Citomegalovirus Infeccion Perinatal 2012

Educación continuada Estrategia UCIS

Cathérine Rojas C. MdPediatra Neonatóloga

Asesora Científica para Recién NacidosSalud Total EPS

INFECCION PERINATAL POR CITOMEGALOVIRUS

Citomegalia : proteínas del Virus

Tegumento(20proteínas,pp65 = ppUL83)

E. externa(8 gp, 4 complejos)

gB

gHgL

gM

• El CMV es un DNA. Virus,Herpetoviridae

• Tiene dos regiones importantes:

La U154 (DNA Polimerasa) U197 (fhosfotransferase Protein,fosforilación , del agente Ganciclovir.

Células permisivas : epiteliales, endoteliales, monocitos, y SNC.

Aislamiento: Lágrimas, secreción orofaringea, leche, semen, secreción cervical, orina, sangre y órganos para transplantes

Infecta casi todos los humanos en algún tiempo de la vida

La más común infección viral congénita 30.000- 40.000 infecciones c/año USA.

Causa importante de morbimortalidad en huéspedes inmunocomprometidos

La Seroprevalencia en países desarrollados es del 50% en países pobres 90-100%

Semin Pediatr Infect Dis 16:44-49 2004

TASAS DE INFECCION CONGENITA POR CMV. ESTUDIOS CON SCREENING EN R.N.

LocalizaciónRN

Examinados

Tasa de Infección Congénita por

CMV*

Canadá, 1980Inglaterra, 1983Suecia, 1984Estados Unidos

Bajos IngresosMedios/Altos Ingresos

15,21214,20010,328

18,34311,154

450

4.23.04.8

11.84.84.5

* Por 1000 RN vivos

PatogeniaUnión BetaMicroglobulinas del

huesped

Inducción en la producción de glicoproteinas en la superficie de la célula infectada

Factor alfa de Necrosis TumoralGama interferon

Interleuquina 6 Fibrinogeno

Polimorfismo genético del CMV determina su virulencia:

• UL 144 subtipos a,b y c Más secuelas• US 28 y UL 55

Patogenia

Inmune

Congénita(Aislamiento de virus < 2 Semanas

CLASIFICACION DE INFECCION CMV

0.5 -2.2%De todos los recién nacidos vivos

Mujer de alto grupo socioeconómico

Mujer de bajo grupo socioeconómico

50% 10%No inmune

90% Inmune

Infección Maternal: 1-5%

Infección Fetal: 50%

S.D.O.M

PREVALENCIA DE INFECCIÓN CONGENITA CMV

0

5

10

15

20

25

<20 años 20-24 años 25-29 años >29 años

PublicaPrivada

Prev

alen

cia

por 1

000

RN

Edad materna en el parto

De todos los RN 1-2 % Infección por CMV

10% sintomáticos

88% sobreviven

90% desarrollan secuelas

90% asintomáticos


12% Mortalidad

De todos los RN en Colombia (685.859/año) el 2% (13717) tiene infección por CMV

10% sintomáticos (1372)

12% Mortalidad (164)

88% sobreviven (1208)

90% desarrollan secuelas (1087)

90% asintomáticos (12345)


(1852)

FORMAS DE TRANSMISIÓN

• Contacto estrecho

• Contacto sexual

• Transfusiones de productos sanguíneos

• Transplantes de órganos

• Leche Materna

• Transmisión Vertical

Seminars in fetal neonatal medicine June 2007

FUENTES DE INFECCIÓN

• Sangre

• Orina

• Secreción Orofaringea

• Secreción Cervical

• Semen

• Leche Materna

• Lágrimas

• Órganos transplantados

PUEDE SER EXCRETADO EN FORMA INTERMITENTE POR AÑOS

TRANSMISION VERTICAL

Ocurre por tres rutas:

• Transplacentaria

• Intraparto

• Leche materna

DEPENDE DEL TIPO DE INFECCION MATERNA

ORGANOS BLANCOS EN EL SRIS FETAL

AnormalidadesHematológicas

ActivaciónEndocrina

DisfunciónCardiaca

Injuria Pulmonar

DisfunciónRenal

EnzimasDigestivas

Piel

TRANSMISION DEL CMV PERINATAL Y POSTNATAL

• Exposición en el canal del parto y el trabajo de parto

• Transfusión de sangre en UCI

• Transmisión por leche materna

Reproductive toxicology 21(2006)

DIAGNOSTICO DE CMV EN LA EMBARAZADA Y EL FETO

• Sero converción de Ig G para CMV en 2 muestras confirma el Dx. Infección primaria

• IgM sugiere infección reciente tiene alta sensibilidad- baja especificidad

• Test de avidez IgG CMV –capacidad de unión de los anticuerpos

Test débil infección reciente Test fuerte infección antigua

CMV : Historia natural de la infección

[Acs.]

pp65PMNC + ++++ + -- + +++ + -- --AcsIgM -- ++ ++++ + - - +++ + --AcsIgG -- ++++ +++ ++ ++++ +++ +++ +++ ++

pp65

pp65

IgG

IgM

Primoinfección I. Persistente Reactivación

DIAGNOSTICO DE CMV EN LA EMBARAZADA Y EL FETO

INFECCIÓN FETAL:

• Cultivo Viral en Liquido Amniotico

• DNA – CMV x PCR en liquido amniotico

• IGM en sangre de cordòn umbilical

• Cambios ultrasonográficos RCIU Calcificaciones Ventriculomegalia Hidrops Polihidramnios ALTA CARGA VIRAL EN EL LIQUIDO AMNIOTICO PREDICE DAÑO EN EL FETO

Diagnóstico por laboratorio Líquido Amniótico

Técnica SEN ESP VPP VPN

cultivo 70%

PCR 80% 99% 98% 93%

Shell vial 62% 83% 48,5%

ADN Y ARNm 92% 100%

100%

92%

PCR cuantitativa Tiempo real .

> 20 sem > 6 sem infección materna

casi100%

casi100%

DAÑO EN EL FETO Y EL RECIEN NACIDO

• EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratogénico, disturbios en la migración neuronal, malformaciones.

• EMBARAZO TARDIO : No hay malformaciones solo procesos inflamatorios

• CMV Adquirido durante el nacimiento, leche Materna y transfusiones : NO DAÑO EN EL NEURODESARROLLO

• Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO UNA SEPSIS

Current Opinion in Pediatrics 2006, 18:119-124

Prueba sensib especif VPP VPN

Ig M ELISA 70% 95% 95% Adultos 93-100% embarazadas 73%

Ig G ELISA 88% 98% Elevadas 4-6 m

Ig G avidez < 65 %. < 18sem > 20 sem

100%62%

98%

Cultivo convencional shell vial

80% 80-100%

Ag PP65 IFI 40-83% 77-91% 96% 52-95%

•PCR cualitativa•PCR cuantitativa tiempo real

89,2% casi 100%

95,8%casi100%

Diagnóstico por laboratorio madre

(J Clin Virol. 2002 Dec; Dec; 25 Suppl 3:s81-7,

Copias / ml DNA Interpretación

LCR 400 Desarrollar síntomas neurológico

L amniótico Necesitan 10(3) - 10(5)

para trasmitir la enfermedad

L amniótico Niveles > 10(5) enfermedad

Vena umbilical 2,3 x10(3) Infección congénita

Orina 4,2 x 10(5) Infección congénita

L amniótico 1.25x10(8) +Ecografía anormal

Infección congénita

Diagnóstico por laboratorio madre

HALLAZGOS CLINICOS Y DE LABORATORIO EN 106 RN. CON INFECCIÓN CONGENITA SINTOMATICA POR CMV

AnormalidadesPositivos / TotalExaminados (%)

72/106 (68%)54/102 (53%)28/104 (27%)20/103 (19%)

7/105 (7%)46/58 (83%)

Hallazgos NeurológicosUno o masMicrocefaliaLetargia/HipotoniaPobre SucciónConvulsionesALT Elevada (>80 U/L)

COMPROMISO SNC

HALLAZGOS CLINICOS- LABORATORIO EN 106 R.N. CON INFECCION CONGENITA SINTOMATICA POR CMV

AnormalidadesPositivos / TotalExaminados %

Prematuros < 37 semanasPequeños para la edad gestacionalPetequiasIctericiaHepatoesplenomegaliaPurpura

36/106 (34%)53/106 (50%)80/106 (76%)69/103 (67%)63/105 (60%)14/105 (13%)

LESIONES EN PIEL, ALTERACIONESHEMATOLOGICAS

HALLAZGOS CLINICOS Y DE LABORATORIO EN 106 RN. CON INFECCIÓN CONGENITA SINTOMÁTICA POR CMV

AnormalidadesPositivos / TotalExaminados %

Trombocitopenia<100.000<50.000

Hiperbilirrubinemia Conjugadabilirrubina Directa >4 mg/dl

HemolisisAumento Proteinas LCR >120 mg/dL

62/81 - 77%43/81- 53%

47/68 - 69%

37/72 - 51%24/52 -46%

SECUELAS EN NIÑOS POSTERIOR A INFECCIÓN CONGENITA POR CMV

SecuelasSintomático Asintomático

% (No) % (No)

CI < 70Perdida de Audición NeurosensorialPerdida de Audición BilateralDiscursoUno o mas de los siguientes

MicrocefaliaConvulsionesParesis/Parálisis

CorioretinitisMuerte*

55.058.037.027.051.937.523.112.520.412.5

33/6058/10037/100

27/1054/104)

39/10424/10413/10419/93

13/140

3.77.42.71.72.71.80.90.02.50.3

6/15922/2998/2995/2999/3306/3303/3300/3307/2811/330

SECUELAS

FACTORES QUE DETERMINAN POBRE PRONOSTICO CONGNOSCITIVO

• Microcefalia• Anormalidades en el TAC Cerebral Lesiones múltiples Ventriculomegalia Calcificaciones Atrofia Cerebral

• Carga viral Seminars in Fetal Neonatal Medicine June

2007

HallazgosPositivos/TotalExaminados-

%

TAC AnormalCalcificaciones IntracerebralesCalcificaciones y otra anormalidadSolo dilatación ventricularOtras Anormalidades

39/56 - 7030/39- 7722/39 - 564/39 - 103/39 - 8

INFECCION CONGENITA POR CMV SINTOMATICA

ANORMALIDADES EN TAC EN 56 NEONATOS

SECUELAS NEUROLOGICAS POR CMV SINTOMATICA Y ANORMALIDADES EN TAC

SecuelaNormal

n=17Calcificacio

nes n=31

Cualquier Anormalid

ad n=41Valor p

Retardo MentalCI < 70CI < 50

Parálisis CerebralConvulsionesCualquier secuela

psicomotoraPerdida de AudiciónCualquier secuela

1/9( 11)0/9 (0)

2/16 (13)1/17 (6)

2/17 (12)5/17 (31)5/17 (29)

16/27 (59)13/27 (48)18/25 (72)5/31 (16)

21/29 (72)22/31 (71)26/31 (84)

16/27 (59)13/27 (48)21/28 (75)541 (12)

29/38 (76)28/40 (70)36/40 (88)

0.0150.009

<0.0010.48

<0.001<0.01

<0.001

COMPARACIÓN DE SECUELAS EN 58 NIÑOS CON INFECCIÓN

FALLAS EN LA AUDICIÓN

PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIÑEZ

10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV.

30-65% si la infección es sintomática en el nacimiento EL INICIO DE LA PÉRDIDA DE LA AUDICIÓN PARA SINTOMATICOS Y ASINTOMÁTICOS PUEDE SER TARDÍA :

De 6 meses a 6 años

PATOGENESIS DE PERDIDA DE AUDICIÓN SECUNDARIO A CMV

ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES

RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:

FACTORES DEL HUESPED• Susceptibilidad genética • Estado de diferenciación

DETERMINANTES VIRALES • Trofismo por el tejido • Factores de virulencia • Polimorfismo genético

ESTUDIO LONGITUDINAL DE PERDIDA DE AUDICION POR CMV

Asintomáticos Sintomáticos

Número total de niñosNúmero con SorderaCaracterísticas de la Sordera

•Unilateral•Bilateral•Solo perdida de altas frecuencias (4000 – 8000Hz)

65148 (7.4%)25 (52%)23 (48%)18 (38%)

20985 (41%)28 (33%)57 (67%)11 (13%)

Dahle et al. J Am Acad Audiol. 11: 283-290, 2000

INCIDENCIA ACUMULATIVA DE PANS DE ACUERDO A LA EDAD

Edad Asintomáticos Sintomáticos

Nacimiento – Un mesTres mesesSeis mesesDos añosTres AñosCuatro AñosSeis AñosSiete – Quince años

25.5%31.4%43.1%47.1%58.8%72.5%86.6%100%

43.5%55.3%67.1%82.4%88.2%89.4%95.3%100%

FALLA VISUAL

LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN NIÑOS CONINFECCIÓN POR CMV. CLINICA

CAUSADAS POR:

• Corioretinitis

• Retinitis pigmentaria

• Cicatriz de la mácula

• Atrofia óptica

• Defectos cortical – central

TRATAMIENTO Y PROFILAXIS

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO

• Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo

• Ensayo clínico fase III RN. con infección congénita por CMV. y compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6 semanas, a 12 mgs/k/ dia

• Mejoró la audición espontánea comparado a los controles después de 6 meses

• Al año 68% de los controles: deterioro en su audición y 21% del grupo tratado

• Mejoró la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.

Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007

CAMBIOS EN AUDICION ENTRE EL NACIMIENTO Y 6 MESES DE EDAD

J Pediatr 2003;143:16-25

100%

Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado

Empeoramiento

Mejoría oNO cambio

P < 0.01 > 36.7 dB

59%59%41%

CONCLUSIONES

• El Ganciclovir mejora audición o mantiene audición normal y previene su deterioro luego de 6 meses.

• Puede producir un efecto funcional• en la prevención de deterioro de la audición en los ≥ 1 año.

• Dos tercios con ganciclovir• neutropenia.• Valganciclovir, Foscarnet

2.6.4 VALIXAExpediente: 19927730Radicado: 6021389 del 08 de junio de 2006.Interesado: Productos Roche S. A.Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película.Composición: Cada tableta contiene 496.3mg de clorhidrato de Valganciclovir.Indicaciones: Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus., transplantes de órganos sólidos.Contraindicaciones y Advertencias: Contraindicado a pacientes alérgicos al valganciclovir, el ganciclovir o cualquier otrocomponente del producto. Puede producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre el aciclovir y valaciclovir.Debe considerarse potencialmente teratógeno y cancerígeno. Es probable que inhiba transitoria o permanentemente laespermatogénia. Se han descrito leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depresión medular yanemia aplástica en los pacientes tratados con el fármaco. No se recomienda su administración en niños.El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora revisión yaprobación de la información para prescribir del producto de la referencia.CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicosde la Comisión Revisora recomienda aceptar la información para prescribir.

INMUNIZACION PASIVA DURANTE EL EMBARAZO(ESTUDIO NO CONTROLADO NO ALEATORIO)

Nigro, NEJM 2005

CMV Congénito

Prevención

CMV-Hiper IgG No Tratamiento

6/37 (16%) 19/47 (40%) P 0.04

Tratamiento

CMV Congénito Sintomático w/Secuelas

1/31 (3%) 7/14 (50%) p 0.001

INMUNIDAD MATERNA

• Provee una protección significativa en la transmisión intrauterina. Tasas de transmisión han bajado de 30% en infección primaria a 1 a 2% en infección no - primaria.

• Incidencia de PANS y otras secuelas han disminuido en la infección no-primaria (Fowler, 1992).

• Disminuye incidencia de CMV adquiridas por transfusión en R.N. prematuros.

• Estrategias actuales para el desarrollo de vacunas están enfocadas en la prevención de infección materna primaria.

INSTITUTO DE MEDICINA METAS PARA DESARROLLO DE VACUNA

• 1999, el desarrollo de la vacuna contra CMV fue asignado alta prioridad

• Costo

• Aliviar sufrimiento humano

• Ninguno de los proyectos de vacunas ha progresado

LA VACUNA ESTA A MAS DE 10 AÑOS DE SER DESARROLLADA

Clin Infect Dis 2004;39:233-239

• Investigación Nacional• En Recién Nacidos

Instituciones: 26Asmet Salud Hospital UniversitarioClínica Colsubsido OrquideasClínica del Prado Clínica Materno Infantil SaludcoopClínica Emanuel Clínica San Pedro ClaverClínica PartenonClínica Universitaria San Juan de Dios Hospital Erasmo MeosHospital infantil Napoleón Franco Hospital San Jorge PereiraHospital General de NeivaHospital General de Medellín

Hospital de Kennedy Hospital Federico Lleras de Ibagué Hospital de la SamaritanaHospital de la MisericordiaHospital Santa ClaraHospital Simón BolívarHospital San Vicente de PaulInstituto de Corazón de IbaguéMedilaser Neiva PutumayoSalud Coop MedellínSusalud MagdalenaSecretaria de Salud del Tolima

Colaboradores: 34

Abadia Wilton Antonio Ángel Margarita Rosa Archila María Mercedes Ardilla OmairaAristizabal Ricardo Alarcon PilarBlanco Humberto Campo Luz Stella Casas PatriciaCarrillo MauricioCelis Luz AstridCera DairoDe la Hoz RodolfoDusan HaroldFonseca CarlosFranco MaritzaFlorez Luz StellaJaramillo Antonio CarlosLallemand TaniaLópez PabloMéndez Hernando

Ovalle Oscar Palacio Liliana Pinzón Hernando Prieto ErnestoPrieto Reinaldo Rodríguez TailandiaRodríguez Ernesto Santamaría Alfredo Silva María Antonia Solano José María Torres Ana Lucia Trujillo MónicaOtros Asesor Metodológico Toledo DanielAsesor Bioestadística Contento Ricardo Epidemiología Clínica Báez Martha y Prieto Lina María

Tabla de contingencia

17 2 19

89,5% 10,5% 100,0%

37,8% 18,2% 33,9%

4 2 6

66,7% 33,3% 100,0%

8,9% 18,2% 10,7%

24 1 25

96,0% 4,0% 100,0%

53,3% 9,1% 44,6%

0 6 6

,0% 100,0% 100,0%

,0% 54,5% 10,7%

45 11 56

80,4% 19,6% 100,0%

100,0% 100,0% 100,0%

Recuento

% de TIPO DETRATAMIENTO

% de SNC POSTTRATAMIENTO

Recuento



Recuento



Recuento



Recuento



GAMMAGLOBULINA

GANCICLOVIR

GAMMAGLOBULINA +GANCICLOVIR

NINGUN TRATAMIENTO

TIPO DETRATAMIENTO

Total

MEJORO NO MEJORO

SNC POSTTRATAMIENTO

Total

Análisis SPSS 15.0 . Chi 2 Pearson. P < 0.01


29 3 32

90,6% 9,4% 100,0%

43,9% 12,0% 35,2%

10 4 14

71,4% 28,6% 100,0%

15,2% 16,0% 15,4%

25 3 28

89,3% 10,7% 100,0%

37,9% 12,0% 30,8%

2 15 17

11,8% 88,2% 100,0%

3,0% 60,0% 18,7%

66 25 91

72,5% 27,5% 100,0%

100,0% 100,0% 100,0%

Recuento


% de HEMATOLOGICOPOST TRATAMIENTO

Recuento



Recuento



Recuento



Recuento



GAMMAGLOBULINA

GANCICLOVIR


NINGUN TRATAMIENTO

TIPO DETRATAMIENTO

Total

MEJORO NO MEJORO

HEMATOLOGICO POSTTRATAMIENTO

Total



21 2 23

91,3% 8,7% 100,0%

38,2% 9,5% 30,3%

8 3 11

72,7% 27,3% 100,0%

14,5% 14,3% 14,5%

25 2 27

92,6% 7,4% 100,0%

45,5% 9,5% 35,5%

1 14 15

6,7% 93,3% 100,0%

1,8% 66,7% 19,7%

55 21 76

72,4% 27,6% 100,0%

100,0% 100,0% 100,0%

Recuento


% de SEPSIS POSTTRATAMIENTO

Recuento



Recuento



Recuento



Recuento



GAMMAGLOBULINA

GANCICLOVIR


NINGUN TRATAMIENTO

TIPO DETRATAMIENTO

Total

MEJORO NO MEJORO

SEPSIS POSTTRATAMIENTO

Total


Secuelas Visuales

• Análisis SPSS 15.0 . Chi 2 Pearson. P < 0.01

VISUAL

Total SECUELA EX OFTAL NORMAL

TTTO GAMAGLOBULINA Recuento 2 12 14 % de TTTO 14,3% 85,7% 100,0% % de VISUAL 25,0% 60,0% 50,0%

GANCICLOVIR Recuento 1 3 4 % de TTTO 25,0% 75,0% 100,0% % de VISUAL 12,5% 15,0% 14,3%

AMBOS Recuento 0 4 4 % de TTTO ,0% 100,0% 100,0% % de VISUAL ,0% 20,0% 14,3%

NINGUNO Recuento 5 1 6 % de TTTO 83,3% 16,7% 100,0% % de VISUAL 62,5% 5,0% 21,4%

Total Recuento 8 20 28 % de TTTO 28,6% 71,4% 100,0% % de VISUAL 100,0% 100,0% 100,0%

Secuelas auditivas . Tabla de contingencia TTO AUDIT

AUDIT

Total SECUELA PAE

NORMALES TTO GAMAGLOBULINA Recuento 1 13 14

% de TTO 7,1% 92,9% 100,0% % de AUDIT 16,7% 56,5% 48,3%

GANCICLOVIR Recuento 1 4 5 % de TTO 20,0% 80,0% 100,0% % de AUDIT 16,7% 17,4% 17,2%

AMBOS Recuento 0 5 5 % de TTO ,0% 100,0% 100,0% % de AUDIT ,0% 21,7% 17,2%

NINGUNO Recuento 4 1 5 % de TTO 80,0% 20,0% 100,0% % de AUDIT 66,7% 4,3% 17,2%

Total Recuento 6 23 29 % de TTO 20,7% 79,3% 100,0% % de AUDIT 100,0% 100,0% 100,0%

Chi 2 pearson p < 0.01

MortalidadTabla de contingencia

40 3 43

93,0% 7,0% 100,0%

46,0% 15,0% 40,2%

14 3 17

82,4% 17,6% 100,0%

16,1% 15,0% 15,9%

25 3 28

89,3% 10,7% 100,0%

28,7% 15,0% 26,2%

8 11 19

42,1% 57,9% 100,0%

9,2% 55,0% 17,8%

87 20 107

81,3% 18,7% 100,0%

100,0% 100,0% 100,0%

Recuento


% de VIVO

Recuento


% de VIVO

Recuento


% de VIVO

Recuento


% de VIVO

Recuento


% de VIVO

GAMMAGLOBULINA

GANCICLOVIR


NINGUN TRATAMIENTO

TIPO DETRATAMIENTO

Total

SI NO

VIVO

Total

Programa SPSS 15.0 Chi 2 pearson. P<0.01

Gammaglobulina Hiperimnune anti CMV

• Dosis : 4 ml/kg en días 0- 4- 8.• Luego : 2 ml/kg en días 12 y 16

• Efectos secundarios: No

REVISIÓN CIENTÍFICA




Infección Congénita CMV

Alta carga viral SNCTrombocitopenia

GanciclovirGama Globulina

World Association of perinatal Medicine 2007

“Los doctores son hombres quienes prescriben

medicinas de las cuales saben poco, para curar enfermedades de las cuales saben menos, en humanos de quienes no saben nada.” Voltaire

GRACIAS

Documents

Citomegalovirus Infeccion Perinatal 2012