CLASE PRACTICA # 1 :  “ MUTACIONES “.  Regulación de la expresión génica : Todos los seres vivientes deben poseer un mecanismo capaz de responder favorablemente a los cambios que se originan en el medio ambiente y que pueden lograr dañarlos.  En 1961 , y después de casi 20 años de trabajo Francois Jacob y Jacques Mondd , del Instituto Pasteur de París , propusieron un modelo para explicar el mecanismo molecular por el cual se lleva a cabo la inducción de la síntesis proteica . 

En el ADN bacteriano se distinguen varios sectores desde el punto de vista funcional : 1-     Sectores que codifican la síntesis de polipéptidos específicos y que se nombran : genes estructurales o cistron.  2-     Sector que controla o regula la expresión de los cistrones y recibe el nombre de : Operador. Como el operador no codifica ningún polipéptido ni tampoco un ARN , no se trata de un gen y para referirse a el se utiliza decir el locus ( sitio) operador. 

3-     El tercer sector lo constituye el promotor , que como se sabe es el sector al cual se une la ARN polimerasa , siendo el segmento inicial del operón donde va a iniciarse la síntesis del ARNm.   4-     Sector que codifica la síntesis de una proteína especifica , cuya actividad determina el funcionamiento de los cistrones , que recibe el nombre de gen regulador y la proteína que en el esta codificada recibe el nombre de proteína represora o sencillamente represor. 

El funcionamiento del modelo consiste en lo siguiente :   Como resultado de la expresión del gen regulador , se obtiene una proteína represora , esta proteína es de tipo alosterica y bajo determinadas circunstancias metabólicas adopta una conformación tridimensional tal que le permite unirse al operador , con lo que se produce una obstaculización para el paso de la ARN polimerasa ADN dependiente , y por consiguiente se producirá la detención del proceso de síntesis del ARNm y lógicamente no podrán obtenerse las proteínas codificadas en los genes estructurales.  Este mecanismo explica tanto la inducción como la represión enzimática . 

a)      Inducción enzimática :  Es el mecanismo mediante el cual la presencia de un metabolito , denominado inductor y que habitualmente es el metabolito inicial de una vía catabólica , determina que se produzca un aumento de la concentración intracelular de las enzimas que participan de esa vía.  Al encontrarse ausente el inductor la proteína represora adopta una conformación tridimensional que le permite unirse al operador e impedir la trascripción ,por lo que al no obtenerse el ARNm , tampoco se obtendrán las proteínas codificadas en el operón .  Si se incorpora a la célula el inductor , el mismo se une al represor por un sitio especifico, lo que determina que se produzca un cambio conformacional con el operador , por lo que el operón queda libre y se sintetizara el ARNm y por consiguiente el mismo llegara al ribosoma donde se obtendrán las enzimas codificadas por los genes estructurales .

Como se aprecia lo que se ha producido no es precisamente una activación de la síntesis proteica , sino una desrepresión de la misma , lo cual justifica la afirmación de que el mecanismo para la regulación de este proceso es realmente el de la represión .  El resultado de la inducción enzimática es la obtención de las enzimas catabólicas que actuaran sobre el inductor. Por ello se producirá la degradación del mismo , lo que conlleva a su gradual disminución intracelular hasta llegar a su total desaparición .

Cuando desaparece totalmente el inductor , las condiciones son idénticas al momento inicial , por lo que el represor puede volver a detener la trascripción .  

b)      Represión Enzimática :  Es el mecanismo mediante el cual la presencia de un metabolito denominado correpresor y que habitualmente es el metabolito final de una vía anabólica , determina que se produzca una disminución de la concentración intracelular de las enzimas que participan en esa vía. Como se ve , es exactamente lo contrario al postulado para la inducción enzimática .  En efecto , como quiera que se trata de vías anabólicas , que permiten obtener compuestos necesarios para la célula , cuando el correpresor esta ausente , la proteína represora codificada por el gen regulador tiene una conformación tal que no puede unirse al gen operador , por lo que la ARN polimerasa dependiente del ADN puede recorrer todo el operón y efectuar la trascripción .

Luego el ARNm obtenido podrá a su vez llegar al ribosoma y se obtendrán las enzimas biosinteticas.

La acción de estas enzimas va a determinar que la célula obtenga al correpresor , que al parecer en concentraciones adecuadas , se unirá con el represor por un sitio especifico de este ultimo , lo cual determina un cambio conformacional de la proteína represora que hace que ahora , este complejo represor-correpresor sea capaz de unirse con el operador que impide la trascripción y la subsiguiente síntesis proteica.   Las enzimas que no son ni represibles ni inducibles y por lo tanto su concentración celular es prácticamente constante a lo largo de todo el ciclo celular reciben el nombre de enzimas constitutivas . El hecho de que su concentración intracelular no varíe con el tiempo es un índice de que su síntesis se produce continuamente .

En estos casos la trascripción es ininterrumpida ,pues como sabemos la vida media de los ARNm es muy corta .  

MUTACIÓN:

Se define como mutación a todo cambio repentino y hereditario en el material genético o seael ADN.

El proceso evolutivo ha dado lugar a una estructura genética que es la mas adecuada al entorno en que se desenvuelve el individuo , y cualquier desequilibrio de tal balance iría en detrimentode su estado

.Aunque las mutaciones pueden aparecer tanto en las secuencias codificantes como en lasno codificantes , solo las primeras tienen consecuencias fenotípicas claras , es decir quepueden asociarse con enfermedades hereditarias .

Una mutación de una célula somática no se transmite a la descendencia , mientras que si ocurreen el tejido gonadal o en los gametos ,si puede ser transmitida a las generaciones venideras.

Las mutaciones se dividen en dos grandes grupos:

Aquellas que comprenden Mutuacionesalteraciones groseras en la Puntuales.estructura de los cromosomas.

En las mutuaciones puntuales se encuentran afectada una o pocas bases del material genético( ADN). Pueden ser de tres tipos:

1- Cambio de una base por otra en la secuencia de pares de bases en el ADN.2- Perdida de una o varias bases.3- Adición de una o varias bases.

Todos estos cambios determinan la aparición de formas distintas o alelos que se diferenciandel original en mayor o menor grado, de acuerdo con la base o las bases que han sidoalteradas.

El ejemplo mas conocido es el de la Anemia por hematíes falciformes o depranocitemia

Esta enfermedad produce un tipo de hemoglobina que se produce por una sustitución de una base , guanina , por adenina en el triplete de bases numero 6 , que codifica normalmenteal aminoácido glutámico , para que al producirse la sustitución nucleotidica codifique entoncesel aminoácido valina.

Esta simple sustitución en el nivel de ADN determina un cambio aminoacidico en el nivel de la cadena polipeptidica beta.La molécula de hemoglobina , que normalmente esta constituida por dos cadenas alfa y doscadenas beta , queda entonces formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta S .

La sustitución aminoacidica en la hemoglobina determina cambios en las propiedades físico-químicas de la molécula, donde la HB S es , con respecto a la HB normal, menossoluble cuando la presión parcial de O2 disminuye ; además , presenta en un campoeléctrico diferencia en la movilidad , pues migra menos hacia el polo positivo.

De acuerdo a su origen , las mutaciones pueden ser:

Mutaciones Espontáneas Mutaciones Inducidas

Las mutaciones espontáneas proporcionan la materia prima de que dispone la naturalezapara llevar a cabo la evolución.Constituyen la arcilla sobre la que la selección , en colaboración con otros factores, moldea la constitución genética de las especies..

Estos cambios mutacionales surgidos bajo condiciones ambientales ordinarias , en el desarrollode los organismos se corresponden con mutaciones espontáneas , porque los factores causantes son desconocidos.

La proporcion en que se presenta una mutación espontanea se calcula:

( No. de genes mutados en un locus ):

Total de genes considerados en la muestra

Esta es la frecuencia de mutación y puede calcularse para algunos genes ,aunque en el mejor de los casos el resultado es una aproximación.

En la practica se ha observado que cada gen tiene una determinada frecuencia de mutación ;esto puede deberse a que algunos genes muten con frecuencia mucho mayores que otros.

También un factor que puede alterar la frecuencia de mutación es la mutación retrograda , es decir , un gen mutante puede aparentemente revertir al estado normal .

Las mutaciones inducidas son aquellas que ocurren por la acción de determinado agente externo. En estas se conoce la causa que los origina y por tanto pueden ser provocadas

.Estos agentes pueden actuar en el ADN que no se esta duplicando o solamente en el periodo de síntesis del ADN.

MUTUACIONES PUNTUALES:

Se pueden considerar de dos clases principales de acuerdo con su forma de transmisión:

1- Mutaciones fijas o estables. ( Se transmiten inalteradas).

2- Mutaciones dinámicas o inestables.( Alteraciones que se transmiten en lasfamilias y permiten explicar algunos modelos de herencia inusuales).

1- Mutaciones fijas o estables:( De acuerdo con las alteraciones moleculares en el ADN).

Sustituciones Deleciones Inserciones

- Reemplazamiento de un - Implica la perdida -Implica la adiciónnucleótido simple por otro. de uno o mas nucleótidos. de uno o mas

nucleótidos en un gen.

-Son las mas frecuentes. – Si sucede en secuencias codificantes e implica uno, - También puede

-Si la sustitución implica al dos o mas nucleótidos, interrumpir lamismo tipo de nucleótidos, provocara una interrupción fase de lectura sies decir , una pirimidina por de la fase de lectura. tiene lugar en otra pirimidina ( C por T) o una secuenciaviceversa , o una purina por codificante.otra purina ( A por G ) entoncesse habla de Transición.

- La sustitución de una pirimidinapor una purina o viceversa sedenomina Transversion.

- Las transiciones son masfrecuentes que las transversiones.

2- Mutaciones dinamicas o inestables:

Consiste en secuencias de repeticiones de tripletes, que en las personas afectadas, aparecen enun mayor numero de copias cuando se comparan con la población general.

El incremento en el numero de copias de las secuencias de repeticiones de tripletes ,amplificación o expansión de tripletes , se ha identificado como la base mutacional de ciertonumero de alteraciones genéticas de genes simples que incluye:

- La enfermedad de Huntington.- Retraso Mental del X frágil.- Distrofia Miotonica.

El mecanismo por el cual ocurre la amplificación o expansión de secuencias de tripletes repetidos no esta claro por el momento.

Los tripletes se repiten por debajo de una cierta extensión para cada alteración y se transmiten fielmente tanto en la mitosis como en la meiosis. Por encima de un cierto numero derepeticiones para cada alteración , se hacen inestables y generalmente se transmitirán con un incremento o una disminución en el numero de tripletes repetidos.

El cambio desigual entre cromátidas hermanas es uno de los mecanismos posibles para generaruna expansión de una repetición de tripletes. Otro es la rotura de dos hebras simples dentro de una secuencia repetida , con el deslizamiento del ADN entre los puntos de escisión.

La expansión de tripletes generalmente tiene lugar en cierto numero de generaciones dentro deuna familia , permitiendo explicar algunos modelos de herencia poco habituales.

EFECTOS ESTRUCTURALES DE LAS MUTACIONES:

Las mutaciones también pueden subdividirse en dos grupos fundamentales de acuerdo con elefecto que tienen sobre la secuencia polipeptidica de la proteina que codifican siendo:

Mutaciones Sinónimas Mutaciones no sinónimas:o Silentes:

Cuando la mutación no Cuando la mutación conduce a unaaltera el producto alteración del polipéptido que se polipeptídica del gen. codifica.

Ocurren con menor frecuencia.

Una sustitución de un par La alteración de la secuencia dede bases simple , particularmente aminoácidos del producto proteicosi ocurre en la tercera posición de de un gen es probable que de comoun codon , a menudo dara como resultado una alteracion funcionalresultado un triplete que codifica que generalmente se asocia con unael mismo aminoácido. enfermedad o letalidad , lo cualEn este caso no habrá alteraciones conlleva a una desventaja selectiva.en las propiedades de la proteínaresultante debido a la degeneracióndel código genético.

Las mutaciones no sinónimas pueden tener lugar de uno de los tres modos siguientes:

1- Con sentido erróneo:

Una sustitución de un par de bases simple puede dar lugar a la codificación de un aminoácidodiferente y a la síntesis de una proteina alterada.Las mutaciones de pares de bases simple puede conducir a cambios cualitativos mas que a cambios cuantitativos en la función de una proteína , de tal forma que retiene su actividad funcional( es decir su actividad enzimática).Si la mutación codifica un aminoácido químicamente diferente , la estructura de la proteínase vera sustancialmente cambiada , esto se considera como una sustitución no conservativa ypuede conducir a una reducción sustancial , o incluso a una perdida completa de la actividadbiológica.

Muchas de las mutaciones de la hemoglobina , se incluyen en este tipo de mutaciones.Algunas sustituciones de pares de bases simples, aunque dan lugar a la sustitución por unaminoácido diferente , si es químicamente similar a menudo no tendrán un efecto funcional.Estas se denominan mutaciones conservativas.

2- Ganancia de función:

Implican estrictamente el desarrollo de nuevas funciones para el gen . No obstante estasmutaciones raramente conducen a niveles mayores de expresión del gen , cuya actividad se ve aumentada.

Un ejemplo lo constituye la variante de la enzima de los eritrocitos :glucosa –6- fosfato deshidrogenasa.

Las mutaciones que alteran la especificidad temporal o espacial ( tisular) de la expresión de ungen también se consideran mutaciones de ganancia de función.

Entre otros se pueden citar como ejemplos los reordenamientos cromosómicos vistos conalgunos tumores específicos.

¿QUÉ ALTERACIÓN PUEDE EXPERIMENTAR UNA PROTEÍNA PARA DETERMINAR UN CUADRO

CLÍNICO?

PERDIDA TOTAL O PARCIAL DE SU FUNCIÓN

CAUSAS QUE DAN LUGAR A LA PERDIDA DE FUNCION

No se sintetiza la proteína.

Se sintetiza de manera alterada. No tiene los

requisítos para realizar su función.

Se sintetiza en menor cantidad del requerido para

realizar su función

¿CUÁLES SON LAS CAUSAS A NIVEL

DEL GEN?

GAG GTT CCT AGT ACC

LEU GLN GLY SER TRY GLU

CTT

CAT VAL

ATT TERMINACION DE CADENA

1.- Sustitución de un aminoácido por otro

CTC GLU

GAG GTT CC A GT A CC C TT

LEU GLN GLY HIS GLY

GAG GTT

LEU GLN GLY SER TRP CODON DE TERMINACION DE CADENA

PERDIDA DE UNA BASE

ADICION DE UNA BASE

ACCT AGT ACC A CT T

2.- Deleción o Adición de bases

GAG GTT CCT AGT ACC CTT

LEU GLN GLY SER TRY GLU

3.-Deleción o Inserción de codones

GAG GTT AGT ACC CTT

LEU GLN SER TRY GLU

GAG GTT CCT CTTCTT AGT ACC CTT

LEU GLN GLY GLU SER TRY GLU

4.- Mutaciones en el sitio de ruptura

5’ exon 1intron1

exon 2intron 2 exon 3 3’

TRANSCRIPCION

exon 1 exon 2exon 2 exon 3 RNA m

TRADUCCION

PROTEINA

3’5’

¿ DE QUE DEPENDE QUE SE ALTERE O

NO LA FUNCION DE LA PROTEINA?

DEPENDE FUNDAMENTALMENTE

DEL SITIO DONDE OCURRA EL

CAMBIO

DEL AMINOACIDO IMPLICADO

EN EL CAMBIO

DEL TIPO DE MUTACION QUE

LO ORIGINE

MUTAGENOS Y MUTAGENESIS:

Son agentes que se encuentran en el entorno y condicionan mutaciones espontáneas.

Entre ellos se distinguen:

1- Radiaciones Ionizantes:

Entre estas se encuentran: las ondas magnéticas de muy corta longitud de onda( rayos X y rayos gamma) y las partículas de alta energía ( partículas beta y neutrones).

Los rayos X , los rayos gamma y los neutrones tienen un alto poder de penetración perolas partículas alfa solo penetran tejidos blandos hasta una profundidad de una fracción de milímetro y las partículas beta únicamente por encima de pocos milímetros.

La cantidad de radiación recibida por los tejidos irradiados a menudo se designa como ladosis de radiación , que se mide en términos de dosis de radiación absorbida o rad.

Muchos efectos biológicos de las radiaciones ionizantes dependen del volumen de tejido expuesto,en el hombre la irradiación de todo el cuerpo con una dosis de 300-500 rads generalmente resultafatal ,pero en el tratamiento de algunos tumores malignos se administran hasta 10.000 rads a un pequeño volumen de tejido sin efectos serios.

La dosis de radiación se expresa en relación a la cantidad recibida por las gónadas ya que elefecto de la radiación sobre las células germinales es mas importante que el efecto sobre las células somáticas en lo que respecta a la transmisión de las mutaciones a la progenie futura.La dosis gonadal de radiación a menudo se expresa como la cantidad recibida en 30 años, ya queeste es el tiempo que se estima que corresponde con la generación en humanos.

Las posibilidades de accidentes serios con los reactores nucleares , como los ocurridos en losEstados Unidos en 1979 y en Chernobil en 1986 , siempre deben tenerse en cuenta.

Los experimentos realizados han demostrado que el numero de mutaciones producidas por la irradiación es proporcional a la dosis ; a mayor dosis se produce un numero mayor de mutaciones.

Se piensa que no existe un nivel por debajo del cual la irradiación no tenga efecto , es decirque incluso las dosis mas pequeñas de irradiación pueden originar mutaciones.

Los efectos genéticos de las mutaciones son también acumulativos de modo que cada vez que una persona se expone a una radiación la dosis recibida debe añadirse a la cantidad de radiación ya recibida.

2- Radiación Atómica:

Los efectos genéticos de las radiaciones ionizantes no son fáciles de evaluar porque no semanifiestan en la generación que se expone a la radiación sino solo en las generaciones siguientes.Si se produce una mutación dominante , entonces se manifestara en la siguiente generación ,pero una mutación recesiva solo se manifestara si dos heterocigóticos con una mutación en el mismogen tienen un hijo.

3- Radiación Medica:

Se han realizado estudios de detección de daños genéticos resultantes de la radiación ,comparando la incidencia de abortos espontáneos , nacidos muertos y malformaciones congénitas en la descendencia de los radiólogos pero las diferencias no han resultado estadísticamente significativas.

4- Radiación Ocupacional:

Un estudio cuidadosamente controlado de padres que trabajan en una central nuclear harevelado un numero significativamente mayor de casos de leucemia entre sus hijos.Tales resultados sugieren que la exposición a la radiación ionizante de algún modo conducea la leucemia , posiblemente induciendo mutaciones en las células germinales de los padres

.En conclusión , los intentos de demostrar que la radiación causa daños genéticos en los seres humanos no han sido muy convincentes. Esto no significa que la radiación no provoque alteraciones genéticas .

Los experimentos efectuados con otros organismos han mostrado muy claramente que lasradiaciones ionizantes causan mutaciones , la mayoría de las cuales son peligrosas.

El peligro de las mutaciones inducidas en los humanos no es tanto en nosotros mismos comoen nuestros descendientes. No cabe duda de los peligros potenciales , somáticos y genéticos , quese derivan de la exposición excesiva a las radiaciones ionizantes.

En el caso de la radiología medica , la dosis de radiación resultante de un procedimiento particular tiene que ser considerada en contraposición al efecto beneficioso final que tiene sobre el paciente.

MUTAGENOS QUÍMICOS Y FISICOS:

En la especie humana , los mutágenos químicos podrían , de hecho , ser mas importantes que la radiación . Se ha demostrado que ciertos agentes químicos tales como el gas mostaza , el formaldehído, o el benceno , algunos colorantes básicos , e incluso la cafeína son mutágenos en animales

Muchas de estas sustancias mutagénicas se encuentran presentes en varios compuestos químicos agrícolas , industriales y farmacéuticos de uso frecuente

Estos efectos mutagénicos en animales hace que parezca relevante ser tenido en cuenta enhumanos.

Por ultimo no se puede dejar de mencionar a las llamadas mutaciones de novo:

En las enfermedades autosomicas dominantes , una persona afectada tiene habitualmente un familiar afecto. En ocasiones , sin embargo, un carácter puede aparecer en un individuo de una generación aunque ninguna persona de generaciones precedentes haya estado afecta .

Un ejemplo de ello es la acondroplasia , una forma de enanismo con extremidades cortas , en laque los padres suelen tener una estatura normal

.La aparición inesperada de una enfermedad que surge como resultado de un error en la transmisiónde un gen se denomina mutación de novo.

En ocasiones este tipo de mutaciones se deben a edad paterna avanzada, producto del gran numerode divisiones mitóticas que sufren las células sexuales masculinas durante toda la vida reproductiva.

DIAGNOSTICO DE LAS MUTACIONES:

Los avances en el conocimiento del genoma humano están detectando la base molecular de centenares de enfermedades genéticas monogenicas , en forma de mutuaciones puntuales , deleciones, amplificaciones de tripletes y otras.

Este conocimiento se esta aplicando en forma de pruebas genéticas ( análisis de ADN ) enel diagnostico de esas afecciones.

Al 25 de Septiembre del 2000 , la base de datos de Genetests registraba 774 enfermedadesdiagnosticables por análisis del ADN.

Estas pruebas genéticas pueden aplicarse a:

1- Individuos sintomáticos , para confirmación diagnostica.2- Embarazos en riesgo genético para alguna de estas enfermedades.3- Individuos asintomático , pero cuya historia familiar los pone en riesgo

de desarrollar una enfermedad genética en el futuro. ( Diagnostico Presintomatico).

Por otra parte se están detectando mutaciones genéticas que otorgan una susceptibilidadindividual o predisposición para contraer alguna enfermedad común del adulto de origen multifactorial , como los canceres de mama , de próstata o colon , la arteriosclerosis coronaria ,la hipertensión arterial , la epilepsia , la diabetes y muchas otras.

En el caso de mutaciones asociadas al desarrollo de ciertas enfermedades multifactoriales ,la situación es mas compleja , pues no se trata de genes deterministicos sino que solamente son predisponentes. En ultima instancia , la aparición de la enfermedad en personas “ predispuestas”genéticamente va a depender probablemente mas de factores ambientales que de lapredisposición genética.

En conclusión las pruebas genéticas de ADN tienen una aplicación indiscutible en el diagnosticode centenares de enfermedades debidas a genes deterministicos , incluyendo el diagnosticoprenatal.

En cambio son escasas aun las aplicaciones para la predicción de enfermedades por genes deterministicos o predisponentes dado que la mayoría de estas dolencias no tienen aunmétodos de prevención o tratamiento de eficacia comprobada y que dependan del conocimiento geonómico.

CONSECUENCIAS DE LAS MUTACIONES :  Muchas de las mutaciones que se producen no repercuten sobre la actividad del producto génico , es decir , la proteína . Así se conocen numerosas mutaciones ocurridas en los genes de la hemoglobina que no producen ninguna alteración funcional de la proteína y solo se descubren en estudios realizados a grandes poblaciones con métodos que exploran determinada propiedad físico-química de la molécula , como su solubilidad , desplazamiento electroforetico y otros .

Este tipo de mutaciones reciben el nombre de silentes .

Durante la evolución se produjeron mutaciones que favorecían la adaptación de los organismos al medio y garantizaban su supervivencia y a ese tipo le llaman beneficiosas .

Cuando los organismos alcanzan un alto grado de adaptación al medio ,la mayoría de las mutaciones que tienen efecto sobre la función del producto son de tipo dañino , aunque no puede descartarse la posibilidad de que se produzcan mutaciones que puedan representar una ventaja para el organismo , pero para juzgarlas es necesario el análisis en un largo periodo de tiempo.

Por otra parte , la localización de las mutaciones en el ADN no siempre trae las mismas consecuencias , ya que como hemos visto hay sectores del mismo que realizan diferentes funciones en los mecanismos de expresión de la información genética.

En estos sectores , existen secuencias criticas cuyas alteraciones pueden motivar diferentes efectos .

Las mutaciones que se producen sobre la zona del operador afectan a todo el operón , ya que aquel controla la expresión de este .   Estas mutaciones pueden tener dos efectos principales :  1-    Que como consecuencia de la mutación el operador sea incapaz de responder a la presencia del represor , funcionando siempre . En este caso el operón se hace constitutivo . 2 2-    El operador no responda a la ausencia del represor y en ese caso se 3 mantendrá silenciado , es decir , no se expresa. 

Las mutaciones que se producen en el promotor pueden conllevar a :

  1- Que la mutación provoque un aumento de la afinidad de la ARN polimerasa por el promotor , convirtiendo a este en un promotor fuerte.

 

2- Por el contrario que disminuya la afinidad y un promotor fuerte se torne débil.

Si la mutación afecta al regulador :

1- Puede originarse un producto con una afinidad elevada por el ADN del operador y el operón permanece silente .  2-    Provocar una disminución de la afinidad y el operón se torna prácticamente constitutivo.  

En cualquiera de los tres casos analizados existen como siempre situaciones intermedias , que contribuyen a la diversidad de los organismos vivientes .  Las mutaciones provocadas con interés experimental han constituido un extraordinario instrumento de trabajo para bioquímicos y genetistas para el escla recimiento de los mecanismos básicos de regulación de la expresión genética , en fin , para conocer el intrincado mecanismo de la vida celular.  El esclarecimiento de estos mecanismos ha permitido profundizar en el conocimiento del origen de algunas enfermedades hereditarias y en el intento de establecer una terapéutica que tienda a hacer mas llevadera la vida de las personas.     

DISTROFIA DISTROFIA MUSCULAR MUSCULAR MIOTONICAMIOTONICA

QUE ES LA DISTROFIA QUE ES LA DISTROFIA MUSCULAR MIOTONICA (MMD)MUSCULAR MIOTONICA (MMD)

La distrofia muscular La distrofia muscular miotónicamiotónica (MMD) es una forma de (MMD) es una forma de distrofia muscular que afecta los músculos y muchos otros distrofia muscular que afecta los músculos y muchos otros órganos del cuerpo A menudo se le conoce simplemente como órganos del cuerpo A menudo se le conoce simplemente como distrofia distrofia miotónicamiotónica o como mal de o como mal de SteinertSteinert, por el médico que , por el médico que describió originalmente en el 1909. Se le llama también por describió originalmente en el 1909. Se le llama también por su nombre en latín, su nombre en latín, dystrophiadystrophia myotonicamyotonica, por lo que a , por lo que a menudo se le abrevia "DM".menudo se le abrevia "DM".

La palabra La palabra miotónicamiotónica es el adjetivo de la palabra es el adjetivo de la palabra miotoníamiotonía, , que es la incapacidad de relajar voluntariamente los que es la incapacidad de relajar voluntariamente los músculos. El término distrofia muscular significa músculos. El término distrofia muscular significa degeneración muscular lenta y progresiva, con creciente degeneración muscular lenta y progresiva, con creciente debilidad y deterioro (pérdida del volumen) de los músculos.debilidad y deterioro (pérdida del volumen) de los músculos.

CAUSAS DE LA MMDCAUSAS DE LA MMD

Es una enfermedad sistémica que se Es una enfermedad sistémica que se hereda con carácter hereda con carácter autosómicoautosómicodominante a través de la madre, lo dominante a través de la madre, lo que significa que sólo se necesita un que significa que sólo se necesita un gen defectuoso para causar los gen defectuoso para causar los síntomas de la enfermedad. Por lo síntomas de la enfermedad. Por lo tanto, si uno de los padres tiene la tanto, si uno de los padres tiene la enfermedad, cada hijo de esa persona enfermedad, cada hijo de esa persona tendrá un 50 por ciento de tendrá un 50 por ciento de probabilidades de heredar el gen que probabilidades de heredar el gen que ocasiona la DMM ocasiona la DMM

En 1992, con el apoyo de la MDA, tres equipos de científicos hicEn 1992, con el apoyo de la MDA, tres equipos de científicos hicieron un ieron un descubrimiento genético que marcó historia. Descubrieron que, endescubrimiento genético que marcó historia. Descubrieron que, en las las personas con MMD, hay un área de ADN del cromosoma 19 que es mápersonas con MMD, hay un área de ADN del cromosoma 19 que es más s grande de lo que debería ser.grande de lo que debería ser.

El área expandida de ADN está en un gene que lleva instruccionesEl área expandida de ADN está en un gene que lleva instrucciones para para una proteína conocida como una proteína conocida como quinasaquinasa proteínica de proteínica de miotoninamiotonina. El ADN . El ADN agrandado no está ubicado en la parte del gene "que trabaja" agrandado no está ubicado en la parte del gene "que trabaja" —— la parte la parte que lleva instrucciones y les dice a las células que fabriquen qque lleva instrucciones y les dice a las células que fabriquen quinasa uinasa proteínica de miotonina. En lugar de eso, en la MMD el defecto gproteínica de miotonina. En lugar de eso, en la MMD el defecto genético enético está en una parte de un gene llamada el ADN no traducido, que esestá en una parte de un gene llamada el ADN no traducido, que es un un área del ADN que no utiliza la célula para la fabricación de proárea del ADN que no utiliza la célula para la fabricación de proteínas.teínas.

TambienTambien se descubrió que la sección agrandada del ADN en el se descubrió que la sección agrandada del ADN en el cromosoma 19 se ampliaba aun más al transmitirse de padre a hijocromosoma 19 se ampliaba aun más al transmitirse de padre a hijo, , explicando explicando asiasi, el fenómeno observado en la MMD, en el que los hijos se , el fenómeno observado en la MMD, en el que los hijos se ven afectados más gravemente por la enfermedad que sus padres. Even afectados más gravemente por la enfermedad que sus padres. El l agrandamiento del ADN explica agrandamiento del ADN explica tambientambien por que hijos con la forma por que hijos con la forma congenitacongenita de la MMD pueden tener padres que tienen la forma adulta de la MMD pueden tener padres que tienen la forma adulta menos severa.menos severa.

DISTROFIA MUSCULAR DISTROFIA MUSCULAR MIOTONICA EN ADULTOS MIOTONICA EN ADULTOS

Cuando la MMD empieza a manifestarse en la adolescencia o en Cuando la MMD empieza a manifestarse en la adolescencia o en la edad adulta, es a menudo un padecimiento que causa la edad adulta, es a menudo un padecimiento que causa discapacidad en un grado moderado y que progresa lentamente discapacidad en un grado moderado y que progresa lentamente Aunque muchas partes distintas del cuerpo pueden verse Aunque muchas partes distintas del cuerpo pueden verse afectadas por la MMD, la mayoría de las personas con la afectadas por la MMD, la mayoría de las personas con la enfermedad tienen sólo algunos de los siguientes síntomas enfermedad tienen sólo algunos de los siguientes síntomas

--En los En los musculosmusculos de las de las extremidades:extremidades: Los Los musculosmusculos distalesdistalesse hacen más pequeños, por lo que se hacen más pequeños, por lo que las piernas y los antebrazos pueden las piernas y los antebrazos pueden parecer más delgados que los parecer más delgados que los muslos y los brazos; no pueden muslos y los brazos; no pueden empuñar objetos con fuerza; se empuñar objetos con fuerza; se debilitan los músculos que hacen debilitan los músculos que hacen que los pies se eleven al caminar, de que los pies se eleven al caminar, de manera que el pie se desploma. manera que el pie se desploma.

––En musculos respiratorios y de la garganta:En musculos respiratorios y de la garganta: La MMD La MMD puede debilitar los músculos respiratorios, afectando las puede debilitar los músculos respiratorios, afectando las funciones musculares y privando al cuerpo del oxígeno funciones musculares y privando al cuerpo del oxígeno necesario, es por esto, que muchas personas con MMD necesario, es por esto, que muchas personas con MMD casi siempre tienen sueño. casi siempre tienen sueño.

––Musculos de la cabeza, cuello y cabeza:Musculos de la cabeza, cuello y cabeza: La debilidad y La debilidad y pérdida de volumen de estos músculos conducen a una pérdida de volumen de estos músculos conducen a una apariencia característica: los párpados pueden caerse apariencia característica: los párpados pueden caerse (lo que se llama ptosis), las sienes se ven hundidas y la (lo que se llama ptosis), las sienes se ven hundidas y la cara se ve larga y delgada La debilidad de los músculos cara se ve larga y delgada La debilidad de los músculos del cuello dificulta poder levantarse rápidamente o del cuello dificulta poder levantarse rápidamente o levantar la cabeza. En los hombres, la calvicie temprana levantar la cabeza. En los hombres, la calvicie temprana en la parte frontal del cuero cabelludo es muy comúnen la parte frontal del cuero cabelludo es muy común

--MiotoniaMiotonia

--Problemas cardiacosProblemas cardiacos:: En la parte que En la parte que fija la frecuencia y ritmo cardíacos.fija la frecuencia y ritmo cardíacos.

––Organos internos:Organos internos: muchos de los músculos involuntarios muchos de los músculos involuntarios que rodean a los órganos huecos pueden debilitarse y también que rodean a los órganos huecos pueden debilitarse y también pueden tener miotonía. Estos incluyen los músculos del tracto pueden tener miotonía. Estos incluyen los músculos del tracto digestivo, el útero y los vasos sanguíneos.digestivo, el útero y los vasos sanguíneos.

––El Cerebro:El Cerebro: En los adultos, la discapacidad mental es En los adultos, la discapacidad mental es menos común, pero a menudo se reporta una incapacidad menos común, pero a menudo se reporta una incapacidad general de "dedicarse a algo", aplicarse al trabajo o a la vida general de "dedicarse a algo", aplicarse al trabajo o a la vida familiar, o concentrarse o entusiasmarse en una tarea. familiar, o concentrarse o entusiasmarse en una tarea.

––Ojos:Ojos: Son comunes las cataratas. Son comunes las cataratas. ––Diabetes: la mayoría de Diabetes: la mayoría de las personas con MMD no tienen diabetes grave, pero pueden las personas con MMD no tienen diabetes grave, pero pueden desarrollar un tipo leve, en donde, el cuerpo produce insulina, desarrollar un tipo leve, en donde, el cuerpo produce insulina, pero, por algún motivo, la insulina no hace bien su trabajo. pero, por algún motivo, la insulina no hace bien su trabajo.

––Anestesia:Anestesia: Se ha reportado una tasa inusualmente elevada Se ha reportado una tasa inusualmente elevada de complicaciones y fallecimientos relacionados con la de complicaciones y fallecimientos relacionados con la anestesia general, aun en personas con MMD leve.anestesia general, aun en personas con MMD leve.

DISTROFIA MUSCULAR DISTROFIA MUSCULAR CONGENITACONGENITA

La forma más grave de la MMD es la congénita, cuando La forma más grave de la MMD es la congénita, cuando nace un niño con MMD congénita, casi siempre se nace un niño con MMD congénita, casi siempre se descubre que la madre tiene MMD en adultos descubre que la madre tiene MMD en adultos —— aun aun cuando sus síntomas sean tan leves que ni siquiera ella cuando sus síntomas sean tan leves que ni siquiera ella sepa que tiene el trastorno.sepa que tiene el trastorno.

Los bebés que nacen con MMD congénita tienen Los bebés que nacen con MMD congénita tienen músculos muy débiles y falta de tono muscular músculos muy débiles y falta de tono muscular (hipotonía). Se ven flojos, tienen problemas de (hipotonía). Se ven flojos, tienen problemas de respiración y no succionan ni tragan bien.respiración y no succionan ni tragan bien.

Los niños con MMD congénita tienen debilidad facial Los niños con MMD congénita tienen debilidad facial severa lo que ocasiona una falta de expresión facial y su severa lo que ocasiona una falta de expresión facial y su labio superior termina en punta. Los bebés con MMD labio superior termina en punta. Los bebés con MMD congénita a menudo nacen con pies deformes, o una congénita a menudo nacen con pies deformes, o una curvatura de los pies y parte baja de las piernas. Esta curvatura de los pies y parte baja de las piernas. Esta anomalía requiere corrección quirúrgica para que el anomalía requiere corrección quirúrgica para que el niño pueda caminar. niño pueda caminar.

*Retraso Mental: *Retraso Mental: Los niños que nacen con MMD Los niños que nacen con MMD congénita tienden a tener retraso mental, aunque congénita tienden a tener retraso mental, aunque no siempre es el caso. Esto parece relacionarse no siempre es el caso. Esto parece relacionarse con el desarrollo anormal de ciertas partes del con el desarrollo anormal de ciertas partes del cerebro, presumiblemente causado por cerebro, presumiblemente causado por anomalías genéticas.anomalías genéticas.

*Dificultades Auditivas y del Lenguaje: *Dificultades Auditivas y del Lenguaje: Los Los músculos que se emplean al hablar músculos que se emplean al hablar frecuentemente se ven afectados con la MMD frecuentemente se ven afectados con la MMD congénita. El oído también puede resultar congénita. El oído también puede resultar afectado. afectado.

*Problemas de la Vista: *Problemas de la Vista: En la MMD, los En la MMD, los músculos de los ojos se ven afectados y pueden músculos de los ojos se ven afectados y pueden hacer que los ojos no funcionen juntos; a este hacer que los ojos no funcionen juntos; a este problema se le llama estrabismo. En casos problema se le llama estrabismo. En casos severos, puede corregirse con cirugía. Las severos, puede corregirse con cirugía. Las cataratas, comunes en la MMD en adultos, no cataratas, comunes en la MMD en adultos, no son una característica de la MMD congénita son una característica de la MMD congénita durante los primeros años de la infancia. Sin durante los primeros años de la infancia. Sin embargo, los niños con MMD tiendenembargo, los niños con MMD tienden a desarrollarlas después.

DIAGNOSTICO DE LA MMDDIAGNOSTICO DE LA MMDLos doctores que tienen experiencia con trastornos Los doctores que tienen experiencia con trastornos neuromuscularesneuromuscularesdescubren que es fácil diagnosticar la MMD. Por lo general, los descubren que es fácil diagnosticar la MMD. Por lo general, los adolescentes y adultos con MMD tienen una cara alargada caracteradolescentes y adultos con MMD tienen una cara alargada característica, ística, con sienes hundidas y, los hombres, calvicie temprana.con sienes hundidas y, los hombres, calvicie temprana.

Muchas personas le hablan a su médico de dolores abdominales recMuchas personas le hablan a su médico de dolores abdominales recurrentes urrentes o estreñimiento. Si han tenido hijos, probablemente hayan tenidoo estreñimiento. Si han tenido hijos, probablemente hayan tenidocomplicaciones obstétricas y los niños podrían tener dificultadecomplicaciones obstétricas y los niños podrían tener dificultades físicas y s físicas y mentales. Otros dicen que sus padres tuvieron problemas muscularmentales. Otros dicen que sus padres tuvieron problemas musculares.es.

Otras veces podrían no darse cuenta que tienen problemas para reOtras veces podrían no darse cuenta que tienen problemas para relajar sus lajar sus puños, pero otras dicen que han tenido problemas para soltar unapuños, pero otras dicen que han tenido problemas para soltar una pala, pala, desarmador u otro artefacto, especialmente en climas fríos.desarmador u otro artefacto, especialmente en climas fríos.

El doctor podría verificar si hay El doctor podría verificar si hay miotoníamiotoníagolpeando ligeramente el área que se encuentra golpeando ligeramente el área que se encuentra justo debajo del pulgar con un martillo de caucho. justo debajo del pulgar con un martillo de caucho. En la mayoría de las personas, la reacción es En la mayoría de las personas, la reacción es mínima o nula. En las personas con mínima o nula. En las personas con miotoníamiotonía, hay , hay una rápida contracción del músculo y tarda varios una rápida contracción del músculo y tarda varios segundos para relajarse.segundos para relajarse.

Probablemente el médico desee hacer pruebas Probablemente el médico desee hacer pruebas eléctricas a los músculos y nervios utilizando eléctricas a los músculos y nervios utilizando un examen llamado electromiograma (EMG). un examen llamado electromiograma (EMG). O recurra a las O recurra a las tecnicastecnicas de ADN disponibles, de ADN disponibles, ya que, ;a prueba de ADN sólo requiere de una ya que, ;a prueba de ADN sólo requiere de una muestra de sangre y, casi en todos los casos, muestra de sangre y, casi en todos los casos, puede determinar si la familia tiene MMD puede determinar si la familia tiene MMD

TRATAMIENTOTRATAMIENTOEn estos momentos, no hay un En estos momentos, no hay un tratamiento específico que "llegue a la tratamiento específico que "llegue a la raíz" de la MMD. El tratamiento se raíz" de la MMD. El tratamiento se concentra en manejar los síntomas y concentra en manejar los síntomas y minimizar la discapacidad en la medida minimizar la discapacidad en la medida de lo posible. Como en otras de lo posible. Como en otras enfermedades enfermedades neuromuscularesneuromusculares, en algún , en algún momento el proceso mismo de la momento el proceso mismo de la enfermedad conduce a problemas serios enfermedad conduce a problemas serios para movilizarse, al minar, disminuir y para movilizarse, al minar, disminuir y provocar la perdida de la capacidad para provocar la perdida de la capacidad para caminar, es por esto que se han creado caminar, es por esto que se han creado distintos tipos de aditamentos para distintos tipos de aditamentos para facilitar el movilizarse a personas en esta facilitar el movilizarse a personas en esta situación: situación: