Cirozele hepatice

Definiţie

• Boală hepatică difuză cu evoluţie cronică• Stadiul final ireversibil al diferitelor boli

cronice hepatice de etiologie variabilă• Definită de prezenţa: -necrozei hepatocitare

-fibrozei-nodulilor de regenerare

Epidemiologie

• A 8-a cauză de decese în SUA

• Creşterea frecvenţei este corelată cu creşterea incidenţei infecţiei cu virusurile hepatitice C, B, D şi cu consumul de alcool

Etiologie

• Hepatitele virale B, D, C• Alcoolul• Metabolice: hemocromatoza, boala Wilson,

deficitul de alfa 1 antitripsină, steatohepatita nonalcoolică, bypass intestinal

• Colestazele prelungite:

- intrahepatice: CBP

-extrahepatice: ciroza biliară secundară, CSP• Hepatitele autoimune

Etiologie

• Obstrucţia fluxului venos hepatic: boala venoocluzivă, sindromul Budd-Chiari, pericardita constrictivă

• Toxice medicamentoase: metotrexat, amiodarona

• Criptogenetică

Virusurile hepatitice

• Virusul B: peste 300 milioane de oameni

• Virusul C: peste 170 milioane de oameni

• Cauzele cele mai importante care conduc la ciroză

Alcoolul

• Consumul zilnic în grame de alcool pur

• Doza medie cirogenă: 160 g alcool pe zi timp de 15 ani (bărbaţi) şi 60 g alcool pe zi timp de 8-10 ani (femei)

Patogeneză

• Necroza hepatocitară

• Fibrogeneza

• Regenerarea hepatică

Necroza hepatocitară• Punctul de plecare obligatoriu în apariţia cirozei:

moartea celulară• Agresiune directă de către agenţii patogeni:

virusuri, medicamente, toxice, ischemie, alcool, săruri biliare

• Agresiune imună: hepatite virale, autoimune, CBP• Necroza să se producă în timp şi să nu fie masivă

(altfel apare IH fulminantă)• Traiectul procesului necrotic determină localizarea

benzilor de fibroză

Fibrogeneza. Distribuţia MEC în ficatul normal

• Spaţiul subendotelial al lui Disse conţine MEC cu structură asemănătoare MB cu densitate moleculară joasă: colagen nefibrilar (IV), glicoproteine şi proteoglicani

• MEC subendotelială are rol în menţinerea funcţiilor celulare diferenţiate

• Matrice de tip interstiţial sau fibrilar (colagen I, III, V) distribuită în ariile portale şi periportale cu rol în integritatea structurală a ficatului

MEC în bolile hepatice

• Domină colagenul tip I şi III, creşte densitatea matricei, care devine de tip interstiţial

• Modificarea compoziţiei MEC determină perturbarea schimburilor metabolice dintre sânge şi hepatocite:

-pierderea fenestraţiilor endoteliului sinusoidal

-ştergerea microvililor hepatocitelor

-capilarizarea sinusoidelor

Fibrogeneza

• Reprezintă o modalitate de răspuns prin vindecare cicatriceală ce apare după o agresiune cronică hepatică

• Mecanismele generale ale fibrogenezei sunt identice indiferent de cauza hepatopatiei

• Fibroza este rezultatul dezechilibrului dintre sinteza şi degradarea componentelor matricei extracelulare

• CHS sunt principalele celule implicate în producţia MEC.

Fibrogeneza

• Degradarea MEC se realizează de către MMP (secretate de CHS)

• Acumulare progresivă de MEC, care distorsionează arhitectura normală a ficatului prin formarea unei cicatrici fibroase

• Stadiul final al fibrozei----- ciroza • Fibroza avansată perturbă funcţia hepatocelulară

(insuficienţă hepatică) şi creşte rezistenţa intrahepatică la fluxul portal (HTP).

Fibrogeneza. Distribuţia fibrozei

• Hepatitele cronice virale: fibroza periportală cu punţi porto-portale

• Boala hepatică alcoolică: fibroza pericentrolobulară cu punţi porto-centrale

• Persistenţa leziunii periportale sau pericentrale: fibroză panlobulară

Fibrogeneza. Activarea CHS

• Treapta cheie a fibrogenezei• Procesul de tranziţie de la starea inactivă la

starea activată de miofibroblast ( cu proprietăţi proliferative, fibrogenice, proinflamatorii şi contractile cu reducerea depozitelor de vit A

• CHS activate au o supravieţuire prelungită deoarece sunt rezistente la apoptoză (progresia fibrozei)

Fibrogeneza

• Rata de progresie a fibrozei permite estimarea timpului de apariţie a cirozei

• Progresia/an= stadiul fibrozei în unit Metavir (0-4)/durata infecţiei în ani

• Progresia/an=diferenţa în unit Metavir ale scorului de fibroză între cele 2 puncţii/distanţa în ani între cele 2 puncţii

• Fibrozanţi rapizi (sub 20 de ani) şi lenţi (peste 50 de ani)

Regenerarea celulară

• Regenerarea este excedentară şi formează noduli care exercită compresiuni asupra sistemului vascular portal: HTP

• În interiorul nodulilor de regenerare nu există capilare sinusoide. Sângele portal circulă la periferia nodulului prin canale venoase situate la locul sinusoidelor preexistente- şunturile portohepatice. Sunt afectate schimburile hepatocit- sânge portal, rezultând o activitate metabolică redusă a nodulilor hepatici: insuficienţa hepatocelulară

Fiziopatologie• Fibroza şi regenerarea au consecinţe asupra

circulaţiei portale (HTP) şi asupra funcţiei hepatice (IH)

• HTP: -creşterea rezistenţei la fluxul portal -creşterea fluxului portal (circulaţia

hiperdinamică)• Rezistenţa la fluxul portal: -componentă mecanică: fibroză, tumefacţia

hepatocitelor, nodulii de regenerare, colagenizarea spaţiilor Disse

-componentă dinamică: miofibroblaştii, celulele endoteliale, colateralele portosistemice

Fiziopatologie. Consecinţele HTP• Apariţia circulaţiei colaterale • Gastropatia portal-hipertensivă şi vasculopatia

intestinală portal-hipertensivă• Splenomegalia congestivă• Scăderea debitului portal efectiv hepatic• Sindromul hepatopulmonar• Hipertensiunea arterială pulmonară • Ascita• Sindromul hepatorenal• Altele: bacteriemie, perturbarea metabolismului

medicamentelor şi ale unor substanţe endogene

Fiziopatologie. Insuficienţa hepatică

• Reducerea cantitativă a parenchimului prin necroză

• Afectarea funcţiei parenchimului hepatic viabil:

-vascularizaţia insuficientă a nodulilor de regenerare (privaţi de sânge portal)

-colagenizarea spaţiilor Disse (perturbă schimburile hepatocit-sinusoid)

Morfopatologie. Macroscopic

• Suprafaţa neregulată

• Coloraţia pe secţiune: galben-auriu, brun-verzui, roşcat

• Dimensiunea: atrofic, hipertrofic

• Mărimea nodulilor: ciroze micronodulare (sub 3 mm), ciroze macronodulare (peste 3 mm), sau mixte

Morfopatologie. Microscopic

• Distorsionarea arhitecturii lobulare normale prin cicatricile fibroase

• Benzile fibroase: coloraţia pentru reticulină• Încărcarea grasă: ciroza alcoolică, hepatitele

virale C, steatohepatita nonalcoolică• Aspect ground-glass al hepatocitelor: VHB• Corpusculii Mallory: alcool, CBP,

colestază, Wilson

Clasificarea

• Clasificarea etiologică• Clasificarea histologică: -micronodulară: alcoolice, hemocromatoză, obstrucţii

biliare -macronodulară: postnecrotice, Wilson, CBP,

autoimune• Clasificare patogenetică: -ciroze portale: alcoolice, metabolice -ciroze biliare: CBP, CBS, CSP -ciroze postnecrotice: virale, autoimune

Tablou clinic. Simptome

• Determinate de insuficienţa hepatică şi de existenţa HTP

• Manifestări specifice determinate de etiologie: alcoolism (dispepsie, parestezii, polinevrite, diaree), hepatite C (artralgii, criopatii), autoimune, CBP, Wilson, hemocromatoza

Tablou clinic. Simptome

• Disfuncţia parenchimală

-anorexie

-astenie

-scăderea G

-hepatalgii

-febra

-epistaxis

-gingivoragii

-amenoree

• HTP

-meteorism

-flatulenţă

-disconfort, dureri abdominale

Tablou clinic. EO

• Icterul• Steluţele vasculare• Rubeoza palmară• Unghii albe• Degetele hipocratice• Hipertrofia parotidiană• Contractura Dupuytren

• Atrofia musculară• Ginecomastia• Circulaţia colaterală• Ascita• Edeme gambiere• Ficatul• Splenomegalia

Boli asociate cirozei

• Pancreatita acută sau cronică (alcoolul)

• Esofagita de reflux (ascita)

• Gastrita (alcoolică, HP, gastropatia HTP)

• Ulcerul gastric sau duodenal

• Steatoreea (secreţie redusă de SB)

• Litiaza biliară

• Hepatocarcinomul

Tulburări hematologice

• Anemia: pierderi digestive, deficitul de AF, B12, hemoliza indusă de RBV, aplazia medulară, hipersplenismul

• Leucopenia: aplazia medulară, hipersplenism• Trombocitopenia: hipersplenismul, deficitul de

sinteză a TPO, aplazia medulară• Deficitul de sinteză a factorilor de coagulare -gingivoragii, epistaxis, peteşii, echimoze,

prelungirea Ts, t de protrombină• Alterări ale fibrinolizei: CIVD

Sistemul nervos

• Encefalopatia hepatică

• Neuropatia periferică

• Degenerescenţa lenticulară din boala Wilson

Manifestări pulmonare

• Sindromul hepatopulmonar

-hipoxemie arterială-vasodilataţie intrapulmonară

(NO)-şunturi intrapulmonare

arteriovenoase-steluţe vasculare pleurale-dispare după TH

• HTAP

-hipoxemie arterială

-fără dilatare vasculară pulmonară

-şunturi portopulmonare

-mediatori vasoconstrictori în circ pulmonară

-Ci de transplant hepatic

Colecţii pleurale

Manifestări cardiovasculare

• Frecvenţa mai scăzută a cardiopatiei ischemice

• DC crescut, tahicardie, hipotensiune

• Prelungirea QT

• Cardiomiopatia ciroticului

• Cardiomiopatia alcoolică

• Cardiomiopatia din hemocromatoză

Manifestări endocrine

• Deficit de conjugare sau metabolizare a hormonilor

• Feminizarea: steluţe vasculare, eritem palmar, ginecomastie, atrofie testiculară

• Amenoree• Hiperaldosteronismul secundar• Hiperinsulinism, rezistenţa crescută la

insulină

Sistem osteoarticular

• Osteoporoza

• Artralgii: CBP, ciroza autoimună

• Osteoartropatia hipertrofică

Manifestări renale

• Sindrom hepatorenal

• Nefropatia cu IgA (CH alcoolică)

• Glomerulonefrita membranoproliferativă din infecţiile VHC (prin crioglobulinemie)

Infecţii

• Reducerea activ fagocitare a SRE• Popularea bacteriană intestinală• Bacteriemii, septicemii (după HDS)• Pneumonii• Infecţii urinare• Peritonita bacteriană spontană• Empiem bacterian spontan• Tuberculoza şi peritonita bacilară

Metabolismul medicamentelor

• Reducerea eliminării (scăderea masei hepatocitare şi şuntarea hepatică)

• Dozajul trebuie redus în concordanţă cu severitatea bolii hepatice

Explorări biochimice

• Probele funcţionale hepatice: -funcţia de sinteză: albumina, colinesteraza,

tQ -hepatocitoliză: ASAT, ALAT -colestaza: FAL, GGT -bilioexcretor: B -activitate mezenchimală: hipergamma

globulinemie

Explorări biochimice

• Hematologice: Hb (anemie normocromă, normocitară, fie macrocitară, fie hipocromă), L (leucopenie), T(trombocitopenie), tQ

• Ascita+: Na, K, uree, creatinina• Imunologie: AgHBs, antiHCV, ANA, SMA,

LKM1, AMA, alfa FP• Urina: UBG, pigmenţi biliari, excreţia urinară de

sodiu

Explorări imagistice şi morfologice

• Ecografia • CT şi RMN• Scintigrafia hepatică şi

rectoscintiportografia• Endoscopia• PBH • Laparoscopia• Paracenteza şi examenul lichidului ascitic

Ciroza compensată

• Dg cu ocazia unor examinări de rutină (transaminaze, hepatosplenomegalia)

• Prezenţa de steluţe vasculare, eriteme palmare, epistaxis, astenie

• Biochimia poate fi normală (eventual citoliză, GGT)

Ciroza decompensată

• Parenchimatos: denutriţie, icter, sindrom hemoragipar, steluţe vasculare, feminizare, febră, ficat atrofic, ascită, edeme, encefalopatie

• Vascular: ascita

Plan de investigaţii. Istoric

• Vârsta, sex, profesia, domiciliu• Fatigabilitatea şi scăderea ponderală• Anorexia, dispepsia de tip gazos• Dureri abdominale• Icterul, coloraţia urinii şi a materiilor fecale• Edeme şi creştere în volum a abdomenului• Hemoragii: gingii, nas, cutanat, digestive• APP: icter, hepatite, medicamnete, transfuzii• AHC• Consumul de alcool

Plan de investigaţii. EO

• Nutriţia, febra, foetor hepatic, icter, pigmentare, purpura, degete hipocratice, unghii albe, steluţe, eritem palmar, ginecomastia, atrofia testiculară, distribuţia pilozităţii, hipertrofia parotidiană, contractura Dupuytren, TA

• Abdomen: circulaţia colaterală, ficatul, splina, ascita

• Edemele periferice• Evaluarea neurologică: funcţiile mentale, tremor

Plan de investigaţii paraclinice

• Hematologice: Hb, L, T, tQ• Biochimie: B, ASAT, ALAT, FAL, GGT,

albumina, globuline, Ig• Ascita+: Na, K, uree, creatinina, diureza şi

excreţia de Na pe 24 h• Imunologie: markeri virali, ANA, SMA, pANCA,

LKM1, AMA, alfa FP• Ecografie• Endoscopie• PBH (tQ peste 60%, T peste 50 000)• EEG

Diagnostic pozitiv

• Afirmarea suferinţei hepatice cronice• Ficatul de consistenţă fermă şi cu marginea

ascuţită• Semnele de insuficienţă hepatică: sindrom

hemoragipar, icterul, encefalopatia• HTP: circulaţia colaterală, splenomegalia, ascita,

ecografia, endoscopia• Explorarea funcţională hepatică: gradul disfuncţiei

hepatice• Stabilirea etiologiei

Diagnostic diferenţial

• Hepatitele cronice

• Alte cauze de HTP

• Diagnosticul diferenţial al icterelor

• Diagnosticul diferenţial al ascitei

Evoluţie şi prognostic

• Fibroza poate fi influenţată medicamentos (hemocromatoza, boala Wilson)

• Ciroza compensată: simptome minore, probele hepatice normale sau uşor alterate

• Ciroza decompensată: icter, steluţe vasculare, sindrom hemoragipar, encefalopatie, ascită, edeme, sindrom hepatopriv

• Hepatite acute suprapuse pe ciroză: virale sau alcoolice

Factori de prognostic• Etiologia: abstinenţa la alcool• Factor precipitant al decompensării corectabil:

hemoragie, infecţie, alcool• Răspunsul la tratament• Icterul• Encefalopatia• Ascita• Dimensiunea ficatului• Hemoragia variceală• Teste biochimice: alb sub 2,5 g%, hipoNa• Hipotensiunea arterială

Stadiul Ascita EPS Nutri-ţia

Biliru-

bina

Albu-

mina

IP

A absentă absentă F bună Sub 2 Peste 3,5

Peste 70%

B Uşor contro-

labilă

episodică

Conve-

nabilă

2-3 3-3,5 40-70%

C Mare, greu control

Avansată, cr.

precară Peste 3 Sub 3 Sub 40%

Clasificarea Child-Turcotte

Parametri 1 2 3

Ascita Absentă Moderată Sub tensiune

EPS Absentă Gradul I-II Gradul III-IV

Alb (g%) Peste 3,5 2,8-3,5 Sub 2,8

B (mg%) Sub 2 2-3 Peste 3

tQ (s peste VN)

Sub 4s 4-6 Peste 6

Clasificarea Child-Turcotte-Pugh

Clasele A=5-6 puncte, B=7-9 puncte, C=10-15 puncte

Complicaţiile cirozei

• Ascita

• Peritonita bacteriană spontană

• Complicaţiile renale

• Hemoragia digestivă superioară

• Encefalopatia hepatică

• Cancerul hepatic

Tratament. Obiective

• Îndepărtarea agentului etiologic (alcool, virus)

• Oprirea evoluţiei (trat antifibrotic)

• Prevenirea decompensării

• Prevenirea complicaţiilor

• Tratamentul complicaţiilor

Măsuri generale

• Repausul• Alimentaţia: -evitarea meselor abundente -prevenirea constipaţiei -se interzice alcoolul -consumul de proteine- 1g/kg corp/24h; se reduce la

20-40g/24h la cei cu EPS -lichidele: 1500 ml/zi -reducerea consumului de sare la 2-4 g/zi

Tratamentul etiologic

• Antiviral în cirozele Child A

• Oprirea consumului de alcool

• Chelator de cupru în boala Wilson

• Venesecţii sau chelarea fierului în hemocromatoză

Tratamentul patogenetic

• Corticoterapie: cirozele autoimune, hepatita ac etanolică suprapusă pe ciroză

• UDCA: în CBP şi în formele colestatice ale cirozelor alcoolice şi virale

• Tratamentul antifibrotic: tuturor cirozelor

Tratamentul antifibrotic

• Compuşii imunomodulatori: corticosteroizi, interferonul alfa (efect antifibrotic indiferent de efectul antiviral), colchicina

• Inhibitorii CHS- pentoxifilinul, spironolactona

-antioxidanţi: vit E, Silimarina -acid ursodezoxicolic

• Modulatorii sintezei şi degradării colagenului -inhibitorii prolilhidroxilazei: Safironil -octreotid

Tratamentul medicamentos al HTP

• Medicamente corectoare ale rezistenţei intrahepatice crescute

-antifibrotice, chelatori

-nitrovasodilatatorii

-molsidomina

-antiserotoninergice: ritanserina

-blocante ale angiotensinei

-antagoniştii endotelinei

Tratamentul HTP

• Medicamente ce corectează creşterea fluxului venos

-vasopresina

-terlipresina

-somatostatina

-octreotidul

-betablocantele neselective

-reducerea volumului plasmatic: spironolactona

Tratamentul HTP

• Medicamente ce acţionează pe rezistenţă şi pe fluxul portal

-carvedilolul

-terapia combinată: Propranolol+ISMN

• Alte mecanisme

-metoclopramid

-sumatriptan

Tratamentul complicaţiilor

• Tratamentul ascitei

• Tratamentul PBS

• Tratamentul SHR

• Tratamentul EPS

• Tratamentul HDS

• Tratamentul hepatocarcinomului

Ficatul artificial

• Susţine funcţia hepatică până la recuperarea funcţională a ficatului nativ sau până la apariţia unui donor de ficat

• Sistemul MARS (Molecular Absorbent Recirculating System): utilizează membrane de dializă impregnate cu albumină, înlătură toxinele hidrosolubile şi amoniacul

• Suportul hepatic bioartificial: utilizează culturi de hepatocite (porcine sau linie celulară de hepatoblastom)

Transplantul hepatic

• 1963: Starzl a realizat primul TH• Indicaţii:-CH cu Child peste 10 sau peste 7 cu unul sau mai

multe din următoarele: - HDS nonresponsivă la trat şi cu eşec sau Ci la trat

chir sau TIPSS - sindrom hepatorenal - ascită refractară - EPS III-IV - HCC nerezecabil (1 nodul sub 5 cm sau mai puţin

de 3 noduli sub 3 cm)