EJE HIPOTÁLAMO-EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIOHIPÓFISIS-OVARIO

Dra Andrea Dra Andrea Sepulveda N.Sepulveda N.

EVOLUCION EJE CON LA EVOLUCION EJE CON LA EDADEDAD

CICLO MENSTRUALCICLO MENSTRUAL..

El hipotálamo secreta GnRH en forma El hipotálamo secreta GnRH en forma pulsátil que va por axones a la pulsátil que va por axones a la circulación portal. Es de vida media circulación portal. Es de vida media corta .Varios neurotransmisores lo corta .Varios neurotransmisores lo regulan.regulan.

En la hipófisis estimula a células En la hipófisis estimula a células gonadotrópicas que secretan gonadotrópicas que secretan especialmente LH y en menor medida especialmente LH y en menor medida FSH.FSH.

Pulsatilidad (Tres ritmos) :cada 30 días,Pulsatilidad (Tres ritmos) :cada 30 días, cada 24 horas(> secreción cada 24 horas(> secreción

nocturna),cada hora nocturna),cada hora

GONADATROFINAS GONADATROFINAS HIPOFISIARIAS.HIPOFISIARIAS.FSH Y LHFSH Y LH

Son glicoproteinas formadas por 2 Son glicoproteinas formadas por 2 cadenas proteicas cada una :cadena cadenas proteicas cada una :cadena alfa (idéntica a la de otras hormonas alfa (idéntica a la de otras hormonas glicoproteicas) y cadena beta que le da glicoproteicas) y cadena beta que le da especificidad a cada una.especificidad a cada una.

Se secretan en forma coordinada para Se secretan en forma coordinada para regular el crecimiento folicular , la regular el crecimiento folicular , la ovulación y mantención del cuerpo ovulación y mantención del cuerpo lúteo.lúteo.

Estimulan al ovario para producir Estimulan al ovario para producir estrógenos y progesterona que a estrógenos y progesterona que a su vez ejercen sobre ellas un su vez ejercen sobre ellas un efecto que puede ser estimulatorio efecto que puede ser estimulatorio o inhibitorio.o inhibitorio.

La FSH además es regulada por La FSH además es regulada por tres péptidos de origen gonadal : tres péptidos de origen gonadal : activina ,inhibina y folistatina.activina ,inhibina y folistatina.

Esteroidogénesis OváricaEsteroidogénesis Ovárica Estrógenos (estrona,estradiol, estriol)Estrógenos (estrona,estradiol, estriol) ProgestinasProgestinas Andrógenos (precursores obligados de Andrógenos (precursores obligados de

estrógenos: DHEA- androstenediona, estrógenos: DHEA- androstenediona, muy poca testosterona, sólo en caso de muy poca testosterona, sólo en caso de TU productores o proliferación estromal)TU productores o proliferación estromal)

Posee toda la maquinaria enzimática de Posee toda la maquinaria enzimática de la suprarrenal la suprarrenal EXCEPTOEXCEPTO: 21-hidroxilasa : 21-hidroxilasa y 11-y 11-ß-hidroxilasahidroxilasa

Síntesis de Síntesis de estrogenosestrogenos

Sintesis de EstrógenosSintesis de Estrógenos1) Colesterol Pregnenolona (P450scc: cholesterol side chain cleavage: etapa limitante en la síntesis)2)Pregnenolona 17-OH-pregnenolona ( P450c17: 17-hidroxilasa)

3)17-OH-pregnenolona DHEA (P450c17: 17-hidroxilasa)

4) DHEA Androstenediona (3ßOH-steroid-deshidrogenasa; P450c17)

5) Androstenediona Estrona (p450 aromatasa)

6) Estrona Estradiol (17ß- OH-steroid-deshidrogenasa)

Sintesis de EstrógenosSintesis de Estrógenos 1)Colesterol 1)Colesterol pregnenolona (P450scc: cholesterol side

chain cleavage) 2) pregnenolona progesterona (3ßOH-steroid-

deshidrogenasa) 3) progesterona 17-OH-progesterona (P450c17) 4) 17-OH-progesterona Androstenediona (P450c17) 5) Androstenediona Testosterona (17ß- OH-steroid-

deshidrogenasa) 6) Testosterona estradiol (p450 aromatasa)

Ovario: Dos sistemas CelularesOvario: Dos sistemas Celulares CÉLULA DE LA TECACÉLULA DE LA TECA CÉLULA GRANULOSACÉLULA GRANULOSA Receptores a FSH: presentes en célula Receptores a FSH: presentes en célula

granulosagranulosa Receptores a FSH inducidos por FSHReceptores a FSH inducidos por FSH Receptores a LH presentes en células tecales e Receptores a LH presentes en células tecales e

inicialmente absentes en células granulosasinicialmente absentes en células granulosas A medida que el folículo crece, FSH induce A medida que el folículo crece, FSH induce

Receptores a LH en granulosaReceptores a LH en granulosa FSH induce actividad d aromatasa en FSH induce actividad d aromatasa en

granulosagranulosa Todo lo anterior está modulado por factores Todo lo anterior está modulado por factores

autocrinos/paracrinos (IGF-I)autocrinos/paracrinos (IGF-I)

Ovarios: dos sistemas celularesOvarios: dos sistemas celulares

GRANULOSAGRANULOSA Preovulaciön:produce estrógenos Preovulaciön:produce estrógenos

(aromatización de andrógenos) mediado (aromatización de andrógenos) mediado por FSHpor FSH

Postovulaciön: secreta progesterona y Postovulaciön: secreta progesterona y estrógenos (mediado por LH)estrógenos (mediado por LH)

Producción diaria de Estradiol: 300 Producción diaria de Estradiol: 300 ug/día, androstenediona: 3 mg /día, ug/día, androstenediona: 3 mg /día, progesterona: 1 mg/día en F. Folicular, progesterona: 1 mg/día en F. Folicular, 20-30 mg/día en F. lútea20-30 mg/día en F. lútea

Transporte de EsteroidesTransporte de Esteroides Circulan unidos en alto porcentaje Circulan unidos en alto porcentaje

a SHBG (en menor grado a a SHBG (en menor grado a albúmina, CBG)albúmina, CBG)

Hipertiroidismo, embarazo y uso Hipertiroidismo, embarazo y uso de estrógenos: de estrógenos: SHBG SHBG

Corticoides, andrógenos, Corticoides, andrógenos, progestinas, GH : progestinas, GH : SHBG SHBG

SHBG es inversamente SHBG es inversamente proporcional al pesoproporcional al peso

Metabolismo de EsteroidesMetabolismo de Esteroides Estriol es el principal metabolito de Estriol es el principal metabolito de

estradiol y estronaestradiol y estrona En tejidos periféricos se pueden En tejidos periféricos se pueden

producir estrógenos a partir de producir estrógenos a partir de andrógenos: piel y tejido adiposo : andrógenos: piel y tejido adiposo : aromatizaciónaromatización

La progesterona se excreta como La progesterona se excreta como pregnanediolpregnanediol

CICLO MENSTRUALCICLO MENSTRUAL Dura en promedio 28 días ( 21 a 35 días)Dura en promedio 28 días ( 21 a 35 días) El primer día del ciclo es el primer día de El primer día del ciclo es el primer día de

flujo menstrual .flujo menstrual . Menstruación: flujo sanguineo vaginal Menstruación: flujo sanguineo vaginal

procedente del endometrio. Requiere de procedente del endometrio. Requiere de una coordinación adecuada del eje una coordinación adecuada del eje hipotálamo, hipófisis, ovario y de una hipotálamo, hipófisis, ovario y de una respuesta consecuente del endometrio a respuesta consecuente del endometrio a ellos. ellos.

Trastornos menstruales. Trastornos menstruales. RegularidadRegularidad OligomenorreaOligomenorrea: sangramiento irregular : sangramiento irregular

cada 35 a 90 días .cada 35 a 90 días . AmenorreaAmenorrea :sin menstruación por más de 90 :sin menstruación por más de 90

días. días. PrimariaPrimaria, nunca a tenido , nunca a tenido menstruación(con o sin desarrollo puberal) menstruación(con o sin desarrollo puberal)

SecundariaSecundaria, ausencia de menstruación por , ausencia de menstruación por mas de 90 días en mujer que menstruaba mas de 90 días en mujer que menstruaba previamente.previamente.

PolimenorrePolimenorreaa:sangramiento irregular cada :sangramiento irregular cada 21 días o menos.21 días o menos.

Transtornos menstruales. Transtornos menstruales. CantidadCantidad

HipomenorreaHipomenorrea:flujo regular muy escaso :flujo regular muy escaso en cantidad o de un día de duración .en cantidad o de un día de duración .

HipermenorreaHipermenorrea o menorragia:flujo o menorragia:flujo regular de excesiva duración o cantidad regular de excesiva duración o cantidad (adenomiosis, miomatosis,DIU).(adenomiosis, miomatosis,DIU).

MetrorragiaMetrorragia:excesivo sangrado uterino , :excesivo sangrado uterino , extemporáneo. extemporáneo. Hay de 2 tipos: Hay de 2 tipos: anovulación o disfuncional y orgánico anovulación o disfuncional y orgánico (hiperplasia endometrial, cáncer(hiperplasia endometrial, cáncer))

AnovulaciónAnovulación

Estado disfuncional, potencialmente Estado disfuncional, potencialmente reversible .reversible .

Se caracteriza por la no liberación del Se caracteriza por la no liberación del ovocito y por lo tanto no se forma el ovocito y por lo tanto no se forma el cuerpo lúteo ni se sintetiza progesterona.cuerpo lúteo ni se sintetiza progesterona.

La falta de progesterona impide el cambio La falta de progesterona impide el cambio secretorio del endometrio proliferado.secretorio del endometrio proliferado.

Su manifestación clínica principal es la Su manifestación clínica principal es la oligo-amenorrea y constituye el oligo-amenorrea y constituye el mecanismo mas importante en las mecanismo mas importante en las metrorragias disfuncionales. metrorragias disfuncionales.

Se asocia a infertilidad. Se asocia a infertilidad.

CAUSAS DE ANOVULACIÓNCAUSAS DE ANOVULACIÓN Fisiológicas: peripuberal, perimenopaúsica. Fisiológicas: peripuberal, perimenopaúsica. Anovulación crónicas : Hipotalámica funcional.Anovulación crónicas : Hipotalámica funcional. Situaciones de estrés nutricional , fisico, Situaciones de estrés nutricional , fisico,

psíquico.psíquico. Hiperprolactinemia .Hiperprolactinemia . SOP y Sindrome de Resistencia InsulínicaSOP y Sindrome de Resistencia Insulínica La Obesidad per se puede inducir anovulación La Obesidad per se puede inducir anovulación

ya sea por la resistencia insulínica o por el ya sea por la resistencia insulínica o por el aumento de de producción de estrona en el aumento de de producción de estrona en el tejido grasotejido graso

Hipotiroidismo , por la producción de Hipotiroidismo , por la producción de hiperprolactinemia.hiperprolactinemia.

Otras: enf. Sistémicas, drogas. Otras: enf. Sistémicas, drogas.

CONSECUENCIAS DE CONSECUENCIAS DE ANOVULACIÓNANOVULACIÓN No se libera ovocito , infertilidadNo se libera ovocito , infertilidad No se forma cuerpo lúteo. No se sintetiza No se forma cuerpo lúteo. No se sintetiza

progesterona.progesterona. La falta de progesterona no transforma en La falta de progesterona no transforma en

secretorio endometrio proliferado. Posibilidad secretorio endometrio proliferado. Posibilidad de hiperplasia endometrial y cáncer. de hiperplasia endometrial y cáncer.

Alteraciones menstruales( oligoamenorrea )Alteraciones menstruales( oligoamenorrea ) En resumen son de 3 En resumen son de 3

tipos:infertilidad;alteraciones menstruales; e tipos:infertilidad;alteraciones menstruales; e hiperplasia endometrialhiperplasia endometrial

Evaluación de amenorreaEvaluación de amenorrea

DIAGNÓSTICO DE DIAGNÓSTICO DE ANOVULACIÓN CRÓNICAANOVULACIÓN CRÓNICA

Anamnesis y examen físicoAnamnesis y examen físico Laboratorio: PRL; TSH; FSH, LH; Laboratorio: PRL; TSH; FSH, LH;

Andrógenos Suprarrenales y Andrógenos Suprarrenales y Ováricos(si hay androgenización) Ováricos(si hay androgenización)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO : : Etiología : Hipotiroidismo, Etiología : Hipotiroidismo,

hiperprolactinemia, anorexia nervosa.hiperprolactinemia, anorexia nervosa. Dependiendo del objetivoDependiendo del objetivo

TRATAMIENTOTRATAMIENTO Si la paciente no desea embarazo Si la paciente no desea embarazo

progesterona oral por 12 días al progesterona oral por 12 días al mes o ACO de 3 generación.mes o ACO de 3 generación.

Si desea embarazo se induce Si desea embarazo se induce ovulación con citrato de clomifeno.ovulación con citrato de clomifeno.

Elementos fisiopatológicos Elementos fisiopatológicos básicosbásicos

Probablemente corresponde a un trastorno Probablemente corresponde a un trastorno multifactorialcon una base genética, probablemente multifactorialcon una base genética, probablemente autosómica dominante. Se desconoce el evento autosómica dominante. Se desconoce el evento funcional que desencadena el sindrome, y se encuentra funcional que desencadena el sindrome, y se encuentra estrechamente asociado a insulinoresistencia.estrechamente asociado a insulinoresistencia.

Hipersecreción de LHHipersecreción de LH Hipersecreción de insulina como consecuencia de la Hipersecreción de insulina como consecuencia de la

insulinorresistencia.insulinorresistencia. Aumento de la producción ovárica de andrógenos.Aumento de la producción ovárica de andrógenos. Hiperandrogenismo suprarrenal funcional.Hiperandrogenismo suprarrenal funcional.

ContinuaciónContinuación Exceso de LH; aumentan la producción ovárica Exceso de LH; aumentan la producción ovárica

de andrógenos y los andrógenos inducen atresia de andrógenos y los andrógenos inducen atresia folicular. La FSH está disminuida por los altos folicular. La FSH está disminuida por los altos niveles de estrona ( aromatización de niveles de estrona ( aromatización de androstenediona en estrona ) y por un aumento androstenediona en estrona ) y por un aumento de la inhibina de origen folicular.de la inhibina de origen folicular.

Exceso de insulina; aumenta producción de Exceso de insulina; aumenta producción de andrógenos ováricos, actuando en las células andrógenos ováricos, actuando en las células tecales vía receptor IGF1. Inhibe la síntesis tecales vía receptor IGF1. Inhibe la síntesis hepática de SHBG y de IGFBP, lo que aumenta hepática de SHBG y de IGFBP, lo que aumenta la testosterona libre y la IGF1 y esto facilita la la testosterona libre y la IGF1 y esto facilita la atresia folicular.atresia folicular.

ContinuaciónContinuación

No todo estado de insulinoresistencia No todo estado de insulinoresistencia desencadena un hiperandrogenismo; es desencadena un hiperandrogenismo; es necesario que coexista con una alteración de necesario que coexista con una alteración de la biosíntesis androgénica.la biosíntesis androgénica.

La anormalidad central del SOP sería la La anormalidad central del SOP sería la elevación de los andrógenos intraováricos . elevación de los andrógenos intraováricos . También habría un hiperandrogenismo También habría un hiperandrogenismo suprarrenal funcional, lo que bioquimicamente suprarrenal funcional, lo que bioquimicamente se manifiesta por aumento moderado de se manifiesta por aumento moderado de DHEA-SO4 en 50% de los casos (supresible DHEA-SO4 en 50% de los casos (supresible por dexametasona y estimulable por ACTH)por dexametasona y estimulable por ACTH)

A summary of insulin effects related to ovarian function Effect OrganDirectly stimulates steroidogenesis OvaryActs synergistically with LH and FSH to stimulate steroidogenesis

Ovary

Stimulates 17  -hydroxylase OvaryStimulates or inhibits aromatase Ovary, adipose

tissueUp-regulates LH receptors OvaryPromotes ovarian growth and cyst formation synergistically with LH/hCG

Ovary

Down-regulates insulin receptors OvaryUp-regulates type I IGF receptors or hybrid insulin/type I IGF receptors

Ovary

Inhibits IGFBP-1 production Ovary, liverPotentiates the effect of GnRH on LH and FSH Hypothalamus/

pituitaryInhibits SHBG production Liver

Síndrome de ovario Síndrome de ovario poliquístico(SOP)poliquístico(SOP)

Fisiopatología SOPQFisiopatología SOPQ

Insulina y aumento en la producción de Insulina y aumento en la producción de andrógenos ováricos andrógenos ováricos

Cuadro clínico de SOPCuadro clínico de SOP Anovulación crónica (oligoamenorrea)Anovulación crónica (oligoamenorrea) Hiperandrogenismo cutáneo: acné , Hiperandrogenismo cutáneo: acné ,

seborrea, hirsutismo, recesos frontales.seborrea, hirsutismo, recesos frontales. Acantosis nigricans y obesidad androide Acantosis nigricans y obesidad androide

.. Alteraciones multiquísticas de los Alteraciones multiquísticas de los

ovarios , su presencia no hace dgto de ovarios , su presencia no hace dgto de SOP, y su ausencia no lo descarta.SOP, y su ausencia no lo descarta.

Cuadro bioquímicoCuadro bioquímico LH/FSH > 2LH/FSH > 2 Aumento de la testosterona libre Aumento de la testosterona libre

(disminución de SHBG) y del FAI(disminución de SHBG) y del FAI Aumento moderado de DHEA y de Aumento moderado de DHEA y de

la 17(OH) progesterona en 50% de la 17(OH) progesterona en 50% de los casos. los casos.

Insulino resistencia Insulino resistencia Elevación leve de la prolactina Elevación leve de la prolactina

Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial Con cuadros de hirsutismo con Con cuadros de hirsutismo con

alteraciones menstruales.alteraciones menstruales. Sindrome de Cushing.Sindrome de Cushing. Hiperplasia Suprarrenal Congénita Hiperplasia Suprarrenal Congénita

de comienzo tardíode comienzo tardío

Tratamiento de SOPTratamiento de SOP Anovulación: Anovulación:

1)Corregir la obesidad 1)Corregir la obesidad ( disminuye la insulina y la LH). ( disminuye la insulina y la LH).

Hiperandrogenismo: Hiperandrogenismo: 1) ACO 1) ACO 2) Antiandrógenos: acetato de 2) Antiandrógenos: acetato de ciproterona, flutamida, espiranolactonaciproterona, flutamida, espiranolactona

Trastornos metabólicos: resistencia Trastornos metabólicos: resistencia insulínica con dieta, ejercicios, uso de insulínica con dieta, ejercicios, uso de biguanidas. biguanidas.