© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30

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AFEF

COMMUNICATIONS ORALES

Séance 4 : Hépatites virales

CO 25UNE RÉDUCTION PRÉCOCE ET PROFONDE DE LACHARGE VIRALE EST ASSOCIÉE À UNE EFFICACITÉVIROLOGIQUE ET CLINIQUE OPTIMALE À 1 AN, CHEZLES MALADES AYANT UNE HÉPATITE B CHRONIQUETRAITÉS PAR ANALOGUES NUCLÉOSIDIQUEST Poynard (1), D Samuel (2), JD Grangé (3), A Tran (4),JP Zarski (5), M Beaugrand (6), C Trépo (7), M Bourlière (8)pour le groupe GLOBE Study Group(1) Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, (2) HôpitalPaul Brousse, Villejuif, (3) Hôpital Tenon, Paris, (4) Hôpitalde l’Archet 2, Nice, (5) Hôpital Michallon, Grenoble,(6) Hôpital Jean Verdier, Bondy, (7) Hôpital Hôtel Dieu,Lyon, (8) Hôpital Saint Joseph, Marseille.

Introduction : Une réduction précoce maximale de la chargevirale sérique, a été associée à une amélioration de l’efficacitéthérapeutique et à une moindre incidence des résistances chezles malades ayant une hépatite B. L’étude GLOBE est uneétude de phase III, randomisée, incluant 1 367 malades etcomparant la telbivudine (LdT) à la lamivudine. Cette largebase de données a permis d’analyser de façon pertinente lacorrélation entre la réponse virologique précoce et l’efficacitévirologique et clinique.

Méthodes : Les malades étaient stratifiés selon leur statutAgHBe, et avaient à l’inclusion un taux d’ADN VHB > 6log10 copies/mL, un taux d’ALAT compris entre 1,3 et 10N etune maladie hépatique compensée. Pour cette analyse, lesmalades étaient séparés en sous groupes en fonction de leurtaux d’ADN VHB à 24 Semaines (S24). L’efficacité à un an aété évaluée en fonction de leur charge virale à S24.

Résultats : Tous les critères d’efficacité clinique et virologiqueà 1 an (pourcentage de négativation par PCR, pourcentage deséroconversion AgHBe, normalisation du taux d’ALAT et inci-dence de résistance) étaient corrélés au taux d’ADN VHB àS24, chez les malades AgHBe+ et chez les malades AgHBe-, etdans les 2 groupes de traitement. Des valeurs prédictives positi-ves et négatives, ont été calculées, pour évaluer la fiabilité de larelation observée. Les valeurs prédictives positives étaient éle-vées pour les malades dont la PCR était négative à S24 : à 1 an,36 % des malades de ce groupe ont eu une séroconversionAgHBe, et moins d’1 % de ces malades ont développé unerésistance. Pour les malades avec un ADN VHB > 4 log10 àS24, la valeur prédictive négative d’échec de séroconversionAgHBe était de 93 %.

Conclusions : Une réduction précoce et profonde de la chargevirale est associée à une meilleure efficacité à 1 an, chez lesmalades ayant une hépatite B, traités par analogues nucléosidi-ques. Certains malades avec un ADN VHB > 4 log à S 24,pourraient bénéficier d’une intensification de traitement oud’une alternative thérapeutique. Indépendamment des diffé-rences d’efficacité inhérentes au profil de chaque médicament,la corrélation observée entre l’inhibition virale précoce etl’efficacité, s’applique potentiellement à tous les traitementsayant une activité anti-virale directe. Cette corrélation pourraitpermettre d’optimiser la prise en charge des malades.

CO 26LES INHIBITEURS DES GLUCOSIDASES INDUISENT UNMAUVAIS REPLIEMENT DES GLYCOPROTÉINES DUVHC, PERTURBENT L’ASSEMBLAGE VIRAL ET LASÉCRÉTION, ET RÉDUISENT L’INFECTIOSITÉ DESPARTICULES VHC RÉSIDUELLEMENT SÉCRÉTÉESC Chapel (1), C Garcia (1), B Bartosch (2), P Roingeard(3), N Zitzmann (4), FL Cosset (2), J Dubuisson (5), R Dwek(4), C Trépo (1), F Zoulim (1), D Durantel (1)(1) Inserm U271, Lyon, (2) Inserm U412, Lyon, (3) Inserm-Espri 3856, Tours, (4) Glycobiology Institute, Oxford, U.K,(5) Institut Pasteur de Lille, Lille.

Contexte et objectifs : Afin de mieux combattre les infectionsVHC, de nouvelles molécules antivirales sont nécessaires. Lesmolécules ciblant de manière spécifique les activités virales sont lesplus attractives en terme de développement et par conséquent lesplus étudiées. Cependant, une stratégie antivirale uniquement baséesur l’utilisation de telles molécules pourrait engendrer l’émergencede virus mutants résistants. La morphogenèse du VHC est uneétape clé dans le cycle viral et représente une cible alternative inté-ressante pour le développement de nouveaux antiviraux. Précédem-ment, avec un virus modèle du VHC, le virus de la diarrhée bovinevirale (VDBV), il a été montré que les inhibiteurs des glucosidasespouvaient inhiber la morphogenèse virale en perturbant la voie deN-glycosylation et des voies de repliement des protéines. L’impor-tance de la voie de N-glycosylation pour le repliement correct desglycoprotéines VHC laisse supposer que de tels inhibiteurs pour-raient affecter l’assemblage du VHC, mais aussi son infectiosité.

Méthodes : Les propriétés antivirale des inhibiteurs de glucosidaseont été établies en utilisant les modèles les plus pertinents actuelle-ment disponibles : 1) le modèle de culture cellulaire permettant laréplication totale de la souche VHC JFH-1 en cellules Huh7.5 et lasécrétion de particules VHC (VHCcc) dans le milieu de culture,ainsi que 2) les particules infectieuses pseudotypées VHC(VHCpp) produites en cellules HEK-293T et portant des comple-xes E1E2 fonctionnels. Ce dernier système s’est montré particuliè-rement pertinent pour l’étude de l’entrée du VHC et donc la mesurede l’infectiosité virale.

Résultats : Nous avons mesuré l’effet antiviral de plusieursinhibiteurs de glucosidases dans les deux systèmes, et trouvé que leN-nonyl-desoxinojirimycine (NN-DNJ) était le plus puissant avecune concentration inhibitrice de 50 % (IC50) comprise entre 5 et10 µM. Les études du mécanisme d’action ont montré que, soustraitement par des inhibiteurs de glucosidases, les glycoprotéinesVHC (i) contenaient des N-glycanes triglycosylés, (ii) n’interagis-saient pas correctement avec la calnexine et (iii) étaient malrepliées. En conséquence de cette inhibition, nous avons trouvé (i)que l’assemblage des VHCpp était perturbé, (ii) que les VHCpprésiduellement sécrétées contenaient des glycoprotéines virales malrepliées, et qu’en conséquence, (iii) les VHCpp sécrétées étaientmoins infectieuses conduisant à une inhibition de l’entrée virale.

Conclusions : L’ensemble de ces données utilisant à la fois lesmodèles des VHCcc et VHCpp démontre que l’effet antiviral desiminosucres est dû à la fois à une inhibition de l’assemblage viral etde la sécrétion, ainsi qu’à une diminution de l’infectiosité. Ces pro-priétés suggèrent un intérêt potentiel l’utilité des inhibiteurs de glu-cosidase dans la lutte contre les infections virales C.