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Introduction

La source principale de calcium de l’organisme est le calcium alimentaire, mais le squelette en est la réserve principale. Le calcium non osseux, représentant 1 % du calcium de l’organisme, est un élément essentiel pour la contractilité cardiaque, l’adhésion cellulaire, la fertilité, la coagulation, la conduction neuromusculaire et d’autres nombreuses fonctions enzymatiques et endocriniennes. La régulation très précise de la calcémie est essentielle pour ces métabolismes et fait intervenir plusieurs systèmes hormonaux. Le plus rapide est celui de l’hormone parathy-roïdienne (PTH) qui va agir en augmentant la réabsorption rénale du calcium, la résorption ostéoclastique/ostéocy-taire et la production rénale de calcitriol (1,25 (OH) 2D). La vitamine D, par l’intermédiaire de ses dérivés actifs 25 (OH) D (calcidiol) et surtout calcitriol, intervient dans la régulation du bilan du calcium en agissant sur le tube digestif, le rein, l’os et les glandes parathyroïdes.

Depuis l’époque de l’homme des cavernes, les condi-tions de vie ont changé avec une diminution de l’exposition solaire, cause principale de synthèse de vitamine D, et des apports alimentaires en calcium, surtout chez les personnes âgées. Avec l’âge, la principale source du calcium extracel-lulaire de l’organisme risque de ne plus être l’alimentation mais l’os. Cette carence en vitamine D et en calcium se manifeste par une hyperparathyroïdie secondaire (HPTS), une baisse de la densité minérale osseuse (DMO), une augmentation du remodelage osseux (RO), puis un trouble de la minéralisation osseuse et une augmentation du risque de fracture (ostéoporose). En cas d’insuf sance rénale, le défaut de production rénale de calcitriol aggrave davantage encore le dé cit calcique et l’HPTS.

Rôle de la vitamine D dans l’absorption digestive de calcium

La vitamine D est nécessaire pour une absorption digestive optimale du calcium. Les pathologies associées

LE CALCIUMComment la vitamine D contrôle- t-elle la calcémie et le bilan de calcium ? Quelles sont les particularités du patient insuf sant rénal ?

G. JeanNEPHROCARE Tassin- Charcot, 7 avenue Maréchal- Foch, 69110 Sainte- Foy- lès- Lyon, France.e- mail : guillaume- jean- crat@wanadoo.fr

à la carence sévère en vitamine D, comme le rachitisme, s’accompagnent d’un profond dé cit en calcium indé-pendamment des apports calciques.

On distingue deux mécanismes d’absorption digestive du calcium [1] (Figure 1) :

● Un mécanisme actif, transcellulaire, saturable, éminemment dépendant de la vitamine D et pré-dominant en cas d’ingestion faible de calcium : Le calcitriol augmente la perméabilité au calcium de la bordure en brosse de l’épithélium intesti-nal [2], mais également son transport à l’intérieur de la cellule intestinale et sa libération vers les capillaires à travers la membrane basolatérale [3]. Avec l’âge, l’absorption intestinale du calcium diminue par la baisse des protéines de transport, indépendamment des apports vitaminocalciques.

● Un mécanisme passif, diffusionnel, paracel-lulaire, non saturable, sous l’in uence d’un gradient de concentration entre le sang et la lumière intestinale, moins dépendant de la vitamine D. Cependant, le calcitriol semble avoir aussi une in uence sur cette diffusion, par l’in-termédiaire de certaines protéines kinases [4]. La sécrétion digestive du calcium, environ 200 mg/j, qui persiste en l’absence d’ingestion de calcium, peut créer ou aggraver un bilan négatif lorsque les apports alimentaires sont insuf sants.

Les sites d’absorption du calcium sont l’iléon (65 %), le jéjunum (17 %), le duodénum (7 %) et l’estomac (2 %), dépendant du temps passé par le bol alimentaire dans chaque segment. Le colon possède également la capacité d’absorber le calcium sous l’in uence du calcitriol [5]. En moyenne, l’absorption du calcium passe de +15 % en l’absence de vitamine D, à +30 % après un traitement par calcitriol correspondant à un bilan digestif net de calcium de +10 % en tenant compte de la sécrétion intestinale. La fraction de calcium absorbé atteint un plateau pour une concentration de calcidiol > 75 nmol/l [6]. Le rôle du calcitriol semble moins important chez les personnes âgées en raison d’une diminution des récepteurs de la vitamine D (VDR) intestinaux [7]. La grande majorité du calcium ingéré est absorbée par des mécanismes dépendants de la vitamine D, mais la correction d’une hypocalcémie ne peut se faire par la seule supplémentation en vitamine D et un apport en calcium (alimentaire ou médicamenteux) est nécessaire. La correction de cette malabsorption est plus ef cace par le calcitriol que par le calcidiol, qui doit

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se transformer en calcitriol au niveau cellulaire [13]. La prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée nécessite une supplémentation calcique d’au moins 1 300 mg/j [14].

À l’inverse, en cas d’hypercalcémie, la PTH sérique diminue ainsi que la calcitriolémie. L’intoxication par la vitamine D native est très rare et nécessite des apports supérieurs à 10 000 U/j. Les posologies de vitamine D2 ou D3 habituellement conseillées varient de 800 à 5 000 U/j. Le pouvoir hypercalcémiant du calcitriol et de ses dérivés est supérieur à celui de la vitamine D native, mais leur demi- vie est plus brève. Des doses de calcitriol supérieures à 0,75 g/j ont été considérées comme toxiques [8] et les posologies usuelles sont le plus souvent inférieures à 0,25 g/j chez les patients insuf sants rénaux : < 3 g/semaine d’alfacalcidol (1 - OHD) dont les posologies ef caces sont deux fois supérieures à celles du calcitriol.

Effet de la vitamine D sur le tissu osseux

Le calcium échangeable ne représente que 25 mmol (1 g), soit 0,1 % du calcium osseux [9]. Le rachitisme chez l’enfant et l’ostéomalacie chez l’adulte, en cas de carence sévère en calcidiol (< 20 nmol/l), sont associés à un défaut de minéralisation osseuse dont le principal déterminant est une diminution du produit Ca × P et de la quantité du calcium échangeable [10].

Dans ce cas, la mobilisation du calcium échangeable par la PTH, pour éviter une hypocalcémie, perd de son ef cacité. L’effet propre du calcitriol est de stimuler la différenciation et le recrutement des ostéoclastes et, à plus long terme, la différenciation ostéoblastique. Cette hormone favorise donc à la fois la résorption et la formation osseuse. Cependant, le relargage osseux de calcium ne semble pas signi catif avec des doses dites « physiologiques » de calcitriol et de

calcidiol [11], en raison de leur effet freinateur sur la PTH et les précurseurs des ostéoclastes [12], mais il apparaît avec des doses importantes (Figure 2).

Effet de la vitamine D sur la calciurie

En dehors d’être la principale source de calcitriol cir-culant, les cellules tubulaires rénales sont également une cible du calcitriol. À l’instar du tube digestif, la réabsorp-tion tubulaire du calcium (98 à 99 % du calcium ltré) est en majorité passive et paracellulaire (80 %). Le calcitriol, comme la PTH, stimule la réabsorption tubulaire active transcellulaire de calcium dans le tube contourné dis-tal [13]. En traitement chronique, la calciurie augmente, traduisant non pas la disparition de l’effet stimulant du calcitriol sur la réabsorption tubulaire rénale du calcium, mais l’augmentation, sous l’in uence du traitement, des

Figure 1. A : Effet de la vitamine D sur l’absorption intestinale (duodénum) de calcium qui est la somme de l’absorption saturable et non saturable. La sécrétion de calcium n’est pas prise en compte.B : Courbes théoriques d’absorption du calcium cumulant le mécanisme actif saturable et diffusible non saturable. La sécrétion de calcium n’est pas prise en compte.

Ab

sorp

tion

calc

ique

Concentration de calcium intestinal

Carence en vitamine D

A

Pas de carence en vitamine D

1-Absorption active saturable

2-Absorption non-saturablepar diffusion

Concentration de calcium intestinal

1

2

3

B

Ab

sorp

tion

calc

ique 3-Absorption totale (1+2)

Absorptionde calcium

Vitamine DDoses physiologiques

Suppression de la sécrétion

de PTH

Résorption

Vitamine Daux dosestoxiques

Minéralisation+

+

-

-

Ca++

↑Absorptiontubulaire

de calcium

Figure 2. Concept de la relation dose- effet de la vitamine D sur la régulation de la calcémie

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entrées de calcium d’origine intestinale et/ou osseuse. La conjonction des effets rénaux, intestinaux et osseux explique pourquoi un traitement excessif par le calcitriol peut facilement induire une hypercalcémie. La plupart des études n’ont pas montré de relation entre la calciurie et les concentrations sériques de calcitriol et de calcidiol.

Effet de la vitamine D sur les parathyroïdes

L’effet freinateur du calcitriol sur la synthèse de la PTH est bien connu. Le calcitriol régule également l’expression du gène du VDR et le promoteur du récep-teur du calcium (CaR) [14]. La stimulation de la PTH par l’hypocalcémie est plus puissante que celle générée par la carence en vitamine D [15]. Parallèlement, la correction de l’hypocalcémie semble plus ef cace que l’apport de calcitriol pour traiter une HPTS [16].

Perturbations au cours de l’IRC

Les principales conséquences de l’insuffisance rénale sont résumées dans la gure 3. La diminution de la synthèse du calcitriol, favorisée par la baisse de la masse rénale, l’augmentation du FGF- 23 et la carence en calcidiol, s’accompagne d’un défaut d’absorption du calcium et favorise l’HPTS. Il semble cependant exister une source extrarénale de calcitriol à partir d’autres cellules possédant l’1- - OHase [17].

La diminution de VDR et de CaR dans les cellules parathyroïdiennes [18] favorise l’HPT résistante [19]. L’augmentation de la 24- hydroxylase intestinale aggrave la malabsorption digestive du calcium [20]. Il existe donc une tendance hypocalcémique, d’autant que les apports calciques des patients en IRC sont souvent insuf sants. La PTH seule est souvent incapable de normaliser la calcémie en raison d’une résistance osseuse favorisée par la carence en vitamine D, l’accumulation d’ostéo-protégerine (OPG) et de fragments de PTH inhibiteurs du RO. En n, dans les suites d’une parathyroïdectomie, la synthèse rénale de calcitriol est effondrée, ce qui aggrave encore l’hypocalcémie.

Conclusion

La PTH est l’hormone régulatrice à court terme de la calcémie ; le calcitriol est l’hormone régulatrice à moyen terme du bilan calcique par ses actions sur l’absorption digestive, la réabsorption rénale du calcium, la synthèse de la PTH et le métabolisme osseux. Au cours de l’IRC,

ces deux systèmes sont perturbés et concourent le plus souvent à favoriser une balance calcique négative en l’absence de traitement, une HPTS, une hypocalcémie et plus rarement un trouble de minéralisation osseuse. Une supplémentation en calcium (alimentaire, médicamen-teuse ou par le dialysat) et en vitamine D (native ± active) apparaît le plus souvent justi ée de manière individuali-sée et prudente. Nous proposons un schéma thérapeutique simple à partir de notre expérience (La supplémentation en vitamine D et en calcium pour la pratique).

Si la balance calcique réelle est impossible à mesurer en clinique, il convient de l’approcher en intégrant les données de l’enquête alimentaire, les traitements (cal-cium et vitamine D native et active), la biologie (calcémie, phosphatémie, PTH, marqueurs osseux et 25(OH)) et peut être la DMO et les calci cations vasculaires. Le but est d’éviter que le tissu osseux ne devienne la source princi-pale de calcium avec les risques de fragilité osseuse. Des apports vitaminocalciques excessifs, parfois responsables d’hypercalcémies dangereuses, sont bien sûr proscrits.

Liens d’intérêts

G. Jean déclare avoir des contrats de consultant avec Fresenius Médical Care France, Amgen France et Sano -Genzyme.

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↓ Néphrons↑ FGF-23AcidoseCarence vit D= ↓ calcitriol

↓ Néphrons=↓ Filtration Ca++

↓ Calcitriol, ↓Ca++ ↑Phos↓ VDR, ↓ CaR↓ Klotho= HPT II → résistante

↓ VDR, ↓ calcitriol, ↓ apports calciques= ↓ absorption digestive de Ca ++

↑ PTH 7-84, ↑OPG, ↓ Vit D= Résistance

osseuse

à la PTH

↓ Ca ++

Figure 3 : Modi cations de la régulation de la calcémie en cas d’IRC.FGF- 23 : Fibroblast Growth Factor 23 ; VDR : Vitamine D Receptor ; CaR : Calcium sensible Receptor ; OPG : Ostéoprotégerine

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Rubrique réalisée avec le soutien institutionnel du laboratoire Genzyme.

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POUR L’ESSENTIEL

● La régulation de la balance calcique et de la calcémie fait intervenir la PTH puis la vitamine D. ● La vitamine D, via ses métabolites actifs :

o augmente l’absorption digestive du calcium,o augmente la réabsorption rénale de calcium,o diminue la résorption osseuse à faible dose en freinant la PTH,o stimule directement la résorption osseuse à forte dose,o est nécessaire pour permettre la résorption osseuse par la PTH.

● La carence en vitamine D favorise l’hyperparathyroïdie et l’ostéoporose puis l’ostéomalacie en cas de diminution du produit Ca × P.

● L’intoxication par la vitamine D se manifeste par une hypercalcémie d’origine digestive et osseuse avec hypercalciurie.

● En cas d’insuf sance rénale, le défaut de production du calcitriol aggrave la balance calcique négative des patients souvent âgés, carencés en vitamine D, aux apports calciques insuf sants et avec une résistance osseuse à la PTH.

● Un apport en calcium et en vitamine D optimum doit permettre de protéger l’os a n qu’il ne soit plus la source principale du calcium de l’organisme, compte tenu des risques de fractures.

● Des apports vitaminocalciques excessifs, favorisant l’hypercalcémie, doivent être proscrits.

Pour la pratiqueLa supplémentation en vitamine D native et en calcium pour la pratique : ● Supplémentation en vitamine D, (posologie moyenne) :

o En prédialyse : cholécalciférol 100 000 unités/2 mois, 80 % des patients traités.o En dialyse : cholécalciférol 100 000 unités/mois, 95 % des patients traités.o Dosage de 25 (OH) D après 3 mois, puis tous les ans.

● Supplémentation en calcium (moyenne, minimum – maximum) :o En prédialyse : 1,2 g/jour (0 – 2 g) de calcium élément (CaCO3), 45 % des patients traités.o En dialyse : 1,6 g/jour (0 – 3 g) 30 % des patients traités.o Toujours à posologie progressive et sous surveillance biologique lors de chaque modi cation de posologie (calcémie,

phosphatémie, PTH).