Actualización en Trasplante de Órganos Sólidos

José María AguadoHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

Instituto de Investigación 12 + i

Enfermedad por Citomegalovirus

Pregunta 1:

CMV: ¿Cómo se diagnostica?

Estructura de CMV

Envoltura Nucleocápside DNA doble hélice Protein pp65 gB (160/58 kd) gH (86 kd)

Comparación de PCR vs Antigenemia pp65 para el diagnóstico de infección por CMV

Boeckh M et al., J. Clin Microbiol 2004; 42:1142; Einsele H et al. Blood 1995;86:2815-2820

Cualquier grado antigenemia pp65

Días tras el trasplante

Prob

abili

dad

100806040200

0.20.3

0.00.1

0.60.7

0.40.5

0.91.0

0.8

>10,000 copias/ml

>1000 copias/ml

Cualquier nivel de DNA

Pregunta 2:

CMV: ¿Realmente tan malo?

Hartmann A. Transplantation 2006;82:S15-S17

56%20%

Disfunción y fallo del injerto Rechazo agudo y crónico Enfermedad vascular del injerto Incremento de infecciones bacterianas y fúngicas Mayor agresividad de la infección por VHC Diabetes Tumores Incremento de los costes

Freeman RB. Am J Transplant 2009; 9:2453-2458

Efectos indirectos de CMV en TOS

Pregunta 3:

¿Preemptive therapy o Profilaxis Universal?

Un debate abierto sobre la prevención….

Ventajas Inconvenientes

Terapia anticipada

Favorece la reconstitución inmune.Evita profilaxis innecesaria

Problemas logísticos.No evita la replicación viralEfectos indirectos

Profilaxis universal

Evita la replicaciónEvita los efectos indirectos

Evita la reconstitución inmune (D+/R-)Enfermedad tardíaResistencias?Toxicidad, gasto

Profilaxis o Preemptive

Prophylaxis Control

Kalil A et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 870

ControlPreemptive

Ambas son útiles en prevenir a enfermedad por CMV

Pregunta 4:

¿Qué es más importante el fármaco o la estrategia empleada?

Transplantation 2012;93:61-68

Universal (valganciclovir)

Preemptive (valganciclovir)

Reischig T et al. Am J Transplant. 2008; 8: 69-77

Universal (valaciclovir)

Preemptive (valganciclovir)

Rechazo agudo

Profilaxis con Valaciclovir vs. Preemptive Therapy con Valganciclovir en TX renal

Universal (valaciclovir)Preemptive (valganciclovir)

Profilaxis Pre-emptive

Evidencia de eficacia +++ ++

Efectos indirectos/mortalidad ++ +

Costes Mayor coste fármaco

Mayor coste laboratorio

Facilidad ++ +/-

Resistencia Muy baja Baja

Enfermedad tardía ++ (D+/R-) -

Profilaxis vs. Pre-emptive Therapy

Razonable R et al. Am J Transplant 2013; 13: s93

Problemas del Tratamiento anticipado en Trasplante de alto

riesgo

Reproductibilidad de los datos Ausencia de estudios comparativos de

calidad Logística en la vida real (fuera de

estudios) Efectos indirectos de la replicación viral

Pregunta 5: ¿A quien y cómo deberíamos dar profilaxis universal?

Variable p OR IC 95%Uso de CsA .009 1.95 1.18-3.22

TX Páncreas .011 3.24 1.30-8.04

Uso de Rapamicina .012 0.26 0.09-0.74

CMV D+/R- <.0001 7.13 4.31-11.8

Edad donante > 60 as. .002 1.93 1.27-2.92

Uso de ATG/OKT3 .031 2.16 1.07-4.38

Rechazo agudo .001 2.92 1.78-4.80

Factores de Riesgo de Enfermedad por CMV en Trasplante Renal y Páncreas-Riñón

Análisis Multivariado

San Juan R et al Clin Infect Dis 2008; 47:875-82

Log-Rank < 0.001Log-Rank < 0.001

Survival Function Survival Function

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l

Skaplan Meier curve Infection Kaplan Meier curve Disease

Time (days) Time (days)

Kaplan Meier curve Infection

Universal prophylaxisUniversal prophylaxis

Non universal prophylaxisNon universal prophylaxis

Meije Y. ICAAC San Francisco 2013 sept 9-12.Abstract T-340

Estudio prospectivo multicentrico RESITRA

Infección CMV Enfermedad CMV

% p

acie

ntes

libr

e in

fecc

ión

CM

V

% p

acie

ntes

libr

e en

ferm

edad

CM

V

Razonable R et al. Am J Transplant 2013; 13: S93Kotton CN et al. Transplantation 2010; 89:779

Alto Riesgo (D+/R-, trasplante pulmón, timoglobulina): prophylaxis

Riesgo intermedio(R+): prophylaxis /preemptive approach

Pregunta 6: ¿Profilaxis universal también en los pacientes seropositivos?

Cumulative incidence of CMV disease (at month 12)

0

2

4

6

8

10

Month 1 Month 3 Month 12Prophylaxis (200 days)

No strategy

1.3%

5.7%

8.7%

Cum

ulati

ve in

cide

nce

(%)

P = 0.057

0.0%

Preemptive therapy

Prophylaxis (100 days)

Aguado JM et al. ATC, Seattle USA 2013. Póster A580.

Transplantation 2012;93:61-68

Transplantation 2013;96: 333-360

Pregunta 7: ¿Podríamos seleccionar en el futuro que pacientes se beneficiarán de la profilaxis?

Inmunidad celular y predicción de la enfermedad

por CMV

negative positive negative positive0

10

20

30

(n=71) (n=37) (n=79) (n=29)

(cut point=0.1 IU) (cut point=0.2 IU)

p=0.03 p=0.04

End of Prophylaxis CMI (IFN- IU/mL)

Inci

denc

e of

sub

sequ

ent C

MV

dise

ase

(%)

Kumar D et al. Am J Transplant 2009; 9: 1214

Cantisan S et al. Am J Transplant. 2013;13(3):738-45

Alto riesgo Replicación CMV Bajo riesgo Replicación

CMV

D+/R- >65% D-/R- 0%

/R+ QTF- (*) (32%) 50% /R+ QTF+

(68%) 13%

(*) en pacientes QTF- que reciben un órgano de un D+, el riesgo de replicación viral es 10 veces mayor que si el receptor es QTF+.

Pretransplant Interferon-γ Secretion by CMV-Specific CD8+ T Cells Informs the Risk of CMV Replication

After Transplantation.

Seguimiento enel futuro de pacientes mediante vigilancia virológica e inmune

Fármaco antiviral

Tiempo

PCR, Ag pp65

QTF-CMV

No Fármaco antiviral

Pregunta 8: ¿Y si además modulásemos el estado neto de inmunosupresión?

Menor Incidencia de Infección por CMV con inhibidores de mTORIn

cide

ncia

de

infe

ccio

n po

r CM

V a

los 1

2 m

eses

(%)

p=0.003*

14.3

119.7

6.1

0

5

10

15

20

CsA standard CsA baja Tacrolimus bajo Sirolimus

Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:2562–75

SYMPHONY: a randomised, open-label, multicentre study investigating safety and efficacy of CNI-minimisation or -elimination regimens in 1645 renal transplant recipients

SIMPLICITY Score (Seeking for Immune Status based on Peripheral Blood Lymphocytes,

Immunoglobulins and Complement Activity)

Parameter Points

IgG hypogammaglobulinemia (<700 mg/dL)1

C3 hypocomplementemia (<83 mg/dL)1

CD8+ T-cell lymphocytopenia (<0.200 x 103/L) 1

Transpl Int. 2014 Mar 20. [Epub ahead of print].Am J Transplant. 2013 Mar;13(3):685-94. Am J Transplant. 2012 Oct;12(10):2763-73. American Transplant Congress. Seattle May 17-22, 2013. [Abstract #502].

Time (days)

30 50 70 90 110 130 150 170

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Infe

ction

free

surv

ival

Score 0

Score 1

Score 2

Score 3

P-value (log-rank) <0.0001

Overall infection-free survival (Kaplan-Meier)SIMPLICITY Score

Fernández-Ruiz M et al. American Transplant Congress. Seattle May 17-22, 2013. [Abstract #502].

Mensajes para llevar a Casa Las medidas preventivas han reducido enormemente la morbilidad y

mortalidad asociada a CMV en TOS. Tanto la profilaxis como la preemptive therapy previenen eficazmente el

desarrollo de enfermedad por CMV. La profilaxis sin embargo, tiene mayor impacto en la prevención de los

efectos indirectos de CMV. Por otro lado, la preemptive therapy es poco factible en la vida real. Además de los pacientes considerados clásicamente de alto riesgo,

muchos pacientes seropositivos se beneficiarían de una profilaxis universal.

La realización en el futuro de tests de inmunidad celular especifica nos ayudará a definir cuál es el riesgo real en estos pacientes.

Gracias por su atención

jaguadog1@gmail.com