ASOSIACIÓN UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE MEDICINA HUMANA

CURSO: FARMACOLOGÍA

ALUMNA: MAYO CONDOR, Kristina

CICLO: V

SEMESTRE: 2011- I

PROFESOR RESPONSABLE DEL CURSO: Dr. SOTELO CASIMIRO, Raul.

TEMA: CITOCROMO P450

Estructura CITOCROMO P450

Hemoproteína

N

NN

N

Fe

CITOCROMO P450

NOMENCLATURA

CYP 3 A 4

1ºnúmero = familiaLetra = subfamilia

2ºnúmero = citocromo particular

Homología dentro de la familia : 40 %Homología dentro de la sub-familia :

55 %

1 2 3 4 5 A1 7 8 11 17 19 20 21 A2 24 26 27 39 46 51

1 A1 1B1 A2

3 A43 A5 3 A73 A43

2A6 2B6 2C8 2D6 2E1 2F1 2J2 2R1 2S1 2U1 2W1 2A7 2C9 2A13 2C18 2C19

4A11 4B1 4F2 4V2 4X1 4Z1 4A20 4F3 4A22 4F8 4F11 4F12

7A1 7B1 8A1 8B1 1 1A1 11B1

11B2

27A1 27B1 27C1

26A1 26B1 26C1

Los enzimas P-450 identificados en la especie

humana

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

Por ejemplo, el acetominofén el 3 – 8 % es metabolizado por el CYP2E1 a N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un

compuesto muy hepatotóxico.

Orina Bilis

Biotransformación

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOSOcurre en el hígado

Reacciones Fisiológicas Metabolismo de Xenobióticos

P450 70 %

1 2 3

CYP3A4 y los CYP2Cs

ENDÓGENOS

BIOSÍNTESIS METABOLISMO

TABLA Nº 1

Principales P-450s de metabolización de fármacos en el hígado humano

CYP Abundancia Variabilidad b Expresión Metabolismo de Activación de

en hígado (%)a interindividual fármacos (%)c pre-carcinógenos

1A2 10 30 Inducible, polimórfico 4 Sí

2A6 5 100 Polimórfico <1 Sí

2B6 1 50 Inducible <1

2C8 <1 30 Polimórfico <1

2C9 15 30 Polimórfico 11 Sí

2C19 4 30 Polimórfico 6

2D6 4 200 Polimórfico 25

2E1 10 50 Inducible, polimórfico 4 Sí

3A4 30 80 Inducible, polimórfico 50 Sí

3A5 <1 Inducible, polimórfico <1

a Estimación del contenido relativo en hígado humano de cada enzima P450 con respecto al P450 total.b Variabilidad de los niveles de cada enzima en el hígado de diferentes individuos.c Estimación de la participación de cada enzima en el metabolismo de fármacos en el hombre.

FASE 1 (Transformación Química)

REACCIONES

Oxidación

Reducción

Hidrólisis

productos más HIDROSOLUBLES

GRUPOS FUNCIONALESHidroxilo

Amino

Carboxil

o

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS o Biotransformación

CYP450 Es la principal enzima que actúa en FASE I

xenobióticos

SUSTRATOS

XENOBIÓTICOS FISIOLÓGICOS

Antibióticos Acetona Anestésicos Esteroides Alcoholes Eicosanoides Pesticidas Ácidos grasos Antioxidantes

Hidroperóxidos

Solventes Retinoides

CITOCROMO P450

OXÍGENO MOLECULAR

RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O

CYP

NADPH

Oxidar el substrato

Sistema de Monooxigenasas u oxidasas de función mixta

REACCIÓN GLOBAL

NADPH – CIT P450 REDUCTASA

TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION

Mecanismo de AcciónCICLO CATALITICO

Producto Hidroxilado

1. El Fe3+ del Cit P450, con el S unido, se reduce a Fe2+2. A continuación éste une una mol de O2

3. 2ª Reducción4. Sale una molécula de H2O y el Fe2+ pasa a (FeO)3+5. El S se hidroxila y se desprende; el Cit queda Fe3+.

Generar una actividad en el xenobiótico como procarcinógeno o prodroga.

Disminuir la actividad presente.

Potenciar la actividad presente.

Inactivar el compuesto.

FASE 1 (Transformación Química)

Clasificación de los Citocromos en función de cómo acceden

los electrones Clase I Reductasa (FAD – ferredoxina) Se encuentran en la membrana interna de la mitocondria.

Clase II Reductasa CIP450 (FAD – FMN) Son las mas abundantes, el CIP450 y el NADPHCYP450 Reductasa están anclados de forma independiente.

Clase III Autosuficientes Participan en la síntesis de prostaglandinas.

Clase IV Reciben directamente del NADPH Identificadas solo en hongos.

Localización del sistema citocromo P-450 en la membrana del retículo endoplásmico

Cara externa

EXTREMO AMINO –T ERMINAL

Membrana Interna

Mitocondrial

Complejo NADPH-CYP450reductasa

Cara externa de la

membrana Retículo

Endoplásmico

EJEMPLOS:

FENOBARBITAL Metabolito activo (p- hidroxifenobarbital).Eliminando el 75% en forma metabólica, CONJUGADA con ácidos glucorónicos o fosfatos.

Familias del CIT P450 y las isoformas importantes para el Metabolismo

Oxidativo del fármaco

FAMILIA ISOFORMA SUSTRATO FARMACOLÓGICO

CYP 1 CYP 1 A2 Teofilina

CYP 2 CYP 2D6 Codeína

CYP 3 CYP 3A4 Ciclosporina

REACCIÓN DE REDUCCION CATALIZADA POR EL

CIP450NADPH Donador de Iones hidruro

La reducción puede dar lugar a la formación de un radical libre más tóxico que el xenobiótico original, capaz de producir daños en el ADN.

Esta biotransformación es entonces una bioactivación.

MetabolismoReacciones Fase I

Vías metabólicas comunes en la eliminación de fármacos

Eliminación renal sin cambios

CYP 450 OH

HIGADO

R. Fase II

MetabolismoReacciones Fase

IISulfatos

Glucuroconjugación

VENA PORTA

CIRCULACION SISTEMICA

ELIMINACION RENAL

TEXTOS BIBLIOGRAFICOS

Libro : BIOQUIMICA DE LEHNINGER http://citocromop450.com Libro: BIOQUIMICA - LIBRO DE TEXTOS CON APLICACIONES

CLINICAS, Thomas M. Delvin: LOS CITOCROMOS P450 Y LAS OXIDO NITRICO SINTASAS. Richard T. Okita, Bettie Sue Siler Masters. QUINTA EDICIÓN. EDITORIAL REVERTÉ S. A. 2004. TEMA 11. PAG. 446 -487

Revista Médica de Chile 2005: Actividad del citocromo P450 y su alteración en diversas patologías. Myriam Orellana B., Viviana Guajardo T. Volumen 132 nº 1 Santiago de Chile. www.scielo.cl.