastly, are the methods and results of previous trials reporting high benefits of

cholesterol lowering verifiable today? Did the new regulations introduced after the Vioxx

affair result in such a striking improvement of trial conduct that all trials are now negative?

Chapter Three: The 2008 AHA November meeting and the JUPITER trial

JUPITER tested the effects of 20 mg rosuvastatin in subjects without cardiovascular

disease, normal cholesterol levels but relatively high CRP (36). The authors report a 50%

decrease in LDL cholesterol, a 37% decrease in CRP and a decrease by about 50% in

cardiovascular complications. However, there are methodological problems and major

clinical inconsistencies in JUPITER.

The main methodological problem in JUPITER regards the premature trial termination

(36). Investigators made the awkward decision to stop the trial after 393 cases of

complications, before the calculated number of at least 520 events calculated in their

analysis plan was reached (36). Taking only the hard complications of fatal and non fatal

myocardial infarction and stroke into account, they actually stopped the trial after only

240 events! The ethical argument according to which patients in the placebo group could

no longer be left untreated is not relevant, and even the opposite, as many scientific

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articles constantly stress (37,38) Scientific rigueur is the primary ethical rule that has to

be followed in clinical research. Ethics required that the trial should not have been

discontinued prematurely, as evidenced by the inconsistency of clinical results (see

below).

The results of JUPITER are reproduced in the Table. They look dramatic. The primary

endpoint (1st line) is a mix of diverse complications listed in the bottom lines of the table,

although some of them such as revascularization are irrelevant because they are not

complications but medical decisions. This being said, we actually observe an impressive

difference between the two groups in terms of hard clinical complications, myocardial

infarction and stroke (157 against 83, line 9). However, there are no clear data on

cardiovascular mortality in the Table as well as the text of the article. One may infer from

the Table (although this is not indicated in the text) that fatal myocardial infarction is the

difference between “any myocardial infarction” and “nonfatal myocardial infarction”,

giving total numbers of 9 (31 less 22) in the rosuvastatin group and 6 (68 less 62) in the

placebo group. We can make the same calculation for fatal stroke (the difference

between “any stroke” and “nonfatal stroke”), resulting in total numbers of 3 (33 less 30) in

the rosuvastatin group and 6 (64 less 58) in the placebo group. Cardiovascular mortality

(fatal stroke+fatal myocardial infarction) is therefore identical in the two groups (12

against 12).

The lack of effect on cardiovascular mortality associated with a miraculous effect on

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nonfatal complications is puzzling and should have led to suspect a bias and to the

continuation of the trial instead of a premature ending. In addition, the numbers of fatal

myocardial infarction in both groups (9 and 6) were unexpectedly low compared to

nonfatal infarction (62 and 22), suggesting that JUPITER patients, particularly in the

placebo group, withstood the consequences of myocardial ischemia and infarction

extremely well. This was apparent even within the first hour following the first symptoms

(the definition of sudden cardiac death), since curiously no sudden cardiac death was

reported in the trial. Almost no (non sudden) cardiac deaths were reported either during

in the following hours, days and weeks.

We were clearly facing a major clinical inconsistency.

Mortality from myocardial infarction is known to be very high. In fact, the “case fatality

rate” in epidemiological reports has been reported in many populations with very different

risks (39). Out of 100 patients who have a myocardial infarction, an average of 50 die

immediately or within the 3-4 weeks that follow, and almost never less than 40 out of 100

even in populations with low cardiovascular mortality (39). In JUPITER, mortality during

infarction (6 divided by 68 multiplied by 100) is 8.8% in the placebo group. This is

extremely low, and here we have another major clinical inconsistency! But where does

the error lie? Which are the false figures? The case fatality rate in the rosuvastatin group

(9 divided by 22 multiplied by 100) is 29%, a figure that fits better (although not perfectly)

with the expected variations but raises another question: would rosuvastatin have tripled

myocardial infarction-related mortality?

Is this clinically consistent?

Another way to measure the trial's clinical consistency is to compare cardiovascular

and total mortality. In most countries, cardiovascular mortality represents 45 to 60% of

total mortality, rarely less than 35%. Yet in JUPITER, it represents only 6% of total

mortality (12 divided by 190 x 100; see Table) in the statin group and 5% (12 divided by

235 x 100) in the placebo group. How incredibly low! This is another major

epidemiological inconsistency.

Pending confirmation of JUPITER by a new trial that will—hopefully—follow traditional

and validated clinical trial methods, the obvious conclusion is that JUPITER results are

not clinically consistent and therefore not credible. We must bear in mind that two

previous trials with rosuvastatin (CORONA and GISSI-HF) were negative for CHD

prevention (20,31). Thus, no clinical trial so far had been published showing an

unequivocal clinical benefit of rosuvastatin when JUPITER was published. And this right

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at the time where other anti-cholesterol drugs (tested in ENHANCE and SEAS) showed

totally ineffective whatever the type of hard or surrogate endpoints used to test the effects

of cholesterol-lowering (1,19).

Chapter Four: The 2009 ACC meeting and JUPITER follow-up

During the March ACC meeting, the results of one important trial, named AURORA,

were reported (40). It was an international, multicenter, randomized, double-blind,

prospective trial involving 2776 patients who were undergoing maintenance hemodialysis.

These patients are known to be at very high risk of CHD complications and a

meta-analysis based on subgroup data extracted from previous trials did claim that

cholesterol-lowering is effective to reduce CHD complications in these patients (41). In

AURORA, patients were randomly assigned to receive rosuvastatin, 10mg daily, or

placebo. The combined primary endpoint was death from cardiovascular causes,

nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke. Secondary endpoints included death

from all causes. The mean reduction in LDL-cholesterol levels was 43% in patients

receiving rosuvastatin. During a median follow-up period of 3.8 years, 396 patients in the

rosuvastatin group and 408 patients in the placebo group reached the primary endpoint

(9.2 and 9.5 events per 100 patient-years, respectively; p=0.59). There was also no

significant effect on all-cause mortality (13.5 vs. 14.0 events per 100 patient-years;

p=0.51). Thus, in chronic kidney disease patients undergoing hemodialysis,

cholesterol-lowering with rosuvastatin had no effect at all (40). This was not unexpected

and confirmed the results of a previous negative trial in similar kidney disease patients

where atorvastatin, instead of rosuvastatin, had been tested (10). Together the two trials

confirmed that the failure of cholesterol-lowering was not medicament-specific but the

consequence of the lack of effect of both cholesterol-lowering itself and of any

“pleiomorphic effect” of statins.

At the same 2009 ACC meeting, JUPITER investigators presented data from

secondary endpoints, symptomatic venous thromboembolisms (42). They were claiming

on the basis of very weak data that rosuvastatin significantly reduces the occurrence of

venous thromboembolisms forgetting that they were not included among the endpoints

used to calculate the a priori hypothesis tested in the trial (36). It is perplexing to see

leading medical journals publishing trials results which could lead naive practitioners to

the foolish conclusion that rosuvastatin might have some anticoagulant properties.

During the same 2009 ACC meeting, JUPITER’s investigators reported analyses

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aimed at testing the hypothesis that the benefits observed in JUPITER were primarily the

results of lowering both LDL cholesterol and high-sensitivity C-reactive Protein (CRP). It

is not useless to recall that the JUPITER’s principal investigator has a personal conflict of

interest as a co-holder of the patent for the CRP test (36). Authors reported that, although

LDL and CRP reductions were only weakly correlated in individual patients, participants

who achieved striking reductions of both LDL (less than 1.8mmol/L) and CRP (less than

1mg/L) had a 79% reduction of event rates (43). To further celebrate the magic

usefulness of CRP testing in clinical practice, they also claimed that “achieved CRP

concentrations were predictive of event rates irrespective of the lipid endpoint used” (43).

Unfortunately, these weak data using subgroups extracted from an apparently biased

dataset (see above) were in total contradiction with recent studies showing that CRP

measurements are useless for improving our ability to evaluate CHD risk. For instance, a

large study involving 28,112 cases and 100,823 controls showed a lack of concordance

between the effects on CHD complications of CRP genotypes and CRP levels (44). This

also strongly argued against a causal association of CRP with CHD (44).

The issue regarding subgroup analyses is particularly interesting regarding the effects

of cholesterol-lowering in chronic heart failure patients. Indeed, cholesterol-lowering was

claimed to be very effective in these high-risk and fragile patients on the basis of

meta-analyses using subgroup data of previous trials (45). This was unchallenged by the

medical community until the publication of well-designed negative trials (20,31) leading to

opposite conclusions and rejection of the theory that cholesterol-lowering with statins is

useful in this condition.

The heart and/or renal failure patients story is also an indication that meta-analyses,

although often considered as golden-standard of medical sciences, can be strikingly

flawed and misleading. An illustration of this is a recent article in the British Medical

Journal (46) where JUPITER data were surprisingly included in a meta-analysis –

although they are obviously not validated – to support the use of statins in primary

prevention of CHD complications (46). Also in that study, authors wrongly used selected

subgroup data to make their meta-analysis (46). It is worrisome to realize that the very

process of reviewing and publishing itself can be biased, even in leading medical

journals.

Conclusion

For cholesterol experts and the cholesterol industry, 2008 and 2009 have definitely

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been very disappointing years. The trials results reported at the four world cardiology

meetings (ACC 2008, ESC, AHA and ACC 2009) were either negative (ENHANCE,

SEAS, GISSI-HF, AURORA) or not clinically consistent and probably biased (JUPITER)

because of premature termination. Taken together, in the light of other recent negative

trials (CORONA, ASPEN, 4D, PREVEND IT, IDEAL, ILLUMINATE) published after the

Vioxx affair in 2005 and the following new clinical research regulations, the 2008-2009

trials are puzzling. They suggest that the positive trials published before 2005 and the

Vioxx affair should be urgently re-examined. A minimum would be that experts

independent from the industry and free of conflict of interests should be committed to

carefully check all the raw data recorded in the datasets and redo the statistical analyses.

The next question would then be: is it not time for a full reappraisal of the cholesterol

theory?

References

1- Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, for ENHANCE investigators. Simvastatin with or

without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43.

2- Mitka M. Controversies surround heart drug study. Questions about Vytorin and trial

sponsors’ conduct. JAMA 2008;299:885-7.

3- Greenland P, Lloyd-Jones D. Critical lessons from the ENHANCE trial. JAMA

2008;299:953-5.

4- Stevermer J. ENHANCE study: ezetimibe lowers LDL, but does it matter? The

Journal of Family Practice 2008;57:436-7.

5- O’Riordan M. Congress continues to probe Merck and Shering-Plough: angry emails

highlight ENHANCE controversy. http:www.medscape.com/viewarticle/572392.

6- Sudhop T, von Bergmann K. Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of

hypercholesterolemia. Drugs 2002;62:2333-47.

7- O’Riordan M. JUPITER halted: rosuvastatin significantly reduces cardiovascular

morbidity and mortality. From Heartwire, a professional news service available at:

http://medscapemobile.com/viewarticle/572270.

8- AstraZeneca. Crestor outcomes study JUPITER closes early due to unequivocal

evidence of benefit. http://www.astrazeneca.com/pressrelease/5385.aspx.

9- Knopp RH, d'Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Efficacy and safety of atorvastatin in

the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the

- 76 -


Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in

non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006;29:1478-85.

10- Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes

mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48.

11- Asselbergs FW, Diercks GFH, Hillege HL, et al; for the Prevention of Renal and

Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) investigators. Effect of

fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria.

Circulation 2004;110:2809-16.

12- Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs.

usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the

IDEAL study, a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.

13- Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al for the ILLUMINATE investigators. Effects of

torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med

2007;357:2109-22.

14- O’Riordan M. CASHMERE: no IMT effect with atorvastatin over 12 months.

http:www.medscape.com/viewarticle/577309.

15- O’Riordan M. ACHIEVE stopped: IMT study with Niacin/Laropiprant halted by Merck

& Co. http:www.medscape.com/viewarticle/574978.

16- Topol EJ. Failing the public health. Rofecoxib, Merck and the FDA. N Engl J Med

2004;315:1707-9.

17- Bollapragada S, Norrie J, Norman J. Review of new regulations for the conduct of

clinical trials of investigational medicinal products. BJOG 2007;114:917–921.

18- Chalmers I. Proposal to outlaw the term “negative trial” BMJ 1985;290:1002.

19- Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin

and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343-56.

20- GISSI-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of

rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized,

double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1231-9.

21- Palta S, Pai AM, Gill SK, Pai RG. New insights into the progression of aortic stenosis:

implication for secondary prevention. Circulation é000;101:2497-502.

22- Nassimiha D, Arronow WS, Ahn C, Goldman ME. Association of coronary risk factors

with progression of valvular aortic stenosis in older persons. Am J Cardiol

2001;87:1313-4.

- 77 -


23- Mautner GC, Roberts WC. Reported frequency of coronary arterial narrowing by

angiogram in patients with valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 1992;70:539-40.

24- Peltier M, Trojette F, Sarano ME, et al. Relation between cardiovascular risk factors

annd non rheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid

aortic valve. Am J Cardiol 2003;91:97-9.

25- Davidson MH. Clinical significance of statin pleiotropic effects: hypotheses versus

evidence. Circulation 2005;111:2280-1.

26- Nissen JE. Courage under fire: what is the optimal approach to initial treatment of

stable angina? Curr Cardiol Rep 2008;10:79-80.

27- Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with

moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a

randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80

28- Cannon CB, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate

lipid-lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med

2004;350:1495-504.

29- Peto R, Emberson J, Landray M, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe

trials. N Engl J Med 2008;359:1357-66.

30- Collins R, Peto R. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials: the authors

reply. N Engl J Med 2009;360:86-87.

31- Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic

heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248-61.

32- Khush KK, Waters D. Lessons from the PROVE-IT trial. Higher dose of potent statin

better for high-risk patients. Cleve Clin J Med 2004;71:609-16.

33- Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP, et al. Intensive statin therapy and the risk of

hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE

IT-TIMI 22 study. J Am Coll Cardiol 2006;47:2326-31.

34- Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early

recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a

randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-8.

35- Fonarow GC, French WJ, Parsons LS, Sun H, Malmgren JA. Use of lipid-lowering

medications at discharge in patients with acute myocardial infarction: data from the

National Registry of Myocardial Infarction 3. Circulation 2001;103:38-44.

- 78 -


36- Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al, for the JUPITER Study Group.

Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-Reactive

protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.

37- Mueller PS, Montori VM, Bassler D, Koenig BA, Guyatt GH. Ethical issues in stopping

randomized trials early because of apparent benefit. Ann Intern Med

2007;146:878-81.

38- Montori VM, Devereaux PJ, Adhikari NK, et al. Randomized trials stopped early for

benefit: a systematic review. JAMA 2005;294:2203-9.

39- Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mähönen M, et al. Trends in survival and

coronary-event rates to changes in coronary disease mortality: 10-year results from

37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in

cardiovascular disease. Lancet 1999;353:1547-57.

40- Fellström BC, Jardine AG, Schmieder ME, et al for the AURORA study group.

Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl

J Med 2009;360:1395-407.

41- Strippoli GF, Navaneethan SD, Johnson DW, et al. Effects of statins in patients with

chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomized controlled

trials. BMJ 2008;336 :645-51.

42- Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FAH, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the

prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360:1851-61.

43- Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Reduction in C-reactive protein and

LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a

prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175-82.

44- Elliott P, Chambers JC, Zhang W, et al. Genetic loci associated with C-Reactive

protein levels and risk of coronary heart disease. JAMA 2009;302:37-48.

45- Go AS, Lee WY, Yang J, et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization

in chronic heart failure. JAMA 2006;296:2105-11.

46- Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. The benefits of statins in people without

established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis

of randomized controlled trials. BMJ 2009; downloaded from bmj.com on 1 July 2009.

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和訳最近のコレステロール低下薬の臨床試験：

新たなデータ、新たな疑問

Michel de Lorgeril、Patricia Salen

フランスグルノーブル第一大学医学部心臓栄養部

訳：市川祐子

金城学院大学薬学部

〒463-8521 名古屋市守山区大森 2-1723

要約

2008－2009 年に発表されたコレステロール低下薬の臨床試験は、効果がなかったと

いう結果のもの（ENHANCE、SEAS、GISSI-HF、AURORA）と、明らかなバイアス1があり信用できないというもの（JUPITER）であった。この一連のコレステロール低

下薬臨床試験の失敗の流れをどう考えたらよいのであろうか。この論文で、われわれ

はこれらの最近の臨床試験の結果について総括しコメントすることにする。2005 年（バ

イオックス事件2が起こり新しい臨床試験規制が始まった年）から 2007 年の間に発表さ

れた臨床試験の結果も、否定的またはあいまいなものであった。2008 年から 2009 年を

含むこれら最近の臨床試験の結果を考え合わせれば、過去 1994 年から 2004 年の間に発

表され、医療従事者のためのガイドライン策定の根拠となっている、“スタチン3が特に

冠動脈疾患の二次予防4に非常によく効いた”という臨床試験結果は、製薬会社と利益相

反のない専門家によって詳細に再検討されるべきある。また、コレステロールを低下さ

せると心血管系疾患の罹患と死亡を有意に予防できるという理論を全面的に見直すべき

時期に来ているのではなかろうか。

脚注は訳者挿入 1 データの偏りや歪み。 2 メルク社の鎮痛薬「バイオックス」は、米国で 1999 年に発売開始後世界約 80 カ国（日本では未発売）

8,000 万人以上に処方され 2,750 億円を売り上げた大型新薬であった。しかし、メルク社は 2004 年

にバイオックスを心血管系のリスクを高める（最大 4 倍）という理由で自主回収した。この異例の

回収事件は、多くの一流の医学雑誌で問題視され、特にメルク社が 2000 年の時点でこの問題を把握

できていたにもかかわらず、その害を 2004 年まで否定し続け販売していたことと、FDA が適切な

対応を取らなかったこと（FDA と会社との癒着）に非難が集中した。販売期間 5 年の間に、この薬

の副作用で発生した心血管系疾患は米国で約 28,000 例と推測された。これ以降、臨床試験の実施方

法について規制法が制定され、すべての臨床試験はこの規定に従うことが義務づけられた。 3 日本で広く用いられているコレステロール低下薬であるHMG-CoA 還元酵素阻害薬の総称。 4 疾病の早期発見・早期治療。

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緒言 2008 年と 2009 年は少なくとも四つの理由で、コレステロール専門家とコレステロー

ル低下薬産業にとって非常に落胆する年になった。事実、毎年、コレステロール問題に

ついて科学的、医学的観点のみならず、マスコミ報道の観点からも重要な 3 つの会議が

開催される。それらは 3 月の米国心臓病学会（ACC）年次総会、8 月の欧州心臓病学会

（ESC）年次総会、11 月の米国心臓協会（AHA）総会である。世界中から数千の心臓

専門医が一堂に会するので、これらの会合はコレステロール治療薬の販売促進を展開す

る絶好の機会である。今日、マーケティングは主に無作為割付臨床試験5の結果の発表と

いう形で行われており、毎年、この三つの心臓病学“国際会議”は、製薬会社とその支

援者にとって、コレステロール低下薬を再び販売する好期となる。しかし、2008 年、

2009 年は寂しい年になった。なぜなら臨床試験の結果は、コレステロール低下は冠動脈

疾患の予防に有益である―いわゆる“下げれば下げるほど良い”―という理論を立証で

きないことが明白となったからである。この一連の出来事を理解するには、年代順に説

明する必要がある。第 1 章：2008 年 3 月米国心臓病学会（ACC）年次総会

ENHANCE 試験は家族性高コレステロール血症6患者を対象にして行われたが(1)、2008 年 3 月に公表された結果は期待はずれのものであった。家族性高コレステロール

血症は、コレステロールが主因の疾患であると考えられ、LDL コレステロールが非常に

高くなる。ENHANCE では、消化管でのコレステロール吸収を抑制する薬であるエゼ

チミブ7と、コレステロールの体内合成を低下させる薬であるシンバスタチン8の併用を

評価した。コレステロールが冠動脈疾患の主因であると考える人々にとっては、

ENHANCE は成功間違いないと思われた。実際、二種類の薬を同時投与することによ

り、患者のコレステロール値、特に、LDL 値（いわゆる悪玉コレステロール）は劇的に

減少した。この試験は心臓死や心筋梗塞のような明白な臨床エンドポイント9を調べるの

ではなく、動脈硬化の指標と考えられている頸動脈内膜中膜肥厚10（IMT）を繰り返し

測定しエンドポイントとした。

5 臨床試験等において、データの偏りを軽減するため、被験者を無作為に治験薬群と対照群に割り付け

て実施し、治験薬の評価を行う試験。 6 LDL コレステロールの遺伝性代謝障害（先天性代謝異常）で、血液中のLDL コレステロール値が高

くなるもの。 7 スタチンとは異なる新しいタイプのコレステロール低下薬。日本ではシェリング・ブラウ社とバイエ

ル社がゼチーア（2007 年 8 月発売）として販売している。 8 スタチンの 1 種。日本ではメルク社などがリポバス（1991 年 12 月発売）として販売している。 9 治療行為の意義を評価するための評価項目。治験実施計画書に予め定めておく必要がある。通常、試

験の主要な目的に基づいて選択される。客観的な方法で評価できる項目が望ましい。 10 超音波で頸動脈中膜の厚みを測定する。その厚み(IMT)。 1.0mm 以内が正常値とされ、1.1mm 以上

は異常肥厚・隆起(プラーク)とよばれ、動脈硬化の進行が疑われる。

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予想外に二剤併用は、コレステロールを劇的に低下させたにもかかわらず、シンバス

タチン単独投与を上回る有用性を示さなかった(1)。さらに、これらの治療法（シンバス

タチン単独および二剤併用）は、一次エンドポイント11である IMT について効果がなか

った。つまり、二群間で開始時から 24 ヵ月後までの間 IMT の変化に差はなかったが、

二年後には両群で IMT が若干増加していた。その概算値は、シンバスタチン単独投与

群では 0.0095±0.0040 mm の増加（P=0.02、 vs. ベースライン）、二剤併用群では

0.0121±0.0038 mm の増加（P<0.01、 vs. ベースライン）であり、コレステロール値

が低いほど IMT が増加していたということになる(1)。ENHANCE の結果が医学界に約

二年もの間報告されなかったは、これら驚くべきかつ絶望的なデータであったせいかも

しれない。その間には、世界中の数百万の患者が、自分たちの動脈と心臓を守ってくれ

ると信じながらこの薬を服用していたというのに…(2-4)。まったく驚いたことに、ENHANCE 発表後に、多くのコレステロール専門家は、家

族性高コレステロール血症はコレステロール低下作用を評価するのに適した集団ではな

いと主張した(2-4)。科学者であれば、この有望な二剤併用が家族性高コレステロール血

症に効かないのなら、他のどの疾患にも効くとは思えないと結論するのが普通であろう。

それ故、ENHANCE はそれ自体、コレステロール専門家の間に混乱と議論を引き起こ

した。ENHANCE の結果を受けて、米心臓病学会委員会は医師たちに臨床的有効性、

つまり心臓死、心筋梗塞、脳卒中のような明白な心血管系疾患臨床エンドポイントにつ

いての効果が証明されているコレステロール低下薬のみを処方するように要請した(5)。実は、臨床エンドポイントに対する効果はなにも評価されていないにもかかわらず、エ

ゼチミブはまるでコレステロール値そのものが冠動脈疾患の指標であるかのように、コ

レステロールを 20％低下させる作用のみにより 2002 年に承認販売されている(6)。さら

に、以下で SEAS について議論するように、明白な臨床エンドポイントに対するエゼチ

ミブとシンバスタチンの併用の有効性は、いまだに示されていない。多くの医師や科学

者が、その二剤併用が臨床的な冠動脈疾患合併症に対する効果が証明されていないのに

なぜ流通しているのかを、疑問に思うのは当然である(4,5)。最後に、2008 年の米国心臓病学会（ACC）年次総会中に、JUPITER の中途打ち切

りが報道発表された(7,8)。JUPITER は、コレステロール低下という点ではおそらく最

も有効なスタチンであるロスバスタチン12と偽薬13群との間で、冠動脈疾患一次予防を比

較する臨床試験である。報道資料に書かれているように、その製薬会社は、ロスバスタ

チンではエゼチミブとシンバスタチン併用試験の結果とは逆に、“心血管系疾患の罹患率、

死亡率削減の確固たる証拠”を示す結果になったと伝えたかったのであろう(7,8)。これ

11 臨床的および生物学的に意味のある効果を反映する測定項目であり、薬理学的にも裏付けられた客観

的評価が可能な項目。 12 スタチンの一種。日本ではアストラゼネカ社がクレストール（2005 年 4 月発売）として販売してい

る。 13 プラセボ。本物の薬のような外見をしているが、薬の有効成分は入っていない偽薬のこと。

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はまさにその時期のコレステロール専門家に対する戦略であった。なぜなら、過去数年

さまざまな臨床条件のもとコレステロール低下薬を検証した臨床試験、例えば、ASPEN、

4D、PREVENT IT、IDEAL、ILLUMINATE(9-13)や ENHANCE(1)などいくつか発

表されたが、そのいずれもが冠動脈疾患合併症に対して、何ら確証のある予防効果を報

告していなかったからである(1,9-13)。特に、ENHANCE の失敗は、冠動脈疾患予防の

ためのコレステロール低下薬の使用について、前代未聞のマスコミ報道、医師や患者の

関心、米議会の関与までを引き起こした(2-5)。 ENHANCE 発表後、二つのコレステロール低下療法臨床試験が FDA14に承認された

方法に従って行われたが、それらは発表されなかったかまたは突然中止された(14,15)。CASHMERE は閉経後女性にアトルバスタチン15を投与したものである。その試験結果

は、資本市場アナリストのロバート・ハズレットにより暴露されたが、IMT に何の効果

もないというものであった(14)。ACHIEVE は、ナイアシン16とラロピプラント（プロ

スタグランジンＤ2 阻害薬、ナイアシンによる顔のほてりを抑制するために用いる）の

新二剤併用を、家族性高コレステロール血症患者で検討したものである(15)。その試験

は、同じカテゴリーの対象者で ENHANCE が失敗した後、スポンサーと研究者が有益

性を示す見込みがないと考えたため中途で中止された(15)。これにより、2008 年におい

てでさえも、明らかに否定的または悪い方向へ向かいそうな臨床試験は、時として公に

議論されず、研究者やスポンサーによって完了前に中止されることが明らかになった。

また、バイオックス事件(16)後の 2005-2006 年に施行された新しい臨床試験規制、つま

り臨床試験はすべて申告し、結果が治験薬にとって望ましくないものであっても報告す

る義務があるという規制が施行される以前は、何が起きていたか察しがつくであろう

(17,18)。これらの医学界や科学界を誤った方向に導いた企ては、冠動脈疾患合併症予防

に対してコレステロール低下薬が謳っている有効性は、真実を見極めたい人にとって非

常に疑わしいという事実を浮き彫りにした。第 2 章：2008 年 8 月欧州心臓病学会（ESC）年次総会

8 月の欧州心臓病学会年次総会で二つの重要な臨床試験の結果が報告された。SEASと GISSI-HF である(19,20)。「大動脈弁狭窄17症患者におけるシンバスタチンとエゼチミブ」（SEAS）は、

ENHANCE(1)と同じくエゼチミブとシンバスタチンの併用を評価する無作為割付偽薬

対照比較試験18であった。しかし今回は、コレステロール低下薬が大動脈弁置換や冠動

14 米国食品医薬品局。食品や医薬品などについて、その許可や違反の取締りなどの行政を専門的に行う

米国の政府機関。 15 スタチンの一種。日本ではアステラス製薬がリピトール（2000 年 5 月発売）として販売している。 16 ビタミンB 群の一種。 17 全身に血液を送り出す左心室の出口が狭い状態。後天性では動脈硬化などで起こる。 18 無作為割付臨床試験(注 5)での対照群に偽薬を用いるもの。より信頼性が高いと言われる。

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脈疾患合併症といった明確な臨床エンドポイントに対して効果があるかどうかを、大動

脈弁狭窄症の患者で治験薬群と偽薬群との間で比較評価した(19)。主な作業仮説19は、大

動脈弁狭窄症の進展は高コレステロール血症により大きく影響を受け(21,22)、しばしば

冠動脈疾患合併症を引き起こすというものであった(23,24)。したがって、これらの患者

には冠動脈疾患合併症の予防と大動脈弁合併症予防の二重の効果が期待されたので、こ

の試験の一次エンドポイントは冠動脈疾患と大動脈弁合併症であった。 SEAS の結果を要約すると、コレステロール値が大幅に低下しても、一次臨床エンド

ポイント（上記）に有意な影響はなかったということになる(19)。SEAS の著者たちは、

データを効果があったように見せようとして、コレステロール低下は冠血行再建術20の

ような二次臨床エンドポイントには有効であったと述べているが、結局 SEAS は

ENHANCE の否定的な結果を追認することとなった。しかも今回は、ENHANCE の場

合（IMT）とは異なり、明白な臨床エンドポイント（冠動脈疾患と大動脈弁合併症）に

ついての否定的な結果であった (19)。科学的見地から、SEAS は以下の理由で重要な試験である。第一に、SEAS は ENHANCE(1)を含む最近の臨床試験(9-13)と同様の結果であり、

特定の集団でコレステロールを低下させても冠動脈疾患合併症の危険性を減らすことが

できないことを確認した。このことから、エゼチミブとシンバスタチン併用の失敗は、

併用による未知の副作用によるものなのか、コレステロール低下はある患者集団にとっ

ては有益だが、他の集団では無益であるということなのかという疑問が生じた。事実、

過去に有効性が示された臨床試験は、コレステロール低下作用によるものではなく、ス

タチンの他の性質、いわゆる多面的作用21によるものであったと述べている専門家もい

る(25)。この点でコレステロール専門家は二派に分かれた。ENHANCE や SEAS の結

果がどうであれ、コレステロール低下が依然として重要だと主張する人々と、患者が強

力なスタチン療法を受けていれば、多面的作用による予防効果が期待できるので、コレ

ステロール低下は重要ではないと主張する人々である(2-4,26)。第二に、SEAS の対照群は偽薬を服用しているが、ENHANCE の対照群はシンバス

タチンを単独投与された。これは、SEAS においては、治験薬群と対照群との間の LDLコレステロール値の差は大きく 50％近くあったにもかかわらず、予防効果がなかったと

いうことを意味する。このように ENHANCE と SEAS の結果を合わせて考えれば、論

理的に“低ければ低いほどいい”つまり、コレステロール値が低いほど予防効果が高い

という理論は却下されるべきである。(27,28)。第三に、SEAS の治験薬群でコレステロール値が低い患者は、偽薬を服用していた対

照群と比べ、がんに多く罹患し、がん死亡が多かった(19)ことに注目すべきである。が

19 研究を行う際の仮説。 20 冠動脈の狭窄・閉塞性病変が見つかった患者に対して行われる血流を改善させるための手術。 21 コレステロールの低下作用以外の働きを指す。具体的には、一酸化窒素（NO）を介した血管内皮へ

の働き、抗酸化作用、抗炎症作用など。

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ん死亡率が上昇したのは偶然であるとの推測もあるが(29,30)、このことは別の大きな問

題を提起している。コレステロールを大幅に低下させると、患者によってはがんのリス

クを高めるのではないかという疑問である。今日だれもこの疑問には答えられない。数

百万の患者が、心血管系疾患に対する明確な有益性がないままに、強力なコレステロー

ル低下療法を受けていることを考えれば、次の大きな問題は、この公衆衛生問題に関し

て「予防原則」に従わないのなら、人びとに少なくともこれらの問題についてすべてを

知らせるべきではないのかということである。 2008 年の欧州心臓病学会（ESC）年次総会で、もう一つの重要なスタチンの臨床試

験結果が報告された。 GISSI-HF は二重盲検22無作為割付比較試験であるが、10 ㎎のロスバスタチンが偽薬群

と比べて死亡率や心臓病合併症を減らせるかを、いろいろな原因の慢性心不全患者で研

究した(20)。大規模な観察研究23、小規模の前向き研究24や大規模無作為割付比較試験の

事後比較分析（メタ分析25を含む）では、コレステロール低下は実際に慢性心不全患者

にとって有益だという可能性を示唆していた。GISSI-HF では、偽薬群と比べスタチン

群で LDL コレステロール値が 36％減少したにもかかわらず、両群間で総死亡率（死亡

者数：スタチン群 657 人、偽薬群 644 人）や他の心血管系疾患エンドポイントに差が観

察されなかった(20)。このように、GISSI-HF は約一年前の CORONA 試験(31)の結果と同じであった。

CORONA では、60 歳以上の慢性心不全患者に対して、10 ㎎のロスバスタチンと偽薬

との間で研究された。GISSI-HF とは異なり、CORONA の対象患者は全員心筋梗塞既

往歴があり、左心室不全を呈している冠動脈疾患患者であった。言い換えれば、左心室

不全があると冠動脈疾患合併症と心臓死のリスクが非常に高まるので、CORONA は高

リスク群の二次予防の臨床試験であった。CORONA 以前には、スタチン専門家達は心

臓死の危険性が高ければ高いほど、強力なコレステロール低下療法は有効であると主張

していた(32,33)。国際的な公式ガイドラインは、高リスク群の二次予防ではコレステロ

ール値に関係なく、スタチンを全患者に投与すべきであるとしているが、心臓死のリス

クが低い一次予防では、スタチンを処方するかどうかは、コレステロール値で判断する

べきであるとしている(28,34,35)。CORONA では主な臨床結果として心臓死、非致死的

梗塞、非致死的脳卒中を調べた(31)。ロスバスタチン投与群では、偽薬群と比較して LDLコレステロール値は 45％、CRP 値（炎症のマーカー)は 37％低下した。したがって

22 偽薬によるプラシーボ効果を除去するために、医師・患者双方にどちらが治験薬で、どちらが偽薬か

を知らせずに行う試験法。信頼性が高くなる。 23 研究者は積極的な介入を行わず、対象者自身の日常的な行動を調査する（観察する）ことで行う研究。 24 予め研究対象群を設定し、以後の追跡期間内に発生するエンドポイントを収集して評価する研究。 25 過去に行なわれた複数の研究結果を統合し、より信頼性の高い結果を求める研究。個々の研究ではデ

ータ不足のために有意な結果がでなかったとしても、メタ分析によって同類の研究結果をまとめて、

より精度の高い（標準偏差の小さい）結果を得ることが出来る。一方でメタ分析には個別研究には

ない問題やバイアスがある。

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CORONA は失敗するはずがなかった。しかし、主な臨床結果には有意な差がまったく

認められなかった。さらに心血管系疾患死亡数は、ロスバスタチン群で 488 人、偽薬群

で 487 人であった。心不全の悪化による死亡者数は、ロスバスタチン群で 193 人、偽薬

群で 191 人であった。このように、CORONA からはっきりわかったことは、スタチン

の劇的なコレステロール低下作用や、想定されていた多面的（抗炎症）作用のいずれも、

高リスク冠動脈疾患患者にはまったく効果がないというものであった。 CORONA と GISSI-HF はこのように二つの異なった集団で、コレステロール低下は

冠動脈疾患患者の予後を改善しないというまったく同一の情報を提供した。リスクが高

ければ（特に冠動脈疾患の二次予防）高いほど有用性が大きいという理論(28,32-35)は却下されるべきである。また、スタチンの多面的作用が重要な臨床的意味を持つはずだ

という理論も、GISSI-HF と CORONA 以後は影をひそめた。 GISSI-HF と CORONA は多くの問題を提起した。最新のスタチンの臨床試験は、二

次予防ないし高リスク群に対して行われているが、一番大きな疑問は、ENHANCE で

の家族性高コレステロール血症患者やSEASでの大動脈弁疾患患者などで実施された研

究は、なぜ否定的な結果になったのかということである。言い換えれば、これらの四つ

の臨床試験には失敗の理由となるような技術的問題やバイアスがあったのであろうか。

もしそうでなければ、同じ疑問をスタチンで高い予防効果を示した過去の臨床試験、特

に、バイオックス事件や新臨床試験規制ができる前の 1990 年代に実施されたものにつ

いても抱くべきである(16,17)。以前の有効だという結論を出した臨床試験と、そうでな

い CORONA、GISSI-HF、ENHANCE、SEAS との間の矛盾をどのように説明したら

よいのであろうか。最後に、コレステロール低下による高い有用性を示した過去の臨床試験の方法や結果

を、今日でも立証できるのであろうか。バイオックス事件後に導入された新しい規制法

は、臨床試験法に驚くべき改善をもたらし、以後の臨床試験結果をすべて否定的にした

のであろうか。第 3 章：2008 年 11 月米国心臓協会（AHA）総会と JUPITER

JUPITER では、20mg のロスバスタチンの効果を、心血管系疾患の既往がなく、通

常のコレステロール値であるが CRP 値の比較的高い人を対象に研究がなされた(36)。LDL コレステロール値の 50％低下、CRP 値の 37％低下、心血管系疾患合併症の約 50％低下が報告された。しかし、JUPITER には方法論的問題のみならず、重大な臨床的矛

盾がある。 JUPITER での最大の方法論的問題は、中途打ち切りに関係するものである(36)。研

究者たちは、研究計画26で設定した少なくとも 520 例に達する前の 393 例の合併症発生

26 臨床試験を行う場合は、仮説を立証するために必要なサンプルサイズ、追跡期間などをあらかじめ計

算し計画を立てる必要がある。その計画は論文として公表される。

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時点で中止する、というまずい決定をした(36)。致死的および非致死的心筋梗塞や脳卒

中のような明確な合併症だけを計算すると、たった 240 例の時点で臨床試験を中止した

ことになる。偽薬群の患者が、治療を受けずに放置されるべきではない、という倫理的

問題はこの場合あてはまらず、多くの科学論文が強調しているように、むしろ反対であ

る(37,38)。科学的厳正事項として、臨床試験で遵守しなければならない根本的な倫理規

則がある。倫理的には、臨床結果の矛盾（以下に記述）から明らかなように、その臨床

試験を中途で打ち切るべきではなかったのだ。 JUPITER の結果を表に再現したが、劇的な結果のように見える。一次エンドポイン

ト（1 段目）は、表の下欄にリストアップされたさまざまな合併症を含む複合リスクで

あるが、そのいくつか、例えば虚血再還流などは、合併症ではなく医学的判断であるの

で的外れである。明白な臨床合併症である心筋梗塞数と脳卒中数では(83対157、8段目)、二群間でかなりの差が認められる。しかし、心血管系疾患死亡については、はっきりと

したデータが論文中にも表中にもない。表から（本文中には記載されていない）、致死的

心筋梗塞数は全心筋梗塞数と非致死的心筋梗塞の差であると推測でき、総数がロスバス

タチン群で 9 例(31－22=9)、偽薬群で 6 例(68－62=6)となる。致死的脳卒中について同

様に計算（全脳卒中数と非致死的脳卒中数の差）すると、ロスバスタチン群で 3 例(33－30=3)、偽薬群で 6 例(64－58=6)となる。したがって、心血管系疾患死亡率(致死的脳

卒中＋致死的心筋梗塞)は二群で同じになる(12 対 12)。

非致死的合併症には奇跡的な効果があるのに、心疾患死亡率には効果がなかったこと

は不思議であり、バイアスの存在を疑わせ、臨床研究を中途で打ち切るのではなく継続

すべきであった。さらに両群の致死的心筋梗塞数(9 人と 6 人)は、非致死的心筋梗塞数(22

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人と 62 人)と比べると極端に少ない。これは、JUPITER の患者、特に、偽薬群の患者

は心筋性虚血や心筋梗塞になっても極めて多くの方が回復したことを示唆している。同

じことが、徴候初発後 1 時間以内の死（心突然死の定義）についても言え、不思議にも

この臨床試験では心突然死は 1 例もなかった。数時間後、数日後、数週間後の（心突然

死ではない）心臓死もほとんど報告されていない。われわれは、明らかに臨床的矛盾に直面している。心筋梗塞を起こした場合の死亡率は非常に高いことが知られている。事実、疫学研究

で報告されている“致命率”は集団によってリスクは大きく異なる (39)が、心筋梗塞に

なった患者 100 人中、平均 50 人が即時または 3-4 週間後以内には死亡する。心血管系

疾患死亡率が低い集団においても、100 人の中 40 人以下にはほとんどならない(39)。JUPITER では、偽薬群で心筋梗塞時の致命率は 8.8％（6/68×100）である。これは極

端に低い。2 つ目の重大な臨床的矛盾である。誤謬はどこにあるのか。どれが誤った

数字なのか。ロスバスタチン群の致命率は 29％（9/22×100）で、完ぺきとは言えない

までも予想変動内の数値である。しかし、新たな疑問が湧いてくる。ロスバスタチンは

心筋梗塞による致命率を 3 倍に上げたのであろうか。これは、臨床的に一貫性があるのであろうか。臨床試験の一貫性を調べるもう一つの方法は、心血管系疾患死亡率と総死亡率を比較

することである。多くの国では、心血管系疾患死亡率が総死亡率の約 45-60％で、35％以下になることは滅多にない。しかし、JUPITER での心血管系疾患死亡率は、スタチ

ン群で総死亡の 6％（12/190×100、表より）、偽薬群では 5％（12/235×100）であり、

信じられないほど低い。３つ目の重大な疫学的矛盾である。 JUPITER の結果が正しいかどうかは、望むべきは伝統的でかつ妥当性が高く新しい

臨床試験手法に従ったものにゆだねなければならない。確かなのは、JUPITER の結果

は臨床的に一貫性がなく信用できないということである。過去の二つのロスバスタチン

の臨床試験（CORONA と GISSI-HF）が冠動脈疾患予防に無効であったこと(20,31)を思い出してほしい。このようにJUPITERが発表された時、これまでに報告された中で、

ロスバスタチンが臨床的に有用であることを明確に証明できた臨床試験は一つもなかっ

た。また、この頃ちょうど、他のコレステロール低下薬（ENHANCE や SEAS で研究

されたもの）も、コレステロールの低下効果を吟味するのに用いられたエンドポイント

が明白なものであれ、間接的なものであれ、まったく効果がなかったのである(1,19)。第 4 章：2009 年 3 月米国心臓病学会（ACC）年次総会と JUPITER の検討

3 月の米国心臓病学会年次総会で、AURORA と名付けられた重要な臨床試験の結果

が報告された(40)。それは多国間・マルチセンター・無作為割付・二重盲検・前向き臨

床試験で、血液透析維持療法を受けている患者 2776 人を対象としたものであった。こ

れらの患者は、冠動脈疾患合併症のリスクが非常に高いことが知られている。過去の臨

床試験から抽出したサブグループについてのメタ分析では、コレステロール低下が冠動

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脈疾患合併症削減に有効であると断言された(41)。AURORA では、患者は無作為に、

毎日 10mg のロスバスタチン服用群と偽薬群とに割り付けられた。一次エンドポイント

は、心血管系疾患死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中であった。二次エンドポイン

ト27には総死亡が含まれていた。ロスバスタチン群で、LDL コレステロール値は平均し

て 43%低下した。追跡期間中（中央値 3.8 年間）に、ロスバスタチン群で 396 人、偽薬

群で408人が一次エンドポイントに該当した（それぞれ9.2対9.5人／100人年、p=0.59）。また、総死亡率（二次エンドポイント）にも、有意な影響はなかった（13.5 対 14.0／100人年、p=0.51）。このように、血液透析をしている慢性腎疾患患者では、ロスバスタチ

ンでコレステロール値を低下させても全然効果がなかった(40)。これは、予期されなか

ったことではなく、以前にも、同様の腎疾患患者にロスバスタチンの代わりにアトルバ

スタチンを投与した臨床試験があり、その有効性を証明できなかったものと同じ結果で

あった(10)。二つの臨床試験を考えると、コレステロール低下療法の失敗は、薬剤特異

的なものではなく、スタチンのコレステロール低下作用や“多面的効果”はいずれも効

果がないためであることが確認できた。同じく 2009 年の米国心臓病学会年次総会で JUPITER の研究者たちは、二次エンド

ポイントである症候性静脈血栓塞栓症についてのデータを発表した(42)。彼らは、非常

に脆弱なデータに基づいて、ロスバスタチンは症候性静脈血栓塞栓症（これは臨床試験

で仮説を検証するのにあらかじめ設定するエンドポイントに含まれていなかったことも

忘れて）の発症を有意に抑えると言っている(36)。純朴な開業医に、ロスバスタチンが

抗凝固作用を有するかもしれないなどという馬鹿げた結論を抱かせるような臨床試験結

果を、一流医学誌が掲載したことには困惑する。同じ 2009 年米国心臓病学会年次総会の時、JUPITER の研究者たちは、JUPITER で

示された有益性は、主に LDL コレステロール値とC 反応性タンパク質（CRP）値の両

方の低下による結果であるという仮説を検証するための分析を発表した。JUPITER の

中心的な研究者たちは、CRP 検査特許の共同所有者であるという個人的な利益相反があ

ることを思い出してほしい(36)。個々の患者では、LDL と CRP 低下との相関は弱いが、

LDL 値（1.8mmol/L 以下）と CRP 値（1mg/L 以下）が両方とも大きく低下した患者で

は、事象発症率は 79％も低下したと彼らは報告している(43)。臨床現場での CRP 検査

の魔法のような有用性をさらに称賛するために、彼らは“脂質エンドポイントの数値に

かかわらず、得られた CRP 濃度で事象発生率を予測できた”とも主張した(43)。残念な

ことに、明らかにバイアスのあるデータ（上記）から抽出された信頼性の低いサブグル

ープを使ったデータなので、CRP 測定は冠動脈疾患リスク評価能力を向上させないとい

う最近の研究とまったく矛盾する。例えば、28,112 人の患者、100,823 人の対照群の大

規模研究で観察された、CRP の遺伝子多型や CRP 値が冠動脈疾患合併症に及ぼす影響

27 医薬品のその他の効果を評価するための項目であり、一次エンドポイントに関連していることもあれ

ば関連していないこともある。

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の知見と一致していなかった(44)。このことからも、CRP が冠動脈疾患の原因であると

いうことには大きな誤謬がある(44)。サブグループ分析28についての問題は、慢性心不全患者におけるコレステロール低下

療法の効果という点で特に興味深い。事実、過去の臨床試験からのサブグループデータ

を用いたメタ分析では、コレステロール低下療法は、これらのリスクが高く影響を受け

やすい患者で非常に効果的であると言われてきた(45)。このことは、適正に設計された

臨床試験(20,31)により、スタチンでコレステロールを下げればこれらの患者に有用であ

るという理論が否定され、反対の結論が導かれるまで、医学会では追試されなかった。心不全や腎不全患者についての話は、医学において最も信頼されている方法であるメ

タ分析には大きな欠陥があり、誤謬を導きやすいものである可能性も示唆している。そ

のいい例として、最近の英国医師会雑誌の論文がある。そこでは、驚くべきことに、明

らかに妥当でない JUPITER のデータがメタ分析に含まれている(46)。冠動脈疾患合併

症の一次予防でのスタチンの使用を支持するために、そのメタ分析では、また、サブグ

ループを間違って使用している(46)。一流医学雑誌といえども、査読の過程や出版その

ものにバイアスがあることがわかり憂慮している。結論コレステロール専門家とコレステロール産業にとって、2008 年と 2009 年はまさしく非

常に落胆する年になった。四つの世界的な心臓病学会総会(ACC 2008 年、ESC、AHA、ACC 2009 年)で発表された臨床試験結果はいずれも否定的(ENHANCE、SEAS、GISSSI-HF、AURORA)であるか、臨床的に一貫性がなく、中途で打ち切ったことによ

りたぶんバイアスのあるもの(JUPITER)であった。まとめると、2005 年のバイオック

ス事件後、新しい臨床試験規制法に沿い発表された他の否定的な臨床試験（ASPEN、4Ｄ、PREVENT IT、IDEAL、ILLUMINATE）から考えると、2008－2009 年の臨床試

験は不思議である。以上から、2005 年のバイオックス事件以前に発表された肯定的な臨

床試験は、緊急に再検討する必要があることを示唆している。最低限、産業界に関係が

なく、利益相反のない専門家が生データを精査し統計分析をやり直すことが推奨される。

その時の次なる質問はコレステロール理論を全面的に見直す時期ではないのかというこ

とになるであろう。参考文献原文参照著者サイト： Michel de Lorgeril

http://www-timc.imag.fr/article780.html?lang=fr Patricia Salen

28 対象の一部だけを取り出して検討する分析。さまざまなバイアスや偶然の影響を受けやすい。

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http://www-timc.imag.fr/article730.html?lang=fr Michel de Lorgeril 略歴：

1950 年生まれ。パリ大学医学部卒。1976 年医学博士。フランス、スイス、カナダで心

臓専門医として勤務後、1988 年フランス保健医療研究局特別研究員。1990 年フランス

科学研究局常任研究員。1989 年実験心臓病研究所（Experimental Cardiology Laboratory）所長。2007 年からグルノーブル第一大学医学部心臓栄養部部長。リヨン

ダイエットハート研究など数々の大規模臨床試験の主任研究員を務めた。

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