Classification de Gleason et carcinomes prostatiques

lassification de Oleason et carcinomes prostatiques

A. V I E I L L E F O N D *, M. T R I L L E R *, G. de P I N I E U X * et V. M O L I N I E **

RESUMI: SUMMARY

La classification de Gleason adopt~e d'abord avec beaucoup de r~ticence est devenue au fil des ann~es la classification de r~f~rence des carcinomes prostatiques.

Les pathologistes util isent cet te classification, tr~s facile- men t et de fa¢on reproductible, apr~s un indispensable apprentissage. Les cliniciens l 'utilisent depuis pros de 20 ans pour t o u s l e s travaux visant ~ ~tablir le pronostic des patients at teints de cancer de la prostate.

MOTS-CLES

grade et score de Gleason - carcinome de la prostate.

Gleason's classification, initially not well received, has now become the gold standard for assessment o f prostatic carcinomas.

This classification is easy to use and is reproducible after a necessary period o f indoctrination. Clinicians have been using it for nearly 20 years to establish the prognosis o f pat ients with prostatic carcinoma.

KEY-WORDS

grade and score - Gleason classification - prostatic carcinoma.

Introduction

C'est aux USA, que la VACURG (Veteran Administration Cooperative Urologic Research Group) a d~velopp~ la classification propos~e par D.F. GLEASON. Cette classification a d'abord ~t~ ~tablie et valid~e par l'~tude et le suivi d'environ 3 000 patients trait~s dans 20 services d'urologie entre 1960 et 1973 (5, 6) Les premi/~res ~tudes ont montr~ une correlation tr~s ~troite entre les diff~rents scores histologiques et le taux de mortalit~ par cancer (7). En 1979, le NPCDP (National Prostate Cancer Detection Project) a recommand~ l'usage de la classification de Gleason et pourtant, post~rieurement cette date, pas moins de cinq classifications diff~- rentes de cancers de prostate ont ~t~ propos~es, dont celle de I'OMS avec MOSTOFI. Parmi les tr~s nombreux travaux consacr~s ~ valider l ' int~r~t du score histologique de Gleason, certains ont ~t~ en sa d~faveur, mais les plus nombreux sont en sa faveur. Petit ~ petit, le score histologique de Gleason est devenu un mode de pens~e en mati~re de carcinome prostatique, ~tant entendu que le score histologique est la somme de deux grades histologiques.

Des modifications aux descriptions originelles des dif- f~rents grades ont ~t~ apport~es en particulier par Mc NEAL (9). Le score a ~t~ mieux expliqu~ et com- pris par les pathologistes et, actuellement, t ous les travaux de correlation pronostique util isent pour caract~riser le cancer la triade suivante : volume, taux de PSA et score histologique de Gleas6n. Mc NEAL a beaucoup insist~ sur l ' importance de bien identifier le grade 4. 11 a d~montr~ que le volume de grade 4 a la meilleure aptitude ~ pr~dire l'existence de m~tastases ganglionnaires. Ses derniers travaux tendent ~ prouver que le volume de grade 4 serait ie facteur pr~dictif le plus puissant en terme de mortalit~ (8).

Service d'anatornie et de cytologie pathologiques * H6pital Cochin - Paris. ** H6pital Louis-Mourier - Colombes.

TIRE.S A PART : Mine le Dr A. VIEILLEFOND H6pital Cochin Service d'anatomie et de cytologie pathologiques 27, rue du Fg Saint-Jacques 75679 PARIS CEDEX 14

article regu le 6 mai, accept~ le 17 juin 1997.

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TABLEAU ! Schema dessin~ par D.F. GLEASON (9)

PROSTATIC ADENOCARCINOMA (histologic grades)

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TABLEAU II Explication du schema de D.F. GLEASON (9)

..... Proliferation monotone de glandes simples, arrondies, Nodules arrondis

6troitement regroup6es aux bords bien dessin6s

Glandes simples, arrondies, Masses vaguement arrondies plus dipers~es aux bords real d~finis

Glandes simples, de taille moyenne, Masses irr~guli~res de forme, de taille aux bords d~chiquet~s

et d'espacement irr~gulier

Glandes simples, de tr~s petite taille, Masses irr~guli~res de forme, de taille aux bords d~chiquet~s

et d'espacement irr~gulier

Massifs ~pith~liaux Zones irr~guli~res constitutes cribriformes ou papillaires, de cylindres

bords r~guliers et massifs arrondis

Massifs ~pith~liaux Massifs et cordons irr~guliers de glandes fusionn~es de glandes fusionn~es

M~me aspect que 4A, Massifs et cordons irr~guliers avec presence Aspects d'"hypem~phrome"

de cellules claires

Cylindres et massifs arrondis Massifs arrondis papillaires disposes de faqon variable

ou cribriformes avec n~crose

avec n&crose centrale ("com~docarcinome") } : I

5B Ad~nocarcinome anaplasique Massifs tr~s irr~guliers

I. Presentation de la classification de Gleason

La classification de Gleason correspond tr~s bien au polymorphisme morphologique et architectural du carcinome prostatique observ~ par le pathologiste au sein d'une m~me tumeur. En effet, la classification de Gleason repose uniquement sur des crit~res architecturaux observes aux faibles grossisse- ments. Elle ne tient compte que de l'organisation des cellules tumorales en tubes, trav~es, massifs pleins ou cribriformes. Elle ne tient aucun compte des anomalies cytonucl~aires ou de l'index mitotique. La classification de Gleason s'~tablit en observant le tableau de r~f~rence dessin~ par Gleason (tableaux I e t II). Cinq grades sont d~finis, num~rot~s de 1 & 5, du plus diff~renci~ au moins diff~renci~. Un seul aspect caract~rise les grades 1 et 2 et plusieurs aspects caract~risent les grades 3, 4 et 5. Dans une re@me tumeur, on peut observer des territoires cor- respondant & un ou deux ou plusieurs grades. On prend en compte les deux territoires les plus largement repr~sent~s dans la tumeur et on leur assigne & chacun un grade. La somme de ces deux grades correspond au score de Gleason. II est conseill~ d'exprimer le score de Gleason en indiquant clairement qu'il s'agit de la somme de deux grades. Un score de Gleason 4 + 3 = 7 indique la coexistence de territoires de grade 3 et de territoires de grade 4. Dans les recommandations initiales pour ~tablir le score, il ~tait conseill~ d'indiquer, en premier, le grade du territoire le plus volumineux. En pratique, il est indifferent d'~noncer un Gleason 4 + 3 ou 3 + 4. Si le cancer ne comporte que des aspects d'un seul grade, il faut doubler le chiffre : par exemple Gleason 2 + 2. R~cemment, les recommandations de I 'ADASP (Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology) ont modifi~ le dogme de prendre en compte les deux territoires les plus largement repr~sent~s (1). Lorsqu'il existe trois grades, et ceci en particulier dans le cas des biopsies prostatiques, on doit prendre en compte d'une part le plus haut grade et d'autre part le grade le plus largement representS. Par exemple : s'il y a 60 % de grade 3, 30 % de grade 2 et 10 % de grade 4, le score est 3 + 4.

2. Description de la classification de Gleason grade par grade

• G r a d e 1

II s'agit d 'une proliferation de glandes n~oplasiques r~guli~res, simples, bien dessin~es dont la taille avoisine celle des glandes normales. Chaque glande est bord~e d'une seule assise de cellules claires et appara~t bien distincte de la glande voisine dont elle est s~par~e par une lame de stroma. Au faible grossissement, le cancer forme un nodule bien arrondi.

• G r a d e 2

Les glandes ont le m~me aspect que dans le grade 1. Les contours sont tantSt plus arrondis, tant6t plus laches que celui des glandes normales, avec une taille qui peut varier du simple au triple. Les glandes sont bien individualis~es les unes des autres, s~pa- r~es par une lame de stroma sauf artefact li~ & des incidences de coupe.

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1. Gleason grade 2 : nodule avec aspect infiltrant en p~riph~rie.

FIGURES 1 ~ 8 Grades de Gleason

2. Gleason grade 1 ou 2 : glandes proches les unes des autres s~par~es

par une lame de stroma.

3. Gleason grade 3 : tubes tortueux, bifurqu~s s~par~s les uns des autres.

4. Gieason grade 3 : tubes tortueux, bifurqu~s s~par~s les uns des autres.

5. Gleason grade 4 : glandes tendant & fusionner.

6. Gleason grade 4 : glandes fusionn~es et massif compact.

7. Gleason grade 5 : aspect de com~docarcinome.

8. On ne peut ~tablir de grade sur ces territoires de proliferation intracanalaire.

11 faut regarder les contingents de voisinage qui peuvent ~tre de grade 3 ou 4.

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FIGURES 9 & 12 in t r icat ion des grades de Gleason

9. Passage du grade 2 au grade 3 : glandes claires de grade 2 et glandes &osinophiles

plus espac~es de grade 3.

10. Passage du grade 2 au grade 4 : glandes bien s~parees de grade 2

et glandes coalescentes de grade 4.

11. Passage du grade 3 au grade 4 : les glandes ont tendance & fusionner.

12. Associat ion de grades 3 et 4 : pet i ts tubes ~pars autour de larges canaux

avec pro l i ferat ion intracanalaire.

FIGURES 13 & 16 Est-i l possible d '6 tab l i r un score de Gleason sur biopsies ?

13. Glandes b ien individualis6es les unes des autres 14. Glandes espac6es : score 3 + 3. mais restant proches : score 2 + 2.

15. Glandes espac~es et fusionn~es : score 3 + 4. 16. Glandes fusionn~es et massifs cr ibr i formes : score 4 + 4.

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En r~gle, on peut dire qu'entre deux glandes, il y aurait peine d'espace pour une autre glande. Les glandes sont bor- d~es d'une seule assise de cellules & cytoplasme tr~s clair ou avec une faible colorabilit~ ~osinophile. Les foyers tumoraux ne sont pas circonscrits comme dans le grade 1 mais au contraire sont mal limit,s infiltrant le tissu interstitiel fibromusculaire. En pratique, le grade 1 n'est jamais observe, en revanche le grade 2 est frequent et s'observe essentiellement sur les copeaux de r~section trans-ur~trale de prostate. On a tendance & penser que ce sont les cancers de bas grade qui naissent dans la zone de transition et qui vont croRre tr~s lentement tant qu'ils restent de bas grade. II est tr~s habituel d'observer des images de transition morphologique du grade 2 au grade 3 et aussi du grade 2 au grade 4. Le diagnostic du grade 2 peut @tre m~connu sur les coupes, surtout en cas de fixation formol~e. En effet, en cas de fixation formol~e, les noyaux sont noircis, les nucl~oles non visibles et les signes minimum du diagnostic de cancer, glandes bord~es d'une seule assise de cellules claires nucl~oles saiUants, sont difficiles & trouver. Le caract~re architectural d'infiltration est tr~s important pour le diagnostic du cancer.

• G r a d e 3

Darts sa description initale, GLEASON d~crivait un grade 3A et un grade 3B d'architecture glandulaire et un grade 3C avec des massifs cribriformes et papillaires. Cette distinction n'a plus lieu de se faire. Les aspects cribriformes et papillaires sont reconsid~r~s, soit comme une propagation intraductale du carcinome, soit comme de v~ritables massifs cribriformes appartenant au grade 4. Le grade 3 est fait de glandes simples bien s~par~es les unes des autres, de forme variable. Elles sont arrondies ou plus souvent ~tir~es, allong~es, tortueuses bifurquant et changeant brusquement de diam~tre. EUes ont un espacement entre elles sup~rieur & la taille d'une glande. Les cellules tumorales ont un cytoplasme colorable ~osinophile. Le caract~re unicellulaire de la bordure des tubes et la taille des nucl~oles sont toujours des caract~ristiques du carcinome mais ils n'ont plus besoin d'@tre utilis~s comme des crit~res de diagnostic du cancer, sauf sur les biopsies, Iorsque le materiel tumoral est tr~s petit, car sur les gros ~chantillons, le caract~re d~chiquet~ et invasif signe l'~vidence de la malignitY. Les tubes canc~reux du grade 3 sont souvent tr~s disperses entre des tubes normaux ou entre des canaux en dysplasie s~v~re, avec propagation papillaire endocanalaire. Ceci rend compte de l'aspect excessivement polymorphe du grade 3. Le grade 3 est tr~s fr~quemment rencontre, tant sur les biopsies que sur les copeaux de r~section. II existe tr~s souvent des formes de passage et des intrications de grade 2 et de grade 3 et ailleurs de grade 3 et de grade 4. Le passage du grade 2 au grade 3 est caract~ris~ par des glandes qui tendent & s'espacer de plus en plus et dont les cellules deviennent de plus en plus colorables. Le passage du grade 3 au grade 4 est caract~ris~ par le fait que les glandes deviennent coalescentes. En pratique, l'intrication des grades 3 et 4 est l'aspect du cancer prostatique le plus fr~quemment repr~sent~ sur les pi~ces de prostatectomie.

• G r a d e 4

La reproductibilit~ du grade 4 a ~t~ la plus Iongue et la plus difficile & acqu~rir. Dans les grades 4, il n'y a plus de diff~renciation glandulaire avec formation de glandes bien s~par~es et individualis~es, les glandes sont fusionn~es, d~sorganis~es et infiltrantes. Les premieres descriptions ont individualis~ un grade 4A et un grade 4B.

Le grade 4A est tr~s facilement reconnaissable. Les cellules sont plut6t basophiles et forment des cordons et des massifs d~sordonn~s creus~s de petites cavit~s. Le grade 4B est dit hypern~phro'fde. Ce sont des nappes de cellules & cytoplasme clair rappelant l'aspect d'un carcinome

r~nal. Cet aspect morphologiquement caract~ristique est, en pratique, tr~s rarement observe. En revanche, on observe fr~quemment d'autres aspects qui n'avaient pas ~t~ d~crits initialement par Gleason. Ces variantes morphologiques du grade 4 sont rarement isol~es mais sont le plus souvent associ~es aux aspects plus classiques du grade 4. L'une de ces variantes morphologiques est repr~sent~e par le carcinome mucineux. Dans les carcinomes mucineux, on observe des tubes d~versant des nappes du mucus. Ailleurs, il peut s'agir de carcinome & cellules en bague de chaton (signet ring cell carcinoma). Cet aspect est tr~s trompeur : nappes de cellules ou coul~es de cellules ind~pendantes occupies par une vacuole qui ne contient pas de mucus mais une s~cr~tion marquee par le PSA. Le carcinome autrefois dit endom~trio'~'de est consid~r~ actuellement comme le carcinome des canaux prostatiques. II est rattacher au grade 4 (10). Si le diagnostic de grade 4 peut ~tre ~vident dans les divers aspects d~crits au-dessus, le diagnostic est difficile et critique dans les aspects de passage du grade 3 au grade 4. En effet, certaines tumeurs sont faites de petites glandes proches les unes des autres qui, au faible grossissement, sont bien individualis~es. Au plus fort grossissement, on constatera que les glandes sont en fait fusionn~es. Cet aspect est difficile ~ rep~rer en particulier sur les biopsies. Mais, bien s0r, sur un large ~chantillon, on ne retiendra pour le diagnostic de grade 4 de tels aspects que s'ils sont largement presents. Le schema de Mc Neal (tableau III) illustre parfaitement que le grade 4 est d~fini par le fait qu'une cellule canc~reuse est au contact de toute part avec d'autres cellules canc~reuses.

• G r a d e 5

Le grade 5A ou com~docarcinome est fait de massif carcino- mateux compacts mais centr~s par de la n~crose. Les cellules tumorales sont basophiles avec souvent des noyaux arrondis nucl~ol~s. Le grade 5B est constitu~ de massifs anarchiques et de nappes denses de cellules basophiles & noyau arrondi avec un noyau nucl~ol~. De temps ~ autre, persiste une lumi~re glandulaire ou une vacuole permettant de rattacher la tumeur

un ad~nocarcinome. La tumeur peut @tre totalement indiff~renci~e ~voquant une morphologie neuroendocrine. Dans certains cas, la tumeur se pr~sente comme un carcinome & petites cellules analogue ceux observes dans le poumon.

TABLEAU I!i Schema dessin~ par J.E. McNEAL

(communication personnelle, Angers 1995)

) < NORMAL GLAND UNIT ~

E nodui.

C G r 2 E _+in . . . . ~r3 C~3 Gr4 Gr5 L invas, crib ? pattern no p a t t e r n

I

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Tr~s souvent, il y a des aspects de transition entre le grade 4 et le grade 5 et la distinction est difficile ~ faire. Cela n 'a en fair gu~re d'importance, il s'agit & l'~vidence de carcinome de haut grade. Dans la pratique, les aspects de grade 5 sont observes Iorsque les tumeurs sont en phase d'~chappement au traitement hormonal. Ces quelques r@gles rappel~es permettent de s'adapter & prati- quement toutes les vari~t~s de cardnome prostatique. Dans certains cas, cependant m@me apr~s beaucoup d'exp~rience, on h6site entre grade 2 et grade 3 et on sous-estime le grade 4. Les difficult~s principales r~sident dans la distinction entre le grade 3 et le grade 4.

3. Difficult s de l'interpr tation du score de Oleason sur les biopsies

On a estim~ que le Gleason sur biopsie n'est pas un reflet exact du Gleason sur la piece de prostatectomie. Le Gleason sur biopsie serait sous-estim~ dans 33 & 45 % des cas et surestim~ dans 4 & 32 % des cas (3). EPSTEIN (4) a cependant d~montr~ qu'assigner un score de Gleason sur des petites biopsies ~tait aussi fiable que d'assigner un Gleason sur des volumes plus importants de tumeur. EPSTEIN pense en effet que si les scores de Gleason sont sous-estim~s sur les biopsies, cela provient du pathologiste qui sous-grade. En effet, le pourcentage pour lequel le score de Gleason est faible (score 2

4) passe de 22,3 % & 1,2 %, selon qu'il est ~tabli par le pathologiste d'origine ou par le pathologiste de r~f~rence. De m~me, le score 5 & 6 obtenu sur |es biopsies n'est observ~ que dans 64 % sur les pi~ces de prostatectomie : soit par fai- blesse d'~chantillonnage soit par d~faut d'identification du grade 4. Pour les tumeurs de score 7 ou plus sur les biopsies, ce score est confirm~ sur les pi~ces de prostatectomie dans 87,5 % des cas. II appara~t donc tout & fait valable de proposer un score de Gleason sur des biopsies avec un pathologiste bien entrainS. M~me si le diagnostic de carcinome a pu ~tre ~tabli avec une certitude seulement sur quelques glandes, un score de Gleason peut ~tre propose.

Conclusion

1. Comprendre le score de Gleason et le manier avec fiabilit~, de telle fad:on qu'il soit reproductible, n'est qu'un probl~me d'apprentissage pour le pathologiste. I1 n'exige aucun surcofit financier puisqu'il est prati- qu~ sur les coupes d'histologie standard et ne n~ces- site pas plus de temps que celui du diagnostic. 2. La difficult~ de l'apprentissage du Gleason r~side darts le fait que le polymorphisme architectural du carcinome prostatique est particuli~rement important. II faut doric pouvoir disposer de nombreuses images de r~f~rence. L'utilisation des banques d'images para~t tout ~ fait adapt~e pour ce type d'apprentissage. 3. La signification biologique des aspects morphologiques que nous observons est ~galement bien tra- duite par les diff~rents "patterns" ou grades de Gleason. I! est admis que les carcinomes de la zone de transition sont vraisemblablement pendant tr~s long- temps des carcinomes de grade 2 (scores 3, 4, 5) et au cours de leur croissance changent de grade et donc d'agressivit~ ~ partir d'un certain volume (2). Les carcinomes de la zone p~riph~rique sont proba- blement des carcinomes de grade 3 (scores 5, 6, 7) qui acqui~rent ~galement un accroissement de leur potentiel d'~volution au fur et ~ mesure de I'appari- tion de secteurs de grade 4. Les foyers de grade 5 correspondent au ph~nom~ne d'~chappement au traitement hormonal. Malheureusement, s i ce syst~me de grading permet de d~finir des groupes de patients & haut risque de d~c~s li~s au cancer et des groupes de patients faible risque, il reste que la majorit~ des patients sont darts un groupe interm~diaire de pronostic incertain. L'~tude du volume des secteurs de grade 4, c'est-~-dire de cancer moins bien diff~renci~, pourrait permettre l'avenir l'~laboration d'un score de Gleason modifi~, qui se rapprocherait des autres syst~mes de grading pre- nant en compte ces secteurs moins bien diff~renci~s. I1 n'en restera pas moins que ie score de Gleason est un extraordinaire outil pour d~finir un carcinome prostatique.

1. ASSOCIATION OF DIRECTORS OF ANATOMICAL A N D SURGICAL PATHOLOGY. Am. d. Clin. Pathol., 1996, 1 0 5 : 667-670. 2. BOSTWICK D.G. - Grading prostate cancer. Am. J. Clin. Pathol., 1994, 102 ( supp l I ) : S 38-56. 3. BOSTWICK D.G. - Gleason grading of prostatic needle biopsies. Correlation with grade in 316 matched prostatectomies. Am. J. Surg. Pathol., 1994, 18 : 796-803. 4. EPSTEIN d.l. - The diagnosis and reporting of adenocarcino- mas of the prostate in score needle biopsy specimens. Cancer, 1996, 7 8 9 : 350-356. 5. GLEASON D.F., MELLINGER G. AND THE VETERANS ADMINISTRATION COOPERATIVE UROLOGICAL RESEARCH GROUP - Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging, d. Urol., 1974, 111 : 58-64. 6. GLEASON D.F. A N D THE VETERANS ADMINISTRATION COOPERATIVE UROGICAL RESEARCH GROUP - Histological

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7. GLEASON D.F. - Histologic grading of prostatic carcinoma. In : Bostwick D.G. Ed., Pathology of the prostate (contempary issues in surgical pathology, vol. 15), Churchill Livingstone, New York, 1990, 83-93.

8. McNEAL J.E., VILLERS A.A., REDWINE E.A. et al. - Histologic differentiation cancer volume and pelvic lymphnode metastasis in adenocarcinor a of the prostate. Cancer, 1990, 6 6 : 1225-1233.

9. McNEAL J.E., GLEASON D.F - Classification de Gleason des ad~nocarcinomes prostatiques. Ann. Pathol., 1991, I I : 163-168.

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