Coinfección hepatitis y VIH

Sergio Lupo

Causas de enfermedad hepática en el paciente con VIH

Común Poco común

Hepatitis C Hepatitis autoinmune

Hepatitis B Cirrosis biliar primaria

Hepatitis alcohólica Colangitis biliar primaria

Cirrosis alcohólica Hemocromatosis

Hígado graso no alcohólico

Enfermedad de Wilson

Hepatotoxicidad por drogas

Déficit alfa 1 antitripsina

Hepatopatías en el paciente VIH positivo

Agentes viralesHepatitis aguda

(42)

Virus B

(64)

Virus A

(73)

VIH

(83)

Virus E

(91)

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

(87)

B.MolecularVirus C

Baruch Blumberg

Luc montagnier-Barre Sinussy

Michael Houghton

VirusHepatitis

Genoma Contagio PeriodoIncubación(días)

Hepatitisfulminante

Cronicidad Ac

AARN Fecal-oral 15-45 1% No Anti

HAV

B

ADN ParenteralSexual

30-180 1% 2-7% AntiHBsHBcHBe

C

ARN ParenteralSexual

15-150 <0.1% 70-85% AntiHCV(IgG)

DARN Parenteral

Sexual30-150 2-10% 2-7%

50%AntiHDV

EARN Fecal-oral 30-60 1% No Anti

HEV

Diferencias en los objetivos terapéuticos

Coinfección VIH y hepatitis C

Coinfección HCV-VIH

170 millones de pacientes HCV

36 millones de pacientes VIH

12 millones de pacientes coinfectados

1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009

Prevalencia de Anti-HCV (+) y HCV-RNA (+) en coinfectados (Argentina)

42.0

19.4

53.3

21.2

40.0

5.0

20.0

6.7

19.429.630

.4

8.4

2015

.15

35

513

.3

6.7 9.

719

.06

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

70.00

BsAs

Capital

Chaco

Córdob

a

Men

doza

Neuque

n

Rio N

egro

Salta

Santa

Fe

Gener

al

El 64,4% de los Anti-HCV (+), eran HCV-RNA (+)

Coinfección hepatitis C y VIHEpidemiología

La coinfección VIH/HCV es frecuente en

adictos EV (50-90%) y en hemofílicos

(contagios anteriores a 1987)

3 a 5 % por vía sexual (aumenta en

coinfectados)

La TV aumenta en mujeres coinfectadas

(1.7 a 19.4 %) Sulkowski et al. Clin Inf Dis 2000;30:s77-84Thomas et al. J Inf Dis 1998;177:1480.1488

Características distintivas entre ambos virus

HCV HIV

RNA Flavivirus Viriones: 10 12

Complejidad 6 genotipos Tropismo: hepatocitos Receptores: LDL, CD 81 No integrado

RNA Retrovirus Viriones: 10 10 - 10 11

Complejidad 3 tipos Tropismo: linfoide; SRE Receptores: CD4; R5;

X4 Integrado a la célula

Enfermedad curable Enfermedad no curable

El virus C es 10 veces más transmisible

que el HIV por pinchazo accidental (2 a 8

% vs 0,3 %)

El HIV es más infectivo por vía sexual y

perinatal

Mayor contagio perinatal en la coinfección

que en HCV (+) monoinfectados

Similitudes y diferencias entre el virus HIV y el virus de la hepatitis C

Virus hepatitis C : complejidad

6 genotipos y 30 subtipos Genotipo 1: 67%

1a, 1b 2a, 2b,

3a

1b 2a, 2b, 2c,

3a

4

5a

1b

1b, 6

1b, 3a

1b, 3a

3b

2a4

Infección por HCV:Distribución mundial por genotipo

¿

1a/1b

genotipo

Grupo 1

n (%)

1

1a/1b

ng

4c/4d

1a/3a

1/4a

1/3a

3a

1b

1a

genotipo n (%)

2 (2.4)

2(2.4)

10(11.7)

1(1.2)1(1.2)

1(1.2)

17(20.5)

13(15.2)

Grupo 2

Distribución genotipos HCV Argentina

3(3.5)

1

ng

3a

2b

2a/2c

2a

2

2(1.4)

2(1.4)

1(0.7)

18(12.5)

3(2.1)

5(3.5)

14(9.7)

13(9.0)

n=85 n=144

1b/3 1(1.2)

1a 34(40) 1a

1b

29(20.1)

57(39.6)

*

*

*

*

Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazo

Hepatitis crónica: 85%Cirrosis: 20-50%

Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazo

Hepatocarcinoma:2 al 5%

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

Telfer P. et alBr J Hematol 1994

Eyster M. et alJ. AIDS 1993

Darby S.Lancet 1997

116 pacientes

32 pacientes

El tiempo entre el contagio del HCV y la

cirrosis fue más corto en los pacientes con doble

infección

La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

La infección por el VIH aumenta la viremia del C entre dos y ocho veces produciendo una disminución de la recuperación en la hepatitis viral aguda y acelera entre dos y cinco veces la evolución a cirrosis.

El clearence del HCV está asociado con regresión de la fibrosis y del riesgo de hepatotoxicidad por drogas

Sulkowski MS. Management of hepatic complications in HIV-infected persons. J Infect Dis. 2008; 197(suppl 3):S279-S293.Labarga P, Soriano V, et al. Hepatotoxicity of antiretroviral drugs is reduced after successful treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2007;196(5):670-676.

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

Darby S.Lancet 1997

La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)

Pineda Hepatol. 2007

Sobre 1001 pacientes, 6% sufrieron descompenzación y3 % murieron en 5 años

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

Aunque los estudios son controvertidos no pudo ser demostrado mayor progresión de la infección por VIH en HCV (+) ( Estudio longitudinal en 416 pacientes )

Dorrucci M. J Infect. Dis 1995

No hubo asociación entre HCV/VIH en progresión de enfermedad por VIH en mujeres

Hershow RC; Clin Infect Dis. 2005;40:859-867.

Factores asociados a la progresión en la coinfección HCV-HIV

Coinfección HCV-HIV < de 200 CD4 > 50 g/día de alcohol

16 años de expectativa de

vida

Coinfección HCV-HIV > de 200 CD 4 < 50 g/día de alcohol

36 años de expectativa

de vida

Benhamou Y and col; Hepatology 1999

Daño viral directo por HIV ? Daño mixto ? Efecto citopático por HCV ?

Probable patogénesis del daño hepático

en el recuento de CD4

Pérdida de la presión inmune

Generación de quasiespecies del HCV más agresivas

Hongxing Q :HCV quasispecies evolution : association wit progressionto end stage liver disease in hemophiliacs infected with HCV or HCV/HIV. Blood 2005

TAAE = Reconstitución inmunológica

Disminución de morbi-mortalidad por el VIH

Complicaciones a largo plazo de las

hepatitis crónicas virales

Importancia del TAR en el paciente con hepatitis

Importancia del TAR en el paciente con hepatitis

↑ carga viral y transmisión

HCV ↑ progresión a cirrosis

VIH

HCV Menor fibrosis

Mayor sobrevida

Sin TAAE

ConTAAE Insuficiencia Hepática

Reconstitución inmune

Coinfección hepatitis C y VIHCausas de muerte en VIH

Infecciones Oportunistas Hepatopatía crónica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en el

tratamiento

Tratamiento HCV: Peg.Interferón

Vida media prolongada Menor inmunogenecidad Mayor intervalo de dosis (semanal) Mayor porcentaje de respuesta sostenida Potente inhibidor del HCV e inmunomodulador

Presentaciones disponibles:

PEG IFN alfa-2a (40 KD) Pegasys (Roche) PEG IFN alfa-2b (12KD) Peg-Intrón (Shering)

Peg interferon alfa -2a

Tamaño: 40 kDaEliminación hepáticaDosis fija: 180 microGr/S

Peg interferon alfa -2b

Tamaño: 12 kDaEliminación renalDosis: 1,5 micro Gr/k/S

Interferon 3 MIU given three times a week (Mon-Wed-Fri)

02468101214

0 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one week

Interferon (U/mL)

Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun

PEGASYS 180 ug subcutaneouslygiven once weekly

0

5

10

15

20

25

0 25 50 75 100 125 150

Time (hours) over one week

PE

G-I

FN

(n

g/m

L) Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun

PEG-Intron 1.5 ug/kg Subcutaneously Given Once Weekly

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 25 50 75 100 125 150

Time (hours) over one week

PE

G-I

ntr

on

(n

g/m

L)

Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun

Interferon 3 MIU given three times a week (Mon-Wed-Fri)

02468101214

0 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one week

Interferon (U/mL)

Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun

PEGASYS 180 ug subcutaneouslygiven once weekly

0

5

10

15

20

25

0 25 50 75 100 125 150

Time (hours) over one week

PE

G-I

FN

(n

g/m

L) Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun

PEG-Intron 1.5 ug/kg Subcutaneously Given Once Weekly

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 25 50 75 100 125 150

Time (hours) over one week

PE

G-I

ntr

on

(n

g/m

L) Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun

Tratamiento HCV: Ribavirina

Análogo nucleósido con actividad contra ARN y ADN virus

Administración oral Buena biodisponibilidad Normaliza las transaminasas pero no inhibe

la replicación viral Mecanismo de acción desconocido. Tiene

eficacia antiviral únicamente asociado a IFN Baja toxicidad (náuseas, hiperuricemia y

anemia hemolítica) Antagonismo in vitro con AZT y d4T y >

riesgo de toxicidad mitocondrial asociada a INTR

Coinfección hepatitis C y VIHEfectos adversos de la combinación

Pseudogripales Hematológicos (pancitopenia) Gastrointestinales Psiquiátricos (depresión irritabilidad e

insomnio) Reacción inflamatoria local

TAR en coinfección por virus CInteracciones Ribavirina

Disminuye la fosforilación del AZT y d4T (in vitro)

Aumenta la fosforilación del ddI (in vitro) Aumento del riesgo de acidosis láctica

con ddI/d4T Mayor riesgo de toxicidad medular con

AZT

Kakuda et al. Lancet 2001:357:1802-1803

Ramos B et al; Critical role of ribavirin for the achievement of early virological response to HCV therapy

in HCV/HIV-coinfected patients. J Viral Hepat. 2007 Jun;14(6):387-91

TAR en coinfección por virus C: interacciones ribavirina

Posible competencia intracelular entre abacavir y ribavirina

Bani-Sadr et al. J Acq.Immune Def. Synd. 2007;45:123-125

TAR en coinfección por virus C : INTR

No utilizar ddI ni d4T Evitar en lo posible el AZT

Abacavir: prudencia hasta tener nuevos datos

V Soriano, M Puoti, M Sulkowski, and others. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 21(9): 1073-1089. May 31, 2007

TAR en coinfección por virus C: INNTR

Efavirenz más segura que nevirapina ¿ Nuevos INNTR más seguros?

Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142

TAR en coinfección por virus C: IP

Contraindicado: RTVCon precaución: IDV/r ATZ/r SQV/r LPV/r FPV/r DRV/rActitud Expectante:TPV/R

Drogas antirretrovirales y toxicidad hepática

Año 2013

INTR INNTR IP IF II IR5

AZTddIddC3TCd4TABVFTC

INTRTFV

NEVIRAPINADELAVIRDINAEFAVIRENZETRAVIRINA

SAQUINAVIR/rRITONAVIRINDINAVIR/rNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIR/rATAZANAVIR/rFOSAMP/rDARUNAVIR/rTIPRANAVIR/r

T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC

RILPIVIRINA

Variables a considerar antes de indicar tratamiento en la coinfección HCV/HIV

Recuento de CD4

Carga viral de HIV

TAAE

Genotipo

Carga viral de HCV

ALT/AST

Histología

Historia psiquiátrica

Adicción a drogas y

alcohol

Relacionadas al HIV

Relacionadas al higado

Antecedentes

¿Que dosis se debe utilizar?

IFN PEG (una dosis semanal) +

RBV (1000/1200 mg según < 75 Kg > de peso

Hepatitis Crónica HCV

Respuesta virológica rápida Respuesta virológica temprana

Respuesta virológica de fin de tratamiento

Respuesta virológica sostenida

No respondedor parcial (Relapser)

No respondedor

Evaluación de respuesta virológica

Tratamiento del HCV en paciente HIV

ACTG 5071

IFN Peg 2a + RBV

600 mg-1 g/d

RIBAVIC

IFN Peg 2b + RBV

800 mg/d

APRICOT

IFN Peg 2a +RBV

800 mg/d

Chung et al. Carrat F Torriani et al. NEJM 2004 JAMA 2004 NEJM 2004

Coinfección hepatitis C y VIHTratamiento

Estudios Genotipo 1:RVS

Genotipo 2/3:RVS

Discontinuaciones

ACTG 5071

14% 73% 12%

APRICOT 29% 62% 15%

RIBAVIC 15% 44% 31%

Altas cargas virales pretratamiento

Bajas dosis de ribavirinaMenor adherenciaPobre tolerancia al tratamientoDiscontinuación por efectos adversos

Interacción del HIV y HCV en células infectadas

> esteatosis y resistencia insulínica

Pawlovsky JM NEJM 2004

Causas de peor respuesta virológica

Perfil del mejor candidato para responder al tratamiento

Genotipo 2 o 3

Baja carga viral de HCV

Ausencia de cirrosis

Edad < a 40 años ALT elevada Elevado recuento de CD4 Carga viral de HIV baja o no detectable

Algorritmo para el manejo de la coinfección VIH/HCV

Elastografia de transicion (fibroscan hepático)

Elastografia de transición (fibroscan hepático)La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La onda mecánica se propaga dentro del hígado evaluando un volumen de parénquima 100 veces superior al de la biopsia. El valor de rigidez hepática expresado en kPas es proporcional al grado de fibrosis hepática. La rigidez hepática en sujetos sanos es de aproximadamente 5.5 ± 1.6 kPa

Ciclo de vida del HCV

Ciclo de vida del HCV

NS3 Protease Targets

Serine proteinase catalytic site

(Pawlotsky JM, et al Gastroenterology 2007;132:1979-98)

IP aprobados por FDA

Telaprevir (VX950, Vertex &Tibotec)

Boceprevir (SCH503034, Merck)

Telaprevir: eficacia y dosis

T/PR aumenta las tasas de respuesta virológica sostenida en infecciones por G1, tanto en en pacientes vírgenes de tratamiento como en pretratados (75/80% de RVS).

Estudios prove 1, 2 y Realize.

750 mg cada 8 horas

Telaprevir: efectos adversos

Trastornos GI Anemia Rash y prurito Hiperuricemia Hiperbilirrubinemia

Study 110: Telaprevir + PegIFN/RBV in G1 HCV Therapy–Naive HIV/HCV

Coinfection

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

*Either EFV/TDF/FTC or ATV/RTV + TDF + (FTC or 3TC).†TVR dose increased to 1125 mg q8h with EFV.‡PegIFN 180 µg/wk; RBV 800 mg/day or weight based in France and Germany (1000 mg/day if weight < 75 kg; 1200 mg/day if weight ≥ 75 kg). No response-guided therapy.

Placebo + PegIFN/RBV‡

(n = 16)

Placebo + PegIFN/RBV‡

(n = 6)

PegIFN/RBV‡

(n = 16)

Part B: Stable ARTHIV/HCV-coinfected patients

on stable ART*,CD4+ count ≥ 300 cells/mm3,

HIV-1 RNA ≤ 50 c/mL

(N = 47)

Follow-up

Part A: No current ARTHIV/HCV-coinfected patients, CD4+ count ≥ 500 cells/mm3,

HIV-1 RNA ≤ 100,000 c/mL

(N = 13)

Follow-up

PegIFN/RBV‡

(n = 6)

PegIFN/RBV‡

(n = 7)

TVR† 750 mg q8h +

PegIFN/RBV‡

(n = 7)

PegIFN/RBV‡

(n = 31)

Wk 12 Wk 48

WK 72(SVR24)

Wk 60(SVR12)

TVR† 750 mg q8h +

PegIFN/RBV‡

(n = 31)

Higher SVR12 Rates With TVR + P/R vs P/R Alone in HIV/HCV Coinfection

• Rebound in HIV-1 RNA not observed in any patient

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

71

33

69

50

80

50

0

20

40

60

80

100

TVR + P/R Placebo + P/R

No antiretroviral therapy

EFV-based antiretroviral therapy

ATV-based antiretroviral therapy

Pat

ien

ts W

ith

SV

R12

(%

)

n/N = 5/7 11/16 12/15 2/6 4/8 4/8

Boceprevir + PegIFN/RBV in G1 HCV Therapy–Naive HIV/HCV Coinfection

Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.

BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV*

(n = 64)

Placebo† + PegIFN/RBV*(n = 34)

HIV/genotype 1 HCV–coinfected patients naive to HCV treatment,

receiving effective antiretroviral

therapy

(N = 100)

*PegIFN 1.5 µg/kg/wk; RBV 600-1400 mg/day, according to weight, in divided twice-daily dose.†Patients in placebo arm with HCV RNA ≥ lower limit of quantification at Wk 24 eligible to receive open-label BOC plus pegIFN/RBV.

PegIFN/RBV*lead-in(n = 64)

PegIFN/RBV*lead-in(n = 34)

Randomized 2:1; stratified by cirrhosis/fibrosis and

HCV RNA (< vs ≥ 800,000 IU/mL) Wk 4 Wk 48

Wk 72(SVR24)

Wk 60(SVR12)

Follow-up

Boceprevir y telaprevir :nuevos estudios

Boceprevir:

64 pacientes (1/3 nulos y 2/3 parcial o recurrentes)A las 16 semanas, 63% de respuesta ( 90 % en los relapser)

Telaprevir:

69 pacientes (nulos, relapser y respuesta parcial)A las 16 semanas, 88% de eficacia virológica.

En ambos estudios buena respuesta en pacientes con cirrosis o fibrosis avanzada.

CROI 2013

Efecto de los polimorfismos en el gen de la IL28B en coinfectados

Como sucede en los monoinfectados por el virus C, los pacientes con alelos protectores en la IL28B son los que alcanzan indetectabilidad más rápidamente.

De este modo, respuesta precoz predice respuesta sostenida y el determinante principal son los polimorfismos en el gen de la IL28B.

Con esta información, se ha creado el índice Prometheus, que predice la probabilidad de curación de la hepatitis C en función de 4 variables:

IL28B, fibrosis hepática (por FibroScan), carga viral C basal y genotipo del virus C.

Rallon N, Benito L et al CROI 2011; p948

IL28B y respuesta virológica

Diferentes polimorfismos

C/C

C/C Buena respuesta

C/T T/T

C/T T/T

Pobre respuesta

2010 2011 2020

Standard IFN-Peg

RBV

Primeros antivirales asociados al

tratamiento standard

Presente y futuro del tratamiento HCV

Combinación deorales, más corto

tiempo de IFN

Evolución del tratamiento de la hepatitis C

1.McHutchison JG, et al. NEJM 1998; 2. Fried M, et al. NEJM 2002; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;

6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011

RV

S (

%)

Futuro

70%

5%

25%

50%

>95%

¿Qué hacer hoy?Pacientes naive

• Genotipo 2-3: Tratar con IFN Peg más RBV

• Genotipo 1-4: INF Peg mas RBV? o esperar nuevos

agentes?

Fibrosis (Biopsia,elastometría)IL28b RVR

Corrección de predictores

¿Qué hacer hoy? Pacientes no respondedores

1)Evaluar tratamiento previo: Adherencia Dosis de RBV Factores predictivos modificables:

Sobrepeso,Insulinoresistencia,Vitamina D

2) Esperar nuevos agentes antivirales

TAAE

Drogas en desarrollo para el tratamiento del HCV

Clase Droga Intervalo dosis Genotipo Estadio investigacion

NS5BInhibidor polimerasa(análogo nucleósido)

Sofosbuvir(Gilead)

QD Pangenotipo Fase III

Inhibidor de proteasa

Faldaprevir(Boehringer)

QD 1-4-5-6 Fase III

Inhibidor de proteasa

Simeprevir(Jansen y AB Medivir)

QD 1-2-4-5-6 Fase III

Inhibidor NS5A

Ledipasvir(Gilead)Daclastavir (BMS)

QD 1-4-5-61-2-3

Fase III

Nuevas drogas anti HCV

Coinfección VIH y hepatitis B

Prevalencia de Anti-HBc (+) en Argentina

% Anti-HBc (+)

32.47%40.47% 40.00%

48.48%

30.00%

20.00%

33.33%

10.00%

41.67%35.54%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

BsAs

Capita

l

Chaco

Córdo

ba

Men

doza

Neuqu

en

Rio Neg

roSalt

a

Santa

Fe

Gener

al

% HBsAg (+)

4.90% 4.68%

6.67%

9.09%

0.00%

5.00%

0.00% 0.00%

5.56%4.28%

0.00%

2.00%

4.00%

6.00%

8.00%

10.00%

BsAs

Capital

Chaco

Córdob

a

Men

doza

Neuque

n

Rio N

egro

Salta

Santa

Fe

Gener

al

Prevalencia de HBsAg (+) en Argentina

Prevalencia global de coinfección HBV-VIH

300 millones de pacientes HCV

36 millones de pacientes VIH

3.6 millones de pacientes coinfectados

1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009

Las relaciones sexuales son la principal vía de adquisición, seguida por adicción EV

TV en Africa subsahariana y Asia

50 a 90% de cronicidad en TV

5% de cronicidad en adultos

Hepatitis B: epidemiología e historia natural

No existen suficientes evidencias que demuestren influencia del virus B para alterar la historia natural del VIH

Puede haber mayor hepatotoxicidad por TAR

Coinfección VIH/ virus B: Interacciones

Mathews G J HIV Ther. 2003 Nov; Puoti M AIDS Rev. 2002 Jan-Mar; Gilson RAIDS. 1997 Apr.

Wit FW,et al; Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral

combination therapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31

Menor resolución espontánea de la infección aguda

Diferente comportamiento de los portadores crónicos

1)Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV)

2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% en monoinfectado)

3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis)

Coinfección VIH/ virus B: Interacciones

Coinfección HIV/Virus B

• La enfermedad hepática puede progresar aún con cargas virales bajas HBV DNA < 104 copias/mL (~ 2000 IU/mL)

• La supresión de la CV disminuye la progresión de la fibrosis y progresión de la hepatopatía

1) Suprimir la replicación del HBV (negativizacion del DNA-HBV sérico) Se consigue mejoría del cuadro histológico

2) Obtener la seroconversión de HBeAg a anti-HBe

Se consigue una supresión de la replicación más duradera

3) Conseguir la desaparición de la portación crónica ( negativización del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs)

Objetivo de máxima, poco posible

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: objetivos

DrugDose and Duration*

Active Against HIV

Interferon alfa-2b

5 MU daily or 10 MU 3 times/wk by injection (duration: 16-48 wks)

No

Peginterferon alfa-2a†

180 µg weekly by injection (duration: 48 wks)

Yes

Adefovir10 mg/day in HBV treatment-naive patients

No‡

Entecavir†

0.5 mg/day in lamivudine-naive patients 1.0 mg/day in lamivudine-experienced patients

Yes

Lamivudine 300 mg/day in HIV-seropositive individuals

Yes

Telbivudine600 mg/day in lamivudine-naive patients

No

Tenofovir†300 mg/day in HBV treatment-naive and lamivudine-experienced patients

Yes

*Optimal duration for nucleos(t)ides nucleos(t)ides unknown.†Recommended first-line therapy.‡Not considered active against HIV at dose (10 mg/day) used in HBV therapy.

Drogas en Hepatitis B (FDA)

Alfa-Interferon: Fue la primer droga aprobada para el tratamiento de la hepatitis crónica HBV. Su eficacia es mayor en pacientes HBeAg +.En la coinfección HBV-HIV la mayor parte de los estudios fueron realizados en la época previa al TAAE. (respuesra < al 10%)

IFN pegilado:  parece ser más eficaz que el estándar de interferón alfa-2b para el tratamiento de VHB monoinfectados.   Tienen mayores posibilidades de respuesta, los pacientes jóvenes, con HBeAg+, niveles bajos de ADN-VHB, transaminasas elevadas, genotipos A y B y probablemente mayores recuentos de CD4

Utilidad probable: en pacientes que no tengan indicaciones de TAR

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Lamivudina: su eficacia se demostró en pacientes coinfectados, pero el éxito a largo plazo se ve limitado por la selección de mutaciones que producen resistencia (2 a 17% de coinfectados en pacientes no suprimidos).

Emtricitabina (FTC): Tiene un perfil de actividad y resistencia similar a la lamivudina (13% de resistencia a las 48 semanas).

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Adefovir: Fue el primer análogo nucleótido para el tratamiento del virus B. Tiene acción contra las cepas resistentes a la lamivudina y en población HIV-HBV demostró reducción de CV prolongadas, con menor resistencia que la lamivudina.Tras 5 años de tratamiento, el 20% presenta las mutaciones rtA181V y rtN236T

Tenofovir: Es efectivo contra el HIV y contra el HBV tanto en cepas salvajes como en resistentes a la lamivudina. Las resistencias del HBV al TDF en pacientes coinfectados son infrecuentes, pero debemos remarcar que casi todos los estudios evaluados fueron realizados en combinación con lamivudina.

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Entecavir: nucleósido análogo de la guanosina, disminuye la carga viral en 5-6,9 logaritmos. Tiene una acción moderada frente al VIH y puede seleccionar la mutación M184V en pacientes en monoterapia con entecavir, con y sin tratamiento previo con lamivudina.

Tres pacientes en tratamiento con entecavir, sin TAR concomitante disminuyeron un log la CV para VIH y uno de los pacientes presentó una mutación en la 184V. (McMahon M, al. 14th CROI 2007) y reconfirmado en una presentación del 15th CROI (Audsley J, The anti-HIV activity of entecavir: Serum HIV RNA decreases and selection of the M184V mutation occurs in both ART-naive and -experienced HIV/HBV-co-infected individuals).

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Telbivudina :Telbivudina es un análogo de la timidita que disminuye la carga viral 5-6,4 logaritmos.

A los dos años desarrollan resistencias un 25% de los pacientes con HbeAg positivo y un 11% de los negativos.

Durante el tratamiento se pueden elevar los enzimas musculares. Tiene resistencia cruzada con lamivudina.

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados

HbsAg+ DNA+

> 2000 copias

< 2000 copias

ALT elevadaALT normal

Tratamientobiopsia

Biopsia si:a) Delta+b) Ag E+Con ALT alta

Tratar si Metavir A2 O F2

Monitoreo Cada 6 a 12

meses

Nivel DNA

European AIDS Clinical

Society

Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados

VIH/HBV coinfección

Con indicación TARSin indicación TAR

3TC naive3TC previo

TAAE incluyendo TNF/3TC o FTC

Agregar/sustituir con TNF

Tto HBV noIndicado

Tto HBVIndicado

Monitoreoa) TAR con truvadab) Peg Int si:Genotipo AALT ElevadaCV baja European AIDS Clinical Society

¡GRACIAS!