Peter DregerMedizinische Klinik V

Universitätsklinikum Heidelberg

Chronische lymphatischeLeukämie (CLL)

9/2005

Neu auftretender "Programmfehler" im genetischen Programm einer B-Abwehrzelle -

CLL: Entstehung

Pluripotente Stammzelle

LymphoideStammzelle

Prä-B-Zelle B-Zelle AktivierteB-Zelle

Plasma-zelle

Knochenmark Blut, Lymphe

Neu auftretender "Programmfehler" im genetischen Programm einer B-Abwehrzelle -

Zelle verlernt, sich selbst abzuschalten

allmähliche Vermehrung und Ansammlung in - Blut- Knochenmark - Lymphknoten- Milz

CLL: Entstehung

Zwei Möglichkeiten:

1. Gleichgewicht zwischen Vermehrung undnatürlichem Absterben der CLL-Zellen

wenig Symptome, gute Prognose

2. Kein Gleichgewicht; unaufhörliche Vermehrung derCLL-Zellen

Überwucherung der lymphatischen Organe,Symptome, schlechte Prognose

CLL: Entstehung

- häufig keine!- unspez. Symptome, Schweißneigung,

Leistungsschwäche- Lymphknotenschwellungen- Milzvergrößerung (Seitenstiche, Völlegefühl)- Blutarmut: Blässe, Leistungsknick- Abwehrschwäche: Fieber, Erkältungen,

Lungenentzündung

Die Leukozytose an sich macht keine Symptome!

CLL: Symptome

CLL: Stadieneinteilung

Medianes Überleben (Leukeran-Ära)

Binet A / Rai 0-II: 5 bis u.U. > 15Jahre

Binet B / Rai II: 5-10 Jahre

Binet C / Rai III-IV: 2,5-10 Jahre

Tod an Infekten, Knochenmarksversagen, hochmaligner Transformation (Richter-Syndrom),Tumor-bedingter Auszehrung

- Genetik (FISH, Mutationsstatus, ZAP70)

Moderne Prognosemarker: Genetik

Deletion 17p minus Trisomie 12

- Genetik (FISH, Mutationsstatus, ZAP70)- Zeit bis zum Auftreten von Symptomen,

Lymphozytenverdopplungszeit etc.- Ansprechen auf Chemotherapie - Stadium(?)

CLL: Prognostische Faktoren 2005

Standard: Keine Heilung möglich,daher nur palliative Therapie bei Symptomen!

palliative Chemotherapie

CLL: Behandlung

- Chlorambucil (Leukeran)

- Purinanaloga (Fludarabin)- mono- Kombination mit Cyclophosphamid

- Antikörper- Rituximab (Mabthera): bei CLL nur in

Kombination mit Fludarabin effektiv- Alemtuzumab (MabCampath): mono

CLL: Therapeutisches Arsenal 2005Wichtigste Vertreter

Leuk. Flud. FC FC-R

Ansprechen 33% 66% 95% 95%Wirkdauer (J.) 1 2 4 >5Überleben (J.) 5 5 >6 ?

CLL-Behandlung: Ergebnisse

Aber: Heilung damit nicht möglich!

Fallbeispiel: “Gutmütige” CLL (>50%)

0 2 4 6 8 10 12 14

Jahre

0

50

100

150

200

250

300Leukozyten

Symptome (hier: LK an der Bauchspeicheldrüse)

Fludarabin

Frau, 55J,günstigeGenetik(„VH mutiert“)

Fallbeispiel: Aggressive CLL (<50%)

0 2 4 6 8 10

Jahre

0

50

100

150

200

250

300Leukozyten

0

20

40

60

80

100

% KM-Befall

Symptome

Fludarabin

schw.KM

schwitzenLymphomeschwitzen

FC-R ??Frau, 45J,ungünstigeGenetik(„VH unmutiert“)

Was ist eine autologe Stammzelltransplantation ?

Stationär:

Hochdosis-Chemotherapie

DexaBEAM

z.B. R-FC 3 x

G-CSF

Stammzellrückgabe

AplasieAplasie

2-3 Wo. 3-4 Wo.

SC-Sammlung

Autologe Stammzelltransplantation:

= Transplantation blutbildenden Gewebesnach Zerstörung der körpereigenenLympho-Hämatopoese

Allogene Stammzelltransplantation:

= Transplantation blutbildenden undimmunkompetenten Gewebeszur Zerstörung der körpereigenenLympho-Hämatopoese

Knochenmarksdepression

Hochdosistherapie oder Niedrigdosis +Immunsuppression

Leukapherese (1-3x)

Wachstumsfaktor

Prinzip der allogenen PBSCT

PBSC-Übertragung

Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen

Kryokonservierung -196°C

Patient Spender

Immunreaktion von Spender-T-Zellen gegen Empfängergewebe

T CD4

APC

TU

T CD8

Cytotoxizität

TCR / HLA I

TCR / HLA II

Hilfe

Spender

(Immunzelle)

Empfänger

(Normalgewebe

oder Lymphom)

Chemoth.

Auto-SCT

Allo-SCT

"mini-SCT"

Tumorkontrolle/Toxizität

ChemotherapieRadiotherapieImmuntherapie

Therapeutische Wirkprinzipien bei

autologer bzw. allogener SCT

-10 0 10 20 30Tage

0,001

0,01

0,1

1

10

Leuk

o (x

10e9

/L)

Ablauf: Myeloablative allo-SCT

CSAATG -3 -2 -1 1 3 6 MTX

TBI/CY

-10 0 10 20 30Tage

0,001

0,01

0,1

1

10

Leuk

o (x

10e9

/L)

Ablauf: Mini-allo-SCT

CSAATG -3 -2 -1 1 3 6 MTX

Flu/Cy

-3 0 3 6 9 12 15 18 21months post allo-SCT

1E-5

1E-4

1E-3

1E-2

1E-1

1

CLL

MR

D le

vel (

ASO

prim

er C

DR

3 PC

R) GVL effect after FC+alloPBSCT in CLL (pt OK)

CSA cGVHD

+ + - - - - - PCR

1E-4

1E-3

1E-2

1E-1

1E+0

1E+1

CLL

cel

ls (x

10E9

/l; F

AC

S)

allo-SCT (CLL): 2/3 erreichenkomplette Krankheitsfreiheit

0 6 12 18 24 30 360

25

50

75

100

61% (44-78)

Monate nach allo-SCT

CLL

-neg

ativ

lebe

nd

Dreger 2005

Perspektive

CLL-Heilung durch allo-SCT möglich?!

Wichtige Websites

www.dcllsg.de

www.leukaemie-hilfe.de

www.poliklinik-hd.de