Colitis Ulcerosa

The New England Journal of Medicine

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L

T h e n e w e n g l a n d j o u r n a l o f m e d i c i n e

Articulo de revisin

MEDICAL PROGRESS

Colitis Ulcerosa Silvio Danese, M.D., and Claudio Fiocchi, M.D.

A COLITIS ULCEROSA FUE DESCRITA POR PRIMERA VEZ A MEDIADOS DE SIGLO XIX,1

mientras que la enfermedad de Crohn se inform primero ms tarde, en

1932, como "ileitis regional." Debido a que la enfermedad de Crohn puede

implicar el colon y comparte manifestaciones clnicas con colitis ulcerosa,

estas entidades han sido a menudo fusionadas y diagnosticadas como enfermedad

inflamatoria del intestino, aunque son claramente distintos entidades

fisiopatolgicas. La colitis ulcerosa es la forma ms comn de enfermedad

inflamatoria intestinal en todo el mundo. En contraste con la enfermedad de Crohn,

colitis ulcerosa es una enfermedad de la mucosa que es menos propensa a

complicaciones y se puede curar por medio de la colectoma, y en muchos

pacientes, su curso es leve.3 La literatura sobre la patognesis y el tratamiento de la

enfermedad inflamatoria intestinal as llamada ha tendido a centrarse en la enfermedad de

Crohn, y algunos artculos discuten expresamente la colitis ulcerosa.8,9 En este artculo

revisamos el conocimiento actual de la fisiopatologa, diagnstico y tratamiento de la colitis

ulcerosa hasta la fecha; Tambin comparamos la colitis ulcerosa con la enfermedad de Crohn y se

refieren tanto a la enfermedad inflamatoria del intestino como de acuerdo con el contexto.

Patognesis

Caractersticas Epidemiolgicas

La colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn son trastornos de la sociedad

moderna, y su frecuencia en los pases desarrollados ha ido en aumento desde la

mitad del siglo XX. Cuando la enfermedad inflamatoria del intestino se identifica

en una nueva poblacin, col itis ulcerosa precede invariablemente de la

enfermedad de Crohn y tiene una mayor incidencia. La incidencia de la colitis ulcerosa

es de 1,2 a 20,3 casos por cada 100.000 personas por ao, y su prevalencia es de 7,6 a 246,0 casos

por 100.000 por ao, en comparacin con una incidencia de 0,03 a 15,6 casos y una prevalencia de

3,6 a 214,0 casos por 100.000 por aos para la enfermedad de Crohn. Entre los nios, sin

embargo, la colitis ulcerosa es menos frecuente que la enfermedad de Crohn. La mayor

incidencia y prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal se observan en las

poblaciones del norte de Europa y Amrica del Norte y la ms baja en Asia continental,

donde la colitis ulcerosa es, con mucho, la forma ms comn de la enfermedad inflamatoria

intestinal. Un entorno occidentalizado y estilo de vida est relacionado con la aparicin de la

enfermedad inflamatoria intestinal, que est asociada con el tabaquismo, las dietas altas en grasa

y azcar, uso de medicamentos, el estrs y nivel socioeconmico alto. La enfermedad

inflamatoria intestinal tambin se ha asociado con apendicectoma. De estos factores,

slo el hbito de fumar cigarrillos y apendicectoma son reproduciblemente vinculados

a la colitis ulcerosa. El tabaquismo se asocia con enfermedad ms leve, menos

hospitalizaciones, y una menor necesidad de medicamentos. La eliminacin de un

apndice inflamado en la vida temprana se asocia con una disminucin de la incidencia

de la colitis ulcerosa, mientras que lo contrario es cierto para la enfermedad de Crohn.

Caractersticas genticas

El descubrimiento de que variantes NOD2 estn asociadas con la susceptibilidad a la enfermedad de

Crohn abri una nueva era en el estudio de la base gentica de la enfermedad inflamatoria intestinal.

From the Department of Gastroenterology, Istituto Clinico Humanitas, Milan (S.D.); and the Department of Gastroenterology and Hepatology, Digestive Disease Insti- tute, and Department of Pathobiology, Ler- ner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland (C.F.). Address reprint requests to Dr. Fiocchi at the Cleveland Clinic Foun- dation, Lerner Research Institute, Depart- ment of Pathobiology/NC22, 9500 Euclid Ave., Cleveland, OH 44195.

N Engl J Med 2011;365:1713-25.

Copyright 2011 Massachusetts Medical Society.

1713





En los estudios de gemelos, hay concordancia fuerte con la

enfermedad de Crohn que con la colitis ulcerosa, y la identificacin

de un gran nmero de loci de susceptibilidad para la enfermedad de

Crohn en los estudios de asociacin amplia del genoma temprana

sugiri que las influencias genticas desempean un papel ms

importante en la enfermedad de Crohn que en colitis ulcerosa. Un

meta-anlisis de seis de estos estudios recientemente confirmaron la

presencia de 47 loci asociados con la colitis ulcerosa, de los cuales

19 son especificos para la colitis ulcerosa y 28 son compartidas con

la enfermedad de Crohn. Varias vas potencialmente asociadas con la

colitis ulcerosa se identificaron en el meta-anlisis y en los estudios

individuales sobre la base de loci validados o loci de regiones

cromosmicas. Loci de riesgo para ECM1, HNF4A, CDH1 y LAMB1

implicaron disfuncin de la barrera epitelial; una asociacin con DAP

sugiere un vnculo con la apoptosis y la autofagia; y asociaciones con

PRDM1, IRF5 y NKX2-3 sugieren defectos en la regulacin

transcripcional. Adems, mltiples genes en la va de sealizacin de

la interleucina-23 se superponen en la colitis ulcerosa y la

enfermedad de Crohn (por ejemplo, IL23R, JAK2, STAT3, IL12B,

y PTPN2). Varios loci de riesgo estn implicados a otras

enfermedades mediadas por el sistema inmune estn asociados con

colitis ulcerosa, particularmente HLA-DR y genes involucrados con

la diferenciacin de los linfocitos T (Th1 y Th17) como la IL10,

IL7R, IL23R, y IFN-. En conjunto, los estudios indican tanto las variantes de genes especficos y no especficos se asocian

con la colitis ulcerosa, y las dos formas de EII compartes

ambas vas de la enfermedad. La colitis ulcerosa parece ser

genticamente tan heterognea como la enfermedad de Crohn,

pero dado el gran nmero de genes implicados y el pequeo

efecto acumulativo de cada uno, para evaluar el riesgo de

colitis ulcerosa actualmente no est indicado el cribado

gentico.

Caractersticas microbiolgicas

La salud depende de una interaccin husped-microbio beneficiosa.

Sin duda esto es cierto para la salud intestinal, especialmente en el

colon, donde efectivamente habita un gran nmero de

microorganismos diferentes. El sistema inmune intestinal es

generalmente tolerante de esta carga microbiana, y su alteracin es

fundamental para la patognesis de la EII.

Aunque la prdida de tolerancia a la microbiota intestinal es

demostrable en modelos animales de la enfermedad

inflamatoria intestinal, slo hay evidencia limitada de este

hallazgo en pacientes con enfermedad de Crohn y ninguno en

los pacientes con colitis ulcerosa. Tambin se ha postulado que las

alteraciones en la composicin de la microbiota intestinal, defectos en

la inmunidad de la mucosa, o los dos factores combinados podran dar

lugar a la colitis ulcerosa; Sin embargo, la evidencia de apoyo es

escasa. Una cuestin clave es la caracterizacin de la microbiota

intestinal en el intestino normal y en el intestino en

pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Este

problema espera respuestas del Proyecto microbioma

humano, cuyo objetivo es definir la composicin de la

microbiota intestinal en condiciones de salud y

enfermedad. Hay un consenso de que la densidad de la

microbiota es mayor en los pacientes con colitis ulcerosa o

enfermedad de Crohn que en los sujetos control sanos,

pero si son reproducibles, las alteraciones especfica de la

enfermedad no est clara. El hecho de que el tratamiento

antibitico no tiene ningn efecto clnico sobre la colitis

ulcerosa argumenta en contra de un papel importante de

las bacterias en esta enfermedad, mientras que los

antibiticos hacen proporcionar algn beneficio en la

enfermedad de Crohn luminal. Aunque los anticuerpos

antibacterianos sricos estn presentes en los pacientes

con colitis ulcerosa, son mucho ms comunes y se

encuentran con ttulos ms altos en los pacientes con

enfermedad de Crohn. Adems, la gama de anticuerpos

contra antgenos bacterianos (anti-I2, anti- OmpC, y

anticuerpos anti-CBir1) y antgenos fngicos (anticuerpos

anti-Saccharomyces cerevisiae [ASCA]) es ms amplia en

la enfermedad de Crohn,mientras que el anticuerpo

asociado solo a la colitis ulcerosa es el anticuerpo

anticitoplasma del neutrfilo perinuclear (pANCA), lo

cual muestra que los antgenos nucleares tienen reaccin

cruzada con los antgenos bacterianos.

Respuesta inmune de la mucosa

La homeostasis intestinal requiere una respuesta

inmune a la microbiota innata controlada, que es

reconocida por los receptores toll-like (TLRs) y el

dominio de oligomerizacin de unin a nucletidos

(NOD) similares a los receptores de las clulas

epiteliales e inmunolgicas.

Este proceso de reconocimiento contribuye a la tolerancia,

pero cuando el proceso est mal regulado se produce la

inflamacin. Hasta el momento, no hay evidencia clara de

defectos inmunolgicos innatos especficos en la colitis

ulcerosa; un aumento de la expresin de TLR2 y TLR4 por

colonocitos es probablemente secundaria a la inflamacin.

En cambio, en la enfermedad de Crohn, las anomalas

de la inmunidad innata estn vinculadas a las variantes

de los genes NOD2, ATG16L1 y IRGM, cuyos

productos normalmente median en el reconocimiento

microbiano. La produccin de citocinas

proinflamatorias , tales como la interleuquina-1,

interleucina-6, factor de necrosis tumoral (TNF-), y




Medic a l Progr ess

el factor de necrosis tumoral como ligando 1

[TL1A], se incrementa universalmente en los

pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal,

pero no permite discriminar entre colitis ulcerosa y

enfermedad de Crohn.

Las anomalas en la inmunidad adaptativa humoral y

celular se producen en la colitis ulcerosa. La elevacin

de IgM, IgA e IgG son comunes en la enfermedad

inflamatoria intestinal, pero en la colitis ulcerosa hay un

aumento desproporcionado de los anticuerpos IgG1. Las

anomalas de la inmunidad adaptativa que diferencian a

la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn se definen

por las clulas T CD4+ de la mucosa, las que se dividen

en dos linajes: clulas T helper, Th1 y Th2. La

enfermedad de Crohn es una condicin similar a Th1,

sobre la base de la evidencia de mayor produccin de

interfern-. Por el contrario, la colitis ulcerosa tiene

una respuesta Th2 atpica, segn lo indica la presencia

de clulas T asesinas naturales no clsicas en el colon,

secretoras de abundante IL-13, mediadora de la

citotoxicidad de las clulas epiteliales, la apoptosis, y la

disfuncin de la barrera epitelial. Las clulas T

polarizadas Th2 productoras de IL-5 tambin estn

presentes en la colitis ulcerosa. El equilibrio entre Th1 y

Th2 se ha utilizado para diferenciar entre la colitis

ulcerosa y enfermedad de Crohn. Sin

embargo,recientemente se han identificado otros linajes

de clulas helper, incluyendo las clulas Th17

productoras citocina de IL-17, cuyos niveles aumentan

en la mucosa de los pacientes con enfermedad

inflamatoria intestinal. Sin embargo, en la colitis

ulcerosa no se han reportado defectos en la funcin

reguladoras de las clulas T.

Clulas epiteliales y autoinmunidad

Debido a que en la colitis ulcerosa generalmente la

inflamacin no se extiende hacia el intestino delgado y

ocurre en las proximidades del epitelio, los implicados en

esta enfermedad son los coloncitos. Se ha propuesto que

el epitelio presenta una anormalidad difusa,

independiente de la inflamacin. Otras anomalas

reportadas en la colitis ulcerosa incluyen un defecto

epitelial de barrera y defecto en la barrera epitelial y el

deterioro en la expresin del receptor g activado por el

proliferados de peroxisomas (PPAR-), un receptor

nuclear que regula genes inflamatorios. Tanto en la

colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn, las

clulas epiteliales tienen menor capacidad para activar al

supresor de las clulas T CD8+, pero probablemente esta

alteracin es secundaria a otros sucesos inmunolgicos.

Las variantes del gen XPB1, el producto de los cuales es

un componente de la respuesta de estrs del retculo

endoplsmico en clulas epiteliales, se han relacionado

con la enfermedad inflamatoria intestinal, lo que

refuerza el concepto de que los colonocitos estn

implicados en su patognesis.

La autoinmunidad puede jugar un papel en la

colitis ulcerosa. Adems de pANCA, esta

enfermedad se caracteriza por la circulacin de

anticuerpos IgG1 contra un antgeno epitelial

colnico compartido con la piel, los ojos, las

articulaciones y el epitelio biliar; y dado que

stos son los sitios de las manifestaciones

extraintestinales de la colitis ulcerosa, es posible

que la reaccin cruzada de los anticuerpos contra

el colon causen daos organoespecficos. La

tropomiosina 5, una protena estructural, es el

autoantgeno putativo objetivo de los anticuerpos

IgG1, pero en la colitis ulcerosa aun falta la

evidencia de la autoinmunidad mediada por los

anticuerpos clsicos. La Figura 1 resume nuestra

actual comprensin de la patognesis de la colitis

ulcerosa.

Manifestaciones Clnicas

Sntomas, evolucin y la evaluacin de la

actividad de la enfermedad

La diarrea sanguinolenta, con o sin moco es el

sello de la colitis ulcerosa. El inicio suele ser

gradual, a menudo seguida por perodos de

remisin espontnea y recadas posteriores. La

enfermedad activa se manifiesta como

inflamacin de la mucosa, comenzando en el

recto (proctitis) y extendindose en algunos

casos al resto del colon. (Fig. 1A en el anexo

complementario, disponible con el texto

completo de este artculo en NEJM.org). Aunque

la proctitis se asocia frecuentemente con

urgencia fecal y el paso de la sangre fresca

(proctorragia), paradjicamente puede haber

estreimiento. Proctosigmoiditis, colitis

izquierda, colitis extensa o pancolitis (figura 1B

en el anexo complementario) puede ocasionar

diarrea, evacuaciones frecuentes de sangre y

moco, urgencia o tenesmo, dolor abdominal,

fiebre, malestar general y prdida de peso,

dependiendo en la extensin y la gravedad de la

enfermedad. Una pequea rea de la inflamacin

que rodea el orificio apendicular (parche cecal)

puede ser identificada en pacientes con colitis

ulcerosa del lado izquierdo y en aquellos con

proctitis o proctosigmoiditis (Fig. 1C en el anexo

complementario), pero este hallazgo no es

especfico. El pronstico para los pacientes con

colitis ulcerosa es generalmente bueno durante la

primera dcada despus del diagnstico, con una

baja tasa de colectoma; con el tiempo, se

produce la remisin en la mayora de los

pacientes.





La evaluacin de la actividad clnica de la colitis ulcerosa ayuda

al clnico a elegir las pruebas diagnsticas y tomar decisiones

teraputicas. Varios ndices de actividad enfermedad se han

desarrollado sobre la base de la clnica, de laboratorio y hallazgos

endoscpicos, pero se utiliza principalmente en los ensayos

clnicos.

Complicaciones

Las complicaciones agudas, como el sangrado grave y megacolon

txico (figura 1D en el anexo complementario.), pueden ocurrir en

pacientes con inflamacin extensa o grave; u otros problemas como la

displasia epitelial o el cncer que estn en su fase crnica (Fig. 1E en

el Complementario tario Apndice). Sobre la base de los datos de los

centros de referencia, el riesgo acumulado de cncer colorrectal a

los 30 aos en los pacientes con colitis ulcerosa crnica puede ser

de 20-30%, pero la tasa de incidencia es mucho menor en las

series de base poblacional (aproximadamente 2%). Los factores

de riesgo para el cncer incluyen una larga duracin de la

enfermedad, independientemente de la actividad clnica; la

enfermedad extendida; el inicio de la enfermedad a edad

temprana; la inflamacin grave; la presencia de colangitis

esclerosante primaria y una historia familiar de cncer

colorrectal. Aunque para el seguimiento de los pacientes en

riesgo se recomienda la colonoscopia, no hay evidencia clara de

que la vigilancia aumente la supervivencia. Las manifestaciones

extraintestinales afectan a diversos rganos y sistemas (por

ejemplo, las articulaciones, la piel, el hgado, los ojos, la boca y

la coagulacin) que preceden a la aparicin de los sntomas o

aparecen y evolucionan en paralelo con manifestaciones

intestinales. Ocurren en 10 a 30% de los pacientes con colitis

ulcerosa (Tabla 1).

Diagnstico

Un diagnstico preciso de la colitis ulcerosa consiste en definir

el alcance y la gravedad de la inflamacin, y esta informacin

brinda la base para seleccionar el tratamiento ms adecuado y

para predecir el pronstico del paciente. Tanto la endoscopia y

la biopsia son necesarios para determinar las caractersticas

histolgicas especficas; radiolgica y la ecografia no son

estudios crticos pero pueden ser tiles. Todas estas

investigaciones ayudan para diferenciar la colitis ulcerosa de

otras condiciones que tienen presentaciones similares (Tabla 2).

Estudios endoscpicos

La colonoscopia muestra una mucosa inflamada uniforme que

comienza en el punto anorrectal y se extiende en sentido

proximal, con una transicin abrupta o gradual de la zona

afectada a la mucosa normal.

Figura 1 (pgina siguiente). Conceptos actuales relativos a la patogenia

de la colitis ulcerosa.

Los glicolpidos de clulas epiteliales, bacterias, o de ambos

inducen la regulacin positiva de los receptores 2 (IL-13R2), de

la interleucina 13 en clulas T asesinas naturales de la mucosa;

interleucina 13 autocrina (IL13) activa estas clulas, que se

expanden en nmero y crean un bucle de feedback positivo que

mejora la citotoxicidad mediada clulas T asesinas naturales,

causando disfuncin de la barrera epitelial. Esto conduce a una

mayor absorcin de los productos bacterianos y la generacin

de anticuerpos antibacterianos; dao a las clulas epiteliales

induce la produccin de anticuerpos antitropomiosina por las

clulas B, mientras que las protenas nucleares de los

neutrfilos inducen la produccin de anticuerpos

citoplasmticos anti-neutrfilos perinucleares (pANCA).

Adems de los tipos de clulas T helper 1 y 17 (Th1 y Th17), un

aumento del nmero de clulas T helper tipo 2 (Th2) producen

interleucina 13, que induce la disfuncin de la barrera epitelial., lo

que resulta en la permeabilidad arrugada y interleucina 5 (IL5) , lo

que puede contribuir al reclutamiento y activacin de eosinfilos.

El aumento de la absorcin de productos bacterianos estimula las

clulas dendrticas y los macrfagos, lo que resulta en la

produccin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. La

interleucina 1-activa las clulas epiteliales que secretan pptido

activador de neutrofilos 78 (ENA78) y la interleucina 8, que

reclutan neutrfilos, as como la protena quimiotctica de

monocitos 1 (MCP1), que atrae y activa los macrfagos, y

RANTES (Regulados despus de la activacin de clulas

normales T, expresadas y secretadas), que atrae y recluta clulas T

helper efectoras. Las variantes genticas asociadas con la colitis

ulcerosa, la reduccin de expresin de peroxisoma

proliferador activado del receptor (PPAR) por colonocitos,

anomalias de moco, y anormalidades de las clulas T

reguladoras (Treg) tambin pueden contribuir a eventos

autoinmune selectivo y inmunomediados en la patognesis de la

colitis ulcerosa . IL1 denota interleukin1, IL6 interleukin6,

TL1A factor de necrosis tumoral como ligando 1 y TNF factor

de necrosis tumoral .

En colitis ulcerosa leve, la mucosa tiene un granular,

apariencia eritematosa, con la friabilidad y la prdida

del patrn vascular. En la enfermedad moderada se

observan erosiones o microulceraciones mientras que

en la colitis ulcerosa grave aparecen lceras

superficiales que sangran en forma espontnea (Fig.

2A, 2B y 2C en el anexo complementario). En la

pancolitis, la inflamacin se detiene en la vlvula

ileocecal pero a veces tambin est afectado parte el

leon distal, una condicin conocida como ileitis por

reflujo. La colonoscopia ayuda a diferenciar la colitis

ulcerosa de la enfermedad de Crohn, que se

caracteriza tpicamente por recto respetado, lceras

aftosas, skip lesions(reas de inflamacin alternando

con reas normales), con aspecto de empedrado y

lceras irregulares longitudinales.




Medic a l Progr ess

n engl j med 365;18 nejm.org november 3, 2011 1717





Tabla 1. Complicaciones en la colitis ulcerosa.

Complicaciones Comentarios

Afeccin intestinal

Sangrado Comn; se vuelve grave en aproximadamente el 10% de los pacientes; causa frecuente de anemia ferropnica

Colitis txica o fulminante Por lo general, se desarrolla en colitis extensa con inflamacin severa; puede causar leo paraltico con distensin abdominal; la perforacin es posible

Megacolon txico Distensin colnica grave (6 cm o ms) acompaado de fiebre, dolor,

sensibilidad e intensa leucocitosis; puede producirse una perforacin, con alto riesgo de muerte; puede ser causada por endoscopia en pacientes con colitis

severa o fulminante

Estenosis Poco frecuentes; cuando est presente, la investigacin para descartar

el cncer debe ser agresivo

Displasia o cncer colorrectal Una preocupacin en cualquier paciente con enfermedad de ms de 8 aos de duracin, sobre todo en aquellos con colitis extensa y pancolitis; puede ser multifocal y surgir en lesiones planas

Participacin extraintestinal

Artritis perifrica: la artritis ms comn migratoria, no destructiva de las grandes articulaciones, que generalmente es paralelo a la actividad de la

enfermedad; artritis axial: la espondilitis anquilosante y sacroiletis (a menudo HLAB27-positivo), que es generalmente independiente de la actividad de la

enfermedad; osteoporosis, osteopenia, osteonecrosis, fracturas

Complicaciones de la piel Eritema nudoso, pioderma gangrenoso, lceras orales

Colangitis esclerosante primaria (riesgo de colangiocarcinoma), infiltracin

grasa, enfermedad heptica autoinmune

Condiciones oculares Most common in the anterior chamber: episcleritis, scleritis, uveitis, iritis,

conjunctivitis

Anemia de las enfermedades crnicas, anemia ferropnica, la anemia de origen

mixto

Alteraciones de la coagulacin, fibrinlisis anormal, trombocitosis, alteraciones endoteliales; eventos tromboemblicos, especialmente en las venas perifricas

En los pacientes con ciclos de inflamacin y curacin y en aquellos

con inflamacin crnica sin perodos de curacin, la colonoscopia

puede revelar seudoplipos o puentes mucosos. (Fig. 2D y 2E en el

anexo complementario). La presencia de estenosis obliga a hacer

varias biopsias, para detectar una enfermedad maligna; Tambin se

requieren biopsias para la vigilancia de la displasia en los pacientes

que tienen la enfermedad por ms de 8 aos. Aunque no hay

evidencia clara de que la vigilancia prolonga la supervivencia, se

deben tomar muestras de biopsia de todos los segmentos del colon,

independientemente de la presencia de inflamacin, sobre todo de

las zonas de mucosa irregular, plipos, o lesiones o tumores

asociados a displasia. (Fig. 2F en el anexo complementario). En la

actualidad, estn ganando aceptacin nuevas tcnicas

endoscpicas, como la cromoendoscopia, las imgenes de banda

estrecha y las imgenes por autofluorescencia, pueden delimitar

mejor los patrones de mucosa sospechosos y mejorar la deteccin

de displasia (Fig. 2G en el anexo complementario)

Evaluacin histolgica

En la colitis ulcerosa, la inflamacin est tpicamente

restringida a la capa mucosa, con infiltrados que varan

en densidad y composicin durante las etapas activa o

de remisin de la enfermedad. (Fig. 3A y 3B en el

anexo complementario). Estos infiltrados estn

formados en su mayor parte por linfocitos, clulas

plasmticas y granulocitos; estos ltimos predominan

sobre todo en los brotes agudos y se acumulan en los

abscesos de las criptas (Fig. 3C en el anexo

complementario). Otras caractersticas tpicas incluyen

deplecin de las clulas caliciformes, la distorsin y

disminucin de la densidad de las criptas y ulceraciones.

Sin embargo, granulomas epitelioides, que son tpicos

de la enfermedad de Crohn, no estn presentes. El

hallazgo de la displasia epitelial es muy importante,

dado el riesgo de cncer

Complicaciones del sistema.

msculo-esquelticos

Complicaciones del sistema

hepatobiliar

Complicaciones del sistema

hematopoytico

Complicaciones del sistema de

coagulacinhematopoytico




Medic a l Progr ess

Tabla 2. Ms comn Diagnstico diferencial en colitis ulcerosa.

Diagnstico Pistas de diagnstico

Colitis infecciosa Historia de viajes, intoxicacin alimentaria brote infeccioso, o inmunosupresin; diarrea aguda, lceras aftoides, erosiones, sangrado; prueba serolgica positiva

Infestacin parasitaria Historia de de viajes al extranjero, visita a zonas endmicas; diarrea

recurrente despus de viajar

Colitis de Crohn Skip lesions, inflamacin transmural, infiltrados en parches, empedrado

de las mucosas, presencia de granulomas, fstulas, enfermedad perianal

Colitis indeterminada Compatible con la enfermedad inflamatoria del intestino, pero el

examen de diagnstico de rutina no cumple los criterios para la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn

Diverticulitis Historia de la crnica dej dolor en el cuadrante inferior, diverticulosis conocido, deteccin de los divertculos;

inflamacin localizada

Colitis microscpica

Colitis linfoctica Diarrea acuosa, inflamacin con un mayor nmero de linfocitos

intraepiteliales

Colitis Colgena Al igual que en la colitis linfoctica, pero con la presencia de la

capa de colgeno subepitelial

Colitis autolimitado agudo Temporalmente limitado; prominente infiltracin neutroflica, distorsin de la arquitectura mnima

Colitis eosinoflica Historia de alergias; eosinoflica pesada se infiltra en la mucosa

Colitis por Radiacin Historia de irradiacin abdominal o plvica; infiltrados eosinfilos, atipia epitelial, fibrosis, telangiectasia capilar

Colitis por Diversion Historia de asa intestinal excluidos quirrgicamente; prominente hiperplasia linfoide

Medicamentos (por ejemplo, AINEs, quimioterapia) Historia del uso de medicamentos; inflamacin de la mucosa o erosiones de la mucosa no especficos se asemejan a

cambios isqumicos

Colitis pseudomembranosa Historia del uso de antibiticos o reciente hospitalizacin; dispersos, desigual, setas como exudados en la mucosa;

heces positivas para las toxinas de Clostridium difficile

Colitis Isqumica Edad avanzada, antecedentes de episodios isqumicos; fibrosis de

la mucosa, atrofia cripta

Enfermedad injerto contra husped Historia de mdula sea alognico o trasplante de rganos, la apoptosis celular cripta

lcera rectal solitaria La inflamacin crnica con distorsin de la arquitectura, fibrosis , y la hiperplasia de las clulas musculares

Colitis por Enema inducida Historia de limpieza del intestino; infiltracin neutroflica leve de la capa epitelial

en los pacientes con colitis ulcerosa de larga data. Sin embargo, puede desarrollarse displasia en cualquier etapa de la enfermedad sin que ello signifique la transformacin maligna. (Fig. 3D en el anexo complementario). No hay criterios exactos para el diagnstico de colitis ulcerosa, pero en la mayora de los casos, la presencia de dos o tres de las caractersticas histolgicas mencionadas ser suficiente. Es posible que la gravedad de la inflamacin en el examen histolgico no coincida con la gravedad de la enfermedad en la endoscopia; por ejemplo, los

hallazgos histolgicos pueden indicar una enfermedad grave, incluso en un paciente con enfermedad por va endoscpica de reposo.

Pruebas de laboratorio

Aunque los anlisis de laboratorio no son diagnsticos, son tiles

para evaluar la actividad de la enfermedad y diferenciar la colitis

ulcerosa de otras formas de colitis. El hemograma, la velocidad de

eritrosedimentacin y el nivel de calprotectina o lactoferrina fecal

ayudan a determinar la gravedad de la inflamacin.






Los cultivos de Clostridium difficile, especies Campylobacter y

Escherichia coli 0157:H7 son tiles para descartar una causa o una

complicacin infecciosas. En los pacientes con enfermedad grave o

refractaria debe evaluarse la infeccin por citomegalovirus mediante el

examen histolgico, estudios inmunoqumicos, serologa, cultivos o

pruebas de ADN. Un resultado positivo para ASCA o pANCA no es

diagnstico, teniendo en cuenta la limitada sensibilidad y especificidad

de las pruebas; sin embargo, cuando se llevan a cabo en combinacin,

los resultados pueden ayudar a diferenciar entre la colitis ulcerosa,

enfermedad de Crohn, y colitis indeterminada. Esta ltima afecta casi al

10% de los pacientes y tiene las caractersticas de la enfermedad de

Crohn y la colitis ulcerosa.

Tratamiento

Tratamiento medico

De acuerdo a las directrices basadas en el consenso actual, la eleccin

del tratamiento para los pacientes con colitis ulcerosa debe tener en

cuenta el nivel de actividad clnica (leve, moderada o grave) en

combinacin con la extensin de la enfermedad (proctitis, del lado

izquierdo de la enfermedad, enfermedad extensa o pancolitis), el curso

de la enfermedad durante el seguimiento, y las preferencias de los

pacientes.

Induccin de la remisin

La sulfasalazina y aminosalicilatos (5-mesalamina, olsalazina, balsalazida

y), administrado por va oral, por va rectal (por medio de supositorio o

enema), o ambos, representan tratamiento de primera lnea para la colitis

ulcerosa, con una tasa esperada de remisin de aproximadamente 50%.

La proctitis leve a moderada puede tratarse con supositorios de

mesalamina (1 g por da) o enemas (de 2 a 4 g por da); la

remisin clnica se produce en la mayora de los pacientes dentro

de 2 semanas, con tratamientos repetidos, segn sea necesario. Si

esto falla, se indicarn enemas de 5-aminosalicilatos (2-4 g/da) o

de glucocorticoides (hidrocortisona: 100 mg/da o nuevas

preparaciones como budesonida o beclometasona). Los pacientes

que no responden al tratamiento por va rectal pueden recibir

glucocorticoides orales (hasta 40 mg de prednisona o su

equivalente).

Lo mejor para iniciar el tratamiento de la colitis leve a moderada del

lado izquierdo o la colitis ulcerosa extensa es un 5-aminosalicilato

por oral y rectal (hasta 4,8 g/da). El tratamiento escalonado con 5-

aminosalicilatos orales suele brindar la mejor respuesta clnica, y

una dosis nica diaria de 5-amino salicilato (2 g al da) o,

formulaciones de liberacin controlada ms nuevos, tales como 5-

aminosalicilato multimatrix (2,4 g/da) son reportados como eficaces

y de mejor adherencia al tratamiento.

Los pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada

refractaria al tratamiento rectal y oral con 5-

aminosalicilatos son candidatos a los glucocorticoides

orales o agentes inmunosupresores (azatioprina o 6-

mercaptopurina); si no responden a las dosis mximas

de 5-aminosalicilatos o glucocorticoides orales deben

ser tratados con glucocorticoides intravenosos. Para los

pacientes que requieren continuar con el tratamiento con

glucocorticoides y para aquellos que no responden a

ellos, una buena opcin teraputica parece ser el

infliximab, un anticuerpo monoclonal contra el TNF-, administrado en dosis de 5 mg/kg, en las semanas 0, 2 y

6. Infliximab en combinacin con azatioprina (2,5 mg

por kilogramo) result ser superior a la administracin

de cada uno por separado para inducir una remisin sin

glucocorticoides en pacientes con colitis ulcerosa

moderada a severa.

Si la enfermedad grave y difusa no responde a la

ciclosporina, muchos especialistas sugieren administrar

un curso de glucocorticoides intravenosos durante 5-7

das. Si no hay respuesta, el prximo paso es la

ciclosporina intravenosa (2 mg/kg) o infliximab.

Aunque la cicllosporina puede ser eficaz, ms que evitar

la colectoma, la demora. Por otra parte, el infliximab se

utiliza cada vez ms como tratamiento alternativo para

los pacientes con enfermedad refractaria, dada su

eficacia y mayor seguridad a corto plazo en

comparacin con otras terapias. Se han propuesto varios

esquemas para determinar si est indicada o no la

colectoma en los pacientes que no responden al

tratamiento. Estos esquemas incluyen la frecuencia de

las deposiciones, los niveles de protena C reactiva,

albmina y calprotectina fecal y, los ndices compuestos

por los hallazgos radiolgicos y endoscpicos. Los

ndices compuestos parecen ser el medio ms fiable de

evaluacin; por ejemplo, el ndice de Oxford

recomienda considerar la colectoma ante un nivel de

protena C-reactiva >45 mg/ml y si el paciente tiene 3-8

deposiciones diarias y ms 8 deposiciones en el tercer

da despus del inicio del tratamiento con

glucocorticoides o ciclosporina por va intravenosa.

Mantenimiento de la remisin

Una vez alcanzada la remisin, la meta es mantener

al paciente libre de sntomas, que se puede lograr con

varios medicamentos, con la excepcin de los

glucocorticoides, que no tienen lugar en la terapia de

mantenimiento, teniendo en cuenta los efectos

secundarios notables asociados con su uso a largo

plazo.




Medic a l Progr ess

En los pacientes con enfermedad distal, los 5-

aminosalicilatos por va oral y rectal tienen ms eficacia

que el placebo. Cuando los 5-aminosalicilatos no son

efectivos o no se toleran, o cuando el paciente depende de

los glucocorticoides, pueden usarse las tiopurinas (2,5

mg/kg de azatioprina o 1,5 mg/kg de 6-mercaptopurina),

aunque pueden pasar varios meses antes de alcanzar su

mxima eficacia. En un meta-anlisis, azatioprina era

superior al placebo, y los eventos adversos, incluida la

pancreatitis aguda y la supresin de la mdula sea, se

produjo en ms de un 10% de los pacientes. En un ensayo

aleatorizado con pacientes dependientes de

glucocorticoides, la proporcin de pacientes con

remisin sin glucocorticoides fue significativamente

mayor con azatioprina que con 5-aminosalicilatos (53%

vs. 21%). Las tiopurinas, muy utilizadas, se acompaan

de un aumento mayor pero bajo del riesgo de trastornos

linfoproliferativos (





Figura 2. Agentes que aportaron datos de eficacia teraputica en la colitis ulcerosa son establecidas o preliminar.

Se muestra nuevos agentes biolgicos y otros, sus clulas diana, y sus mecanismos de accin. ICAM 1 denota molcula de adhesin

intercelular 1, JAK Janus quinasa, MAdCAM 1 mucosal addressin molcula de adhesin celular 1, NFkB factor nuclear kappa B, PPAR

receptores de proliferador de peroxisoma activados, y TNF el factor de necrosis tumoral. (Descripciones de los mecanismos de accin y

clases de agentes, as como referencias clave detallada, se pueden encontrar en la Tabla 3 en el anexo complementario).

Cmo afecta la microbiota luminal a la respuesta inflamatoria?

Por qu los pacientes con ARIA desarrollan pouchitis? El

seguimiento y la deteccin de la displasia en los pacientes con colitis

ulcerosa de larga data y mucosa residual despus de la reseccin

siguen siendo

cruciales, dado el potencial de transformacin maligna.

Aunque la colonoscopia con la repeticin de mltiples

biopsias es el mtodo de rutina, se necesitan

biomarcadores moleculares confiables para distinguir

los casos




Medic a l Progr ess

que progresan al cncer de los que no. La curacin de la

mucosa es un punto final importante para determinar la

eficacia teraputica, y se correlaciona con una reduccin

de las tasas de recada y quizs un menor riesgo de

cncer, pero la definicin, estandarizacin y validacin de

este punto final est incompleta.

Muchos pacientes con colitis ulcerosa siguen

recibiendo dosis subptimas de medicamentos (en

particular de aminosalicilatos), continan tomando

glucocorticoides durante largos perodos o cambian a

agentes biolgicos antes de optimizar el tratamiento

inmunosupresor. En muchos casos, la colectoma es una

opcin razonable, y sin embargo los pacientes y los

mdicos siguen siendo reacios a aceptarla debido a las

preferencias personales, a pesar de que los problemas con

los medicamentos y la prolongacin de los tratamientos

de rescate pueden producir ms dao que bien, en

particular en lo que respecta a la calidad de vida y el

riesgo de cncer.

El calendario para el uso de agentes biolgicos en los

pacientes con colitis ulcerosa est siendo evaluadopor

ejemplo, ensayos sobre agentes anti-TNF- y otros

agentes biolgicos. Se ha informado que el adalimumab,

un anticuerpo anti-TNF- diferente, puede inducir la

remisin, y que los anticuerpos MLN0002 y PF-

00547659 pueden prevenir la entrada de los leucocitos

en el estmago, habiendo demostrado una eficacia preliminar en la

colitis ulcerosa activa. Debido a que la IL-13 parece ser una de las

citocinas efectoras en la colitis ulcerosa, parece justificado el

desarrollo de agentes bloqueantes de la IL-13; un estudio reciente

mostr que la administracin de interfern -1a en los pacientes

con colitis ulcerosa inhibe la produccin de IL-13. Los informes

sobre la exacerbacin de la colitis ulcerosa en pacientes tratados

con rituximab, que disminuye las clulas B, indican que hay que

tener mucha precaucin al evaluar los nuevos tratamientos. Una

pregunta sin respuesta es si es posible modificar la historia natural

de la colitis ulcerosa mediante el tratamiento con clulas madre o la

combinacin de inmunosupresores en las primeras etapas de la

enfermedad.

Dr. Danese reports receiving fees for board membership from

Merck Sharp & Dohme, consulting fees from Schering Plough,

AstraZeneca, Abbott Laboratories, and Takeda Millennium, and

lecture fees, including fees for service on speakers bureaus,

from UCB Pharma, Ferring, and Merck Sharp & Dohme; and Dr.

Fiocchi, receiving lecture fees, including fees for service on

speakers bureaus, from Merck Sharp & Dohme and Broad

Medical Research Program. No other potential conf lict of inter-

est relevant to this article was reported.

Disclosure forms provided by the authors are available with

the full text of this article at NEJM.org.

We thank Jean-Paul Achkar, Mary Bronner, Jeffry Katz,

Helmut Neumann, Markus Neurath, Julian Panes, Asit Parikh,

Laurent Peyrin-Biroulet, Bo Shen, Michael Sivak, Warren Strober,

Scott Strong, Gert van Assche, and Severine Vermeire for provid-

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Colitis Ulcerosa