IPI Template @Std LayoutCápsulas que contienen 100 mg ó 250 mg de zidovudina.
– Cápsulas de gelatina de 100 mg, con cuerpo y tapa de color blanco opaco y el código GSYJU.
– Cápsulas de gelatina de 250 mg, con tapa de color azul opaco, cuerpo blanco opaco y el código GSJV2.
Tabletas que contienen 300 mg de zidovudina. La formulación RETROVIR en tabletas consiste en tabletas blancas, de forma redonda y biconvexa, con un centro de color blanco a beige marcado con la leyenda WELLCOME X4F.
La solución oral contiene 50 mg de zidovudina por cada 5 ml. Es transparente, de color paja y con sabor a fresas.
Jarabe oral que contiene 50 mg de zidovudina por cada 5 ml. Es transparente, de color ligeramente amarillo pálido a rosa pálido y con sabor a fresa.
PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA
Cápsulas duras.
Tabletas recubiertas.
Solución/jarabe oral.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Indicaciones
RETROVIR se indica para emplearse en combinación con otros agentes antirretrovíricos para tratar la infección ocasionada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños.
RETROVIR se indica para emplearse en mujeres embarazadas VIH-positivas y en sus lactantes recién nacidos, ya que se ha visto que reduce la tasa de transmisión materno- fetal del VIH (véase Embarazo y Lactancia).
CONFIDENCIAL
Dosis y Administración
La terapia con RETROVIR debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección ocasionada por el VIH.
• Adultos y adolescentes con un peso corporal no menor de 30 kg
La dosis recomendada de RETROVIR, combinado con otros agentes antirretrovíricos, consiste en 250 ó 300 mg dos veces al día. En las primeras pruebas clínicas se emplearon dosis ≥ 1,000 mg administrados en dosis divididas. Se desconoce cuál es la eficacia que exhiben las dosis inferiores a 1000 mg/día en el tratamiento o prevención de la disfunción neurológica asociada con el VIH.
Tabletas:
A fin de garantizar la administración de la dosis completa, sería ideal que la(s) tableta(s) se deglutiera(n) sin triturarse. Para pacientes que sean incapaces de deglutir tabletas, éstas pueden triturarse y adicionarse a una pequeña cantidad de alimentos semisólidos o líquidos, consumiendo la mezcla inmediatamente.
Cápsulas:
A fin de garantizar la administración de la dosis completa, sería ideal que la(s) cápsula(s) se deglutiera(n) sin abrirse. Para pacientes que sean incapaces de deglutir cápsulas, éstas pueden abrirse para adicionar el polvo a una pequeña cantidad de alimentos semisólidos o líquidos, consumiendo la mezcla inmediatamente.
• Niños
Solución/jarabe oral:
Niños con un peso corporal de 9 kg a menos de 30 kg:
La dosis recomendada de RETROVIR consiste en 9 mg/kg dos veces al día y administrados en forma concomitante con otros agentes antirretrovíricos. En aquellos pacientes que estén recibiendo RETROVIR para el tratamiento o prevención de la disfunción neurológica asociada con el VIH, se desconoce la eficacia de las dosis inferiores a 720 mg/m2 al día (aproximadamente 18 mg/kg dos veces al día). La dosificación máxima no debe exceder 300 mg administrados dos veces al día.
Niños con un peso corporal de 4 kg a menos de 9 kg:
La dosis recomendada de RETROVIR consiste en 12 mg/kg administrados dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Cápsulas de 100 mg:
A fin de garantizar la administración de la dosis completa, sería ideal que la(s) cápsula(s) se deglutiera(n) sin abrirse. Para pacientes que sean incapaces de deglutir cápsulas, éstas pueden abrirse para adicionar el polvo a una pequeña cantidad de alimentos semisólidos o líquidos, consumiendo la mezcla inmediatamente.
CONFIDENCIAL
Niños con un peso corporal de 8 kg a menos de 14 kg:
La dosis recomendada de RETROVIR consiste en una cápsula de 100 mg administrada dos veces al día.
Niños con un peso corporal de 14 a 21 kg:
La dosis recomendada de RETROVIR consiste en una cápsula de 100 mg tomada por la mañana y dos cápsulas de 100 mg tomadas por la noche.
Niños con un peso corporal mayor de 21 kg y menor de 30 kg:
La dosis recomendada de RETROVIR consiste en dos cápsulas de 100 mg administradas dos veces al día.
Los datos disponibles resultan insuficientes para hacer recomendaciones específicas de dosificación para niños con un peso corporal menor de 4 kg (véanse abajo – Transmisión materno-fetal y Farmacocinética).
• Pacientes de edad avanzada
La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad, por lo que no se dispone de datos específicos. Sin embargo, como se requiere un cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, como la disminución de la función renal y las alteraciones en los parámetros hematológicos, se aconseja vigilar adecuadamente a estos pacientes antes y durante el uso de RETROVIR.
• Insuficiencia renal
En aquellos pacientes que exhiben insuficiencia renal severa, las dosis diarias de 300 a 400 mg deben resultar adecuadas. Es posible que los parámetros hematológicos y la respuesta clínica influyan en la necesidad de realizar ajustes subsiguientes en la dosificación. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no poseen efecto significativo alguno sobre la eliminación de RETROVIR, pero aumentan el grado de eliminación del metabolito glucurónido. En aquellos pacientes con nefropatías en etapa terminal que se mantienen bajo hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada consiste en 100 mg administrados cada 6 a 8 horas (véase Farmacocinética).
• Insuficiencia hepática
Los datos obtenidos de pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que ocurra una acumulación de zidovudina en los sujetos que padecen insuficiencia hepática, debido a la reducción de la glucuronidación. Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación, pero como sólo se dispone de datos limitados, no es posible hacer recomendaciones precisas. Si no es factible practicar una vigilancia de los niveles plasmáticos de zidovudina, los médicos necesitarán vigilar posibles signos de intolerabilidad y realizar ajustes en las dosis o incrementar el intervalo entre ellas, o ambas cosas, según sea adecuado.
CONFIDENCIAL
• Ajustes de dosificación en los pacientes con efectos adversos hematológicos
Es posible que se requiera reducir la dosificación, o interrumpir la terapia con RETROVIR, en aquellos pacientes cuyos niveles de hemoglobina desciendan a un valor entre 7.5 g/dl (4.65 mmol/l) y 9 g/dl (5.59 mmol/l), o en los que el recuento de neutrófilos descienda a un valor entre 0.75 x 109/l y 1.0 x 109/l (véanse Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones).
• Dosificación en la prevención de la transmisión materno-fetal
Los siguientes regímenes de dosificación de RETROVIR han demostrado ser eficaces (véase Embarazo y Lactancia).
– Estudio ACTG 076: La dosis recomendada de RETROVIR en mujeres embarazadas (con más de 14 semanas de gestación) consiste en 500 mg/día, administrados vía oral (100 mg administrados cinco veces al día), hasta que comience el trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y el parto, debe administrarse RETROVIR vía intravenosa, a dosis de 2 mg/kg de peso corporal, durante un lapso de 1 hora, seguidos por una venoclisis continua de 1 mg/kg/h, hasta pinzar el cordón umbilical.
Los recién nacidos deben recibir 2 mg/kg de peso corporal de solución oral RETROVIR, cada 6 horas, comenzando 12 horas después del nacimiento y continuando hasta las seis semanas de edad. Se debe usar una jeringa de tamaño apropiado para asegurar una dosificación exacta en recién nacidos. Se debe aplicar una venoclisis de RETROVIR, a dosis de 1.5 mg/kg de peso corporal administrados durante 30 minutos cada 6 horas, a los lactantes incapaces de recibir la dosificación oral.
– Estudio realizado en Centros para el Control de Enfermedades de Tailandia (CDC): La dosis recomendada de RETROVIR, para administrarse en mujeres embarazadas a partir de la semana 36 de gestación, consiste en 300 mg de RETROVIR administrados vía oral, dos veces al día hasta que comience el trabajo de parto y cada tres horas desde el inicio del trabajo de parto hasta el parto.
Contraindicaciones
Las formulaciones RETROVIR se contraindican en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la zidovudina o a cualquiera de los componentes de las formulaciones.
Las formulaciones RETROVIR no deben administrarse a pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (inferiores a 0.75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menores de 7.5 g/dl ó 4.65 mmol/l) (véase Advertencias y Precauciones).
Advertencias y Precauciones
Se debe advertir a los pacientes que no deben emplear concomitantemente medicamentos autoadministrados (véase Interacciones).
CONFIDENCIAL
Es necesario advertir a los pacientes que no se ha comprobado que la terapia prevenga la transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Deben seguirse tomando precauciones adecuadas.
RETROVIR no es una cura de la infección por VIH, ya que los pacientes permanecen en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la depresión inmunitaria, incluso infecciones oportunistas y neoplasias. Aunque se ha mostrado que este medicamento reduce los riesgos de adquirir infecciones oportunistas, son pocos los datos existentes sobre el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas. Los datos disponibles sobre pacientes tratados por enfermedad por VIH en etapa avanzada indican que el riesgo de desarrollo de linfomas coincide con el que se observa en pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo de desarrollo de linfomas en aquellos pacientes que se encuentran bajo tratamiento a largo plazo de la enfermedad por VIH en etapa temprana.
Se debe advertir a las mujeres embarazadas que consideran el uso de RETROVIR durante la gravidez, con el fin de evitar la transmisión del VIH a sus vástagos, que en algunos casos aún puede presentarse la transmisión, a pesar de encontrarse bajo terapia.
Efectos adversos hematológicos: Se puede esperar que aquellos pacientes que padecen enfermedad sintomática por VIH en etapa avanzada, los cuales reciben tratamiento con RETROVIR, presenten anemia (que de ordinario no se observa antes de transcurrir 6 semanas de terapia con RETROVIR, pero que en ocasiones se presenta con anterioridad), neutropenia (que de ordinario no se observa antes de transcurrir 4 semanas de tratamiento, pero que en ocasiones se presenta con anterioridad) y leucopenia (de ordinario secundaria a la neutropenia). Estos trastornos ocurren con mayor frecuencia cuando se administran dosis superiores (1200-1500 mg/día), así como en pacientes con una reserva medular deficiente antes del tratamiento, particularmente en aquellos con enfermedad por VIH en etapa avanzada.
Se deben vigilar cuidadosamente los parámetros hematológicos. Por lo general, en aquellos pacientes que presentan enfermedad sintomática por VIH en etapa avanzada, es recomendable realizar análisis de sangre cuando menos cada 2 semanas, durante los primeros 3 meses de terapia, y cuando menos una vez al mes en lo sucesivo. En los pacientes que padecen enfermedad por VIH en etapa temprana (que generalmente poseen una reserva medular buena), casi no se presentan efectos adversos hematológicos. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo cada mes o hasta cada 3 meses.
Si el nivel de hemoglobina desciende entre 7.5 g/dl (4.65 mmol/l) y 9 g/dl (5.59 mmol/l), o si el recuento de neutrófilos desciende entre 0.75 x 109/l y 1.0 x 109/l, puede hacerse una reducción en la dosificación diaria hasta que haya indicios de recuperación medular; en forma alternativa, es posible favorecer la recuperación a través de una breve interrupción (de 2 a 4 semanas) de la terapia con RETROVIR. De ordinario, se observa una recuperación medular dentro de un plazo de 2 semanas, después del cual es posible reinstituir la terapia con RETROVIR, a una dosis reducida. En aquellos pacientes que presentan anemia en grado significativo, los ajustes realizados en la dosificación no necesariamente eliminan la necesidad de realizar transfusiones (véase Contraindicaciones).
CONFIDENCIAL
Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación, incluyendo zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.
Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).
Se debe tener precaución al administrar RETROVIR a cualquier paciente, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con RETROVIR en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas).
Redistribución de la grasa: En algunos pacientes que reciben terapia antirretrovírica de combinación, se ha observado una redistribución / acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (véase Efectos Adversos).
Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos Inhibidores de la Proteasa (PI, por sus siglas en inglés), e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés), con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas.
Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde, por ejemplo, el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretrovírico desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos.
En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos.
El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado.
Síndrome de Reconstitución Inmunológica (IRIS por sus siglas en Inglés): En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir alguna reacción inflamatoria, a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por
CONFIDENCIAL
cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciarse un tratamiento. También se ha reportado que ocurren padecimientos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barre) durante la reconstitución inmunológica, sin embargo, el tiempo para dicha presentación es mas variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento, y algunas veces pueden presentarse en forma atípica.
Pacientes coinfectados por el virus de Hepatitis C: Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto.Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (ART ), ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina
Interacciones
La zidovudina se elimina principalmente mediante conjugación hepática, convirtiéndose en un metabolito glucurónido inactivo. Las sustancias activas que se eliminan principalmente mediante metabolismo hepático, especialmente por glucuronidación, pueden poseer el potencial de inhibir el metabolismo de la zidovudina. Las interacciones que se listan a continuación no deben considerarse exhaustivas, pero son representativas de las clases de medicamentos con los cuales debe tenerse precaución.
Atovacuona: la zidovudina no parece afectar el perfil farmacocinético de la atovacuona. Sin embargo, los datos farmacocinéticos han demostrado que la atovacuona aparentemente disminuye la velocidad metabólica de la zidovudina a su metabolito glucurónido (el ABC en estado estacionario de la zodovudina experimentó un aumento de 33%, mientras las concentraciones plasmáticas máximas del glucurónido disminuyeron 19%). Al administrar dosis de zidovudina de 500 ó 600 mg/día, parecería improbable que un ciclo terapéutico concomitante de tres semanas de duración, con atovacuona administrada en el tratamiento de la NPC (neumonía por P carinii) aguda, sea capaz de producir un aumento en la tasa de incidencia de efectos adversos atribuibles a las elevadas concentraciones plasmáticas de zidovudina. Se deberá tener más cuidado al vigilar a pacientes que reciban tratamiento con atovacuona durante un periodo prolongado.
Claritromicina: las tabletas de claritromicina reducen el grado de absorción de la zidovudina. Esto puede evitarse al separar la administración de zidovudina y claritromicina por un intervalo de cuando menos dos horas.
Lamivudina: Se observó un pequeño aumento en la Cmáx (28%) de la zidovudina al administrarse concomitantemente con lamivudina, aunque no hubo ningún tipo de
CONFIDENCIAL
alteración significativa en la exposición general (ABC). La zidovudina carece de efectos sobre la farmacocinética de la lamivudina.
Fenitoína: En algunos pacientes que reciben RETROVIR, se ha comunicado que los niveles sanguíneos de fenitoína son bajos, aunque un paciente exhibió niveles elevados. Estas observaciones sugieren que los niveles de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en aquellos pacientes que reciben ambos medicamentos.
Probenecid: Los pocos datos existentes sugieren que el probenecid aumenta la vida media promedio y el ABC de la zidovudina, disminuyendo la glucuronidación. En presencia de probenecid, hay una reducción en la excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la propia zidovudina).
Rifampicina: Los pocos datos existentes sugieren que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el ABC de la zidovudina en un 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce su importancia clínica.
Estavudina: La zidovudina es capaz de inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina, al administrar ambos medicamentos en forma concurrente. Por tanto, no se recomienda emplear estavudina en combinación con RETROVIR.
Varios: Otras sustancias activas, incluyendo, pero no limitada a: aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, son capaces de alterar el metabolismo de la zidovudina, inhibiendo competitivamente la glucuronidación o inhibiendo directamente el metabolismo microsómico hepático. Antes de emplear estos medicamentos, particularmente en terapia crónica y en combinación con RETROVIR, debe considerarse cuidadosamente la posibilidad de que se presenten interacciones.
Especialmente en terapia aguda, el tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielodepresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina ) también puede aumentar el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas a RETROVIR. Si se requiere administrar una terapia concomitante con cualquiera de estos medicamentos, entonces debe tenerse un cuidado adicional al vigilar la función renal y los parámetros hematológicos. Si es necesario, debe hacerse una reducción en la dosificación de uno o más agentes.
Como existe la posibilidad de que algunos pacientes bajo tratamiento con RETROVIR sigan experimentando infecciones oportunistas, es posible que se requiera tomar en cuenta la administración concomitante de una terapia antimicrobiana profiláctica. Tal profilaxis ha incluido cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir. Los pocos datos obtenidos a partir de pruebas clínicas no indican la existencia de algún aumento significativo en el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas a RETROVIR con estos medicamentos.
CONFIDENCIAL
Embarazo y Lactancia
Fertilidad: No existen datos concernientes al efecto de RETROVIR sobre la fertilidad femenina. En el varón, se ha observado que la zidovudina carece de efectos sobre el recuento, morfología o motilidad de los espermatozoides.
Embarazo: Se ha demostrado que la zidovudina atraviesa la placenta en los seres humanos (véase Farmacocinética). Debido a que existen pocos datos disponibles sobre el uso general de RETROVIR durante el embarazo, su uso antes de la 14a semana de gestación sólo debe considerarse cuando el beneficio potencial para la madre exceda el riesgo para el feto (véase Datos Preclínicos de Seguridad).
Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato, las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in utero o periparto, a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés). Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato. En muy raras ocasiones, también han surgido comunicaciones de retraso en el desarrollo, accesos convulsivos y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal alguna entre estos eventos y la exposición a NRTI, in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretrovírica en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Transmisión materno-fetal: En el estudio ACTG 076, se demostró que el uso de RETROVIR en mujeres embarazadas, con más de 14 semanas de gestación y bajo tratamiento subsiguiente de sus recién nacidos, reduce significativamente la tasa de transmisión materno-fetal del VIH (tasa de infección del 23% en el grupo tratado con placebo frente al 8% en el tratado con RETROVIR). La terapia oral con RETROVIR comenzó entre las semanas 14 y 34 de la gestación y continuó hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y el parto la formulación RETROVIR se administró por la vía intravenosa. Los recién nacidos recibieron RETROVIR vía oral hasta las 6 semanas de edad. Los lactantes incapaces de recibir la dosificación oral recibieron formulación intravenosa.
En el estudio realizado en 1998 en los CDC de Tailandia, al emplear únicamente la terapia oral con RETROVIR, desde la semana 36 de gestación hasta el parto, se redujo significativamente la tasa de transmisión materno-fetal del VIH (tasa de infección del 19% en el grupo tratado con placebo frente al 9% en el tratado con RETROVIR). Las madres que participaron en este estudio no amamantaron a sus bebes.
Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y de lactantes a la zidovudina. Con base en los hallazgos de carcinogenicidad y mutagenicidad en animales, no es posible excluir algún riesgo carcinogénico en los seres humanos (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Se desconoce la pertinencia de estos hallazgos en los lactantes, tanto infectados como no infectados, expuestos a la zidovudina. Sin embargo, se debe advertir sobre la existencia de estos hallazgos a las mujeres que consideren emplear RETROVIR durante el embarazo.
CONFIDENCIAL
Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que, siempre que sea posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus bebés con el fin de evitar la transmisión del VIH. Después de la administración de una dosis simple de 200 mg de RETROVIR a mujeres infectadas con VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche materna y en el suero. Por tanto, como la zidovudina y el virus alcanzan la leche materna, es recomendable que las madres que reciben RETROVIR no amamanten a sus bebés.
Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria
No se han realizado estudios para investigar el efecto de RETROVIR sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Además, con base en la farmacología de la sustancia activa, no puede predecirse efecto nocivo alguno en estas actividades. No obstante, al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar maquinaria, debe tenerse presente su estado clínico y el perfil de efectos adversos de RETROVIR.
Efectos Adversos
El perfil de efectos adversos parece ser similar en adultos y niños. Los siguientes eventos han sido comunicados en pacientes tratados con RETROVIR.
Se ha empleado la siguiente convención para la clasificación de los efectos adversos: muy común (>1/10), común (>1/100, <1/10), no común (>1/1,000, <1/100), raro (>1/10,000, <1/1,000) muy raro (<1/10,000).
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Comunes: Anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia.
Estos trastornos ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis mayores (1200- 1500mg/día) y en pacientes que padecen la enfermedad por VIH en etapa avanzada (especialmente en presencia de una reserva medular deficiente antes del tratamiento) y, en particular, en los pacientes cuyos recuentos de células CD4 son inferiores a 100/mm3. Es posible que se vuelva necesario hacer una reducción en la dosificación o interrumpir la terapia (véase Advertencias y Precauciones). También se observó un aumento en la incidencia de casos de neutropenia en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al inicio de la terapia con RETROVIR.
No comunes: Trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular).
Raro: Aplasia eritrocítica pura.
Muy raro: Anemia aplásica.
Redistribución/acumulación de grasa corporal (véase Advertencias y Precauciones). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovíricos.
Trastornos psiquiátricos
Trastornos cardiacos
Raro: Miocardiopatía.
No común: Disnea.
No común: Flatulencia.
Raros: Pigmentación de la mucosa bucal, perturbación del sentido del gusto y dispepsia. Pancreatitis.
CONFIDENCIAL
Comunes: Elevaciones en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina.
Raros: Trastornos hepáticos, como hepatomegalia severa con esteatosis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
No comunes: Exantema y prurito.
Raros: Pigmentación de las uñas y la piel, urticaria y sudoración.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Común: Mialgia.
Raro: Ginecomastia.
Común: Malestar general.
Raros: Escalofríos, dolor torácico y síndrome similar a la influenza.
Los datos disponibles de estudios, tanto controlados con placebo como abiertos, indican que la incidencia de los casos de náuseas, así como de otros efectos adversos clínicos frecuentemente comunicados, disminuyen de manera constante a través del tiempo durante las primeras pocas semanas de tratamiento con RETROVIR.
Efectos adversos resultantes de la administración de RETROVIR para la prevención de la transmisión materno-fetal
En una prueba controlada con placebo (ACTG 076), RETROVIR fue bien tolerado en mujeres embarazadas, a las dosis recomendadas para esta indicación. Los efectos adversos clínicos y las anormalidades en las pruebas de laboratorio fueron similares en los grupos tratados con RETROVIR y con placebo.
En la misma prueba, y en los lactantes expuestos a RETROVIR para esta indicación, las concentraciones de hemoglobina fueron marginalmente más bajas que las observadas en
CONFIDENCIAL
los lactantes del grupo tratado con placebo, mas no se requirieron transfusiones. Los casos de anemia se resolvieron dentro de un plazo de 6 semanas después de completarse la terapia con RETROVIR. Otros efectos adversos clínicos y anormalidades en las pruebas de laboratorio fueron similares en los grupos tratados con RETROVIR y con placebo. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en lactantes a RETROVIR.
Sobredosis
No se han identificado otros síntomas o signos específicos después de la sobredosificación aguda con RETROVIR, distintos de los que se listan como efectos adversos, como por ejemplo fatiga, cefalea, vómito y comunicaciones ocasionales de perturbaciones hematológicas. En el seguimiento de una comunicación en la que un paciente tomó una cantidad inespecífica de RETROVIR, los niveles sanguíneos de zidovudina fueron más de dieciséis veces superiores al nivel terapéutico normal, pero no hubo secuelas clínicas, bioquímicas o hematológicas que se identificaran a corto plazo.
Se debe vigilar estrechamente a los pacientes, en busca de indicios de toxicidad (véase Efectos Adversos), y proporcionar la terapia de soporte que sea necesaria.
Aparentemente, tanto la hemodiálisis como la diálisis peritoneal poseen un efecto limitado sobre la eliminación de zidovudina, pero favorecen la eliminación del metabolito glucurónido.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico – análogo de nucleósido – Código ATC J05A F01
La zidovudina es un agente antivírico altamente activo in vitro contra los retrovirus, con inclusión del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
La zidovudina sufre una fosforilación, tanto en células infectadas como en no infectadas, y se convierte en el derivado monofosfato (MP) a través de la timidilato cinasa celular. La fosforilación subsiguiente de la zidovudina-MP al difosfato (DP) y, posteriormente, al derivado trifosfato (TP), es catalizada por la timidilato cinasa celular y por cinasas inespecíficas, respectivamente. La zidovudina-TP actúa como inhibidor y como sustrato de la transcriptasa inversa vírica. La formación de ADN provírico adicional se ve bloqueada por la incorporación de zidovudina-TP al interior de la cadena y la terminación subsiguiente de la misma. La competencia de la zidovudina-TP por la transcriptasa inversa del VIH es aproximadamente 100 veces mayor que la competencia por la alfa polimerasa del ADN celular. Se ha observado que la zidovudina actúa aditiva o sinérgicamente con varios agentes anti-VIH, como la lamivudina, didanosina y el interferón-α, inhibiendo la replicación del VIH en el cultivo celular.
La resistencia a los análogos de la timidina (uno de los cuales es la zidovudina) se encuentra bien caracterizada y se debe a la acumulación escalonada de hasta seis mutaciones específicas de la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210,
CONFIDENCIAL
215 y 219. Los virus adquieren una resistencia fenotípica a los análogos de la timidina, a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de cuando menos cuatro de las seis mutaciones. Por sí solas, estas mutaciones de los análogos de la timidina no ocasionan resistencia cruzada de alto nivel con cualquiera de los otros nucleósidos, lo cual permite emplear posteriormente cualquiera de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados.
Dos patrones de mutaciones resistentes a varios fármacos, la primera caracterizada por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151, y la segunda implicando típicamente una mutación T69S más un par de 6-bases insertado en la misma posición, dan como resultado una resistencia fenotípica a la zidovudina, así como a los demás inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa aprobados. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia multinucleosídica limita notablemente las opciones terapéuticas futuras.
Se ha comunicado una reducida sensibilidad in vitro a la zidovudina en aislados de VIH provenientes de pacientes que han recibido cursos prolongados de terapia con RETROVIR. La información disponible indica que, en la etapa temprana de la enfermedad ocasionada por el VIH, la frecuencia y el grado de reducción de sensibilidad in vitro son notablemente menores que en la etapa avanzada.
Aún se encuentra bajo investigación la relación existente entre la sensibilidad in vitro del VIH a la zidovudina y la respuesta clínica a la terapia. Las pruebas de sensibilidad in vitro no se han estandarizado, por lo que puede haber una variación en los resultados de acuerdo a factores metodológicos.
Los estudios in vitro realizados con zidovudina en combinación con lamivudina, indican que los aislados de virus resistentes a la zidovudina pueden volverse sensibles a ésta cuando adquieren resistencia a lamivudina en forma simultánea. Los indicios obtenidos a partir de estudios clínicos demuestran que la administración de lamivudina más zidovudina retarda la emergencia de aislados resistentes a la zidovudina en individuos que no habían recibido previamente terapia antirretrovírica.
La zidovudina ha sido utilizada ampliamente como componente de la terapia antirretrovírica de combinación, junto con otros agentes antirretrovíricos de la misma clase (inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa) o de clases diferentes (inhibidores de la proteasa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa).
Profilaxis posterior a la exposición (PPE):
Las directrices internacionalmente reconocidas (Centro para el Control y Prevención de Enfermedades, CDC – por su sigla en inglés - Junio de 1998), recomiendan que, en caso de una exposición accidental a sangre infectada con VIH p.ej., al picarse con la aguja de una jeringa, debe administrarse prontamente una combinación de RETROVIR y EPIVIRMR (en un lapso de 1 a 2 horas). En los casos de mayor riesgo de infección, se debe incluir en el régimen algún inhibidor de la proteasa. Se recomienda continuar con la profilaxis antirretrovírica durante cuatro semanas. No se han realizado estudios clínicos controlados en la profilaxis posterior a la exposición, por lo que los datos de soporte son
CONFIDENCIAL
limitados. A pesar del rápido tratamiento con agentes antirretrovíricos, aún es posible que ocurra seroconversión.
Farmacocinética
Absorción
La zidovudina se absorbe óptimamente de los intestinos y, a todos los niveles de dosificación estudiados, la biodisponibilidad fue del 60 al 70%. Según un estudio de Fase I, las concentraciones plasmáticas promedio en estado regular, tanto máxima (C[ss]máx) como mínima (C[ss]mín), posteriores a la administración oral de zidovudina (en solución) a dosis de 5 mg/kg administrados cada 4 horas, fueron de 7.1 y 0.4 micromoles (ó 1.9 y 0.1 microgramos/ml), respectivamente. Según un estudio de bioequivalencia, los niveles promedio de C[ss]máx y C[ss] mín obtenidos después de administrar oralmente cápsulas de zidovudina cada 4 horas, así como dosis normalizadas a 200 mg, fueron de 4.5 micromoles (ó 1.2 microgramos/ml) y 0.4 micromoles (ó 0.1 microgramos/ml), respectivamente.
Bioequivalencia
En los pacientes infectados con VIH que se encontraban bajo terapia con zidovudina, la tableta de 300 mg de zidovudina, en estado estacionario, fue bioequivalente a la cápsula de 250 mg, cuando se realizó el ajuste de la dosis. Como la cinética de la zidovudina no depende de la dosis después de administrar diversas dosis orales, las tabletas de 200 mg de RETROVIR, cuya formulación es idéntica a la de las tabletas de 300 mg, también pueden considerarse bioequivalentes a las cápsulas de 250 mg, después de realizar el ajuste de la dosis.
En los pacientes, se ha observado que la formulación RETROVIR en solución oral es bioequivalente a RETROVIR en cápsulas, en lo que respecta al área por debajo de la curva de concentración plasmática de zidovudina-tiempo (ABC). Después de la administración de la solución oral, la absorción de RETROVIR fue marginalmente más rápida que la observada después de la administración de cápsulas, con tiempos medios para alcanzar concentraciones máximas de 0.5 y 0.8 horas, respectivamente. Los valores medios de la C[ss]máx, normalizada a la dosis de 200 mg, fueron de 5.8 micromoles (ó 1.55 microgramos/ml) y 4.5 micromoles (1.2 microgramos/ml) para la solución oral y las cápsulas, respectivamente. Estos datos surgieron a partir del uso de la formulación norteamericana de RETROVIR en jarabe oral, pero se puede considerar que aplican de igual manera para la formulación RETROVIR en solución oral.
Solución para infusión:
Se observó una cinética independiente de la dosis en los pacientes que recibieron infusiones de 1 hora, de 1 a 5 mg/kg y a un régimen de tres a seis veces al día. El promedio de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario, tanto máximas (Cssmáx) como mínimas (Cssmín) en adultos, después de administrar una infusión de 1 hora de 2.5 mg/kg cada 4 horas, fueron de 4.0 y 0.4 micromoles, respectivamente (ó 1.1 y 0.1 microgramos/ml).
CONFIDENCIAL
Distribución
Con base en estudios realizados con zidovudina intravenosa, la vida media terminal promedio en el plasma fue de 1.1 horas, la depuración media corporal total fue de 27.1 ml/min/kg y el volumen de distribución aparente fue de 1.6 l/kg.
En los adultos, se encontró que la relación media de concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma, de 2 a 4 horas después de la dosis, fue de aproximadamente 0.5. Los datos indican que la zidovudina atraviesa la placenta y se encuentra en el líquido amniótico y la sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y la leche.
El grado de fijación a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (de 34 a 38%). Además, no se ha anticipado la existencia de interacciones con otras sustancias activas que implican un desplazamiento del sitio de fijación.
Metabolismo
El 5'-glucurónido de zidovudina es el metabolito principal, tanto en el plasma como en la orina, y representa aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado a la 3'amino- 3'- desoxitimidina (AMT) como un metabolito de la zidovudina posterior a la dosificación intravenosa.
Eliminación
La depuración renal de zidovudina excede considerablemente la depuración de creatinina, lo cual indica que hay lugar a una secreción tubular significativa.
Poblaciones de Pacientes Especiales
• Niños
En los niños mayores de 5 a 6 meses de edad, el perfil farmacocinético de la zidovudina es similar al de los adultos.
La zidovudina se absorbe óptimamente de los intestinos y, a todos los niveles de dosificación estudiados, su biodisponibilidad fue del 60 al 74%, con una media del 65%. Los niveles de C[ss]máx fueron de 4.45 micromoles (1.19 microgramos/ml), después de la administración de una dosis de 120 mg de zidovudina (en solución)/m2 de área de superficie corporal y de 7.7 micromoles (2.06 microgramos/ml) al administrar 180 mg/m2 de área de superficie corporal.
En niños, la relación de la concentración de zidovudina en líquido cefalorraquideo/plasma varió de 0.52 a 0.85 determinada durante la terapia oral de 0.5 a 4 horas después de la administración, y fue de 0.87 cuando se determinó durante la administración I.V. de 1 a 5 horas después de 1 hora de infusión. Durante la infusión I.V. continua, la relación media de la concentración en líquido cefalorraquideo/plasma en estado de equilibrio fue 0.24.
CONFIDENCIAL
Durante la dosificación intravenosa, la vida media terminal promedio en el plasma y la depuración corporal total fueron de 1.5 horas y 30.9 ml/min/kg, respectivamente. El metabolito principal es el 5'-glucurónido. Después de la dosificación intravenosa, se recuperó en la orina un 29% de la dosis en forma inalterada, y el 45% se excretó como glucurónido. La depuración renal de zidovudina excedió considerablemente la depuración de creatinina, lo cual indica que hay lugar a una secreción tubular significativa.
Los datos disponibles sobre la farmacocinética en recién nacidos y niños pequeños indican que la zidovudina experimenta una glucuronidación reducida, con un aumento consecuente en su biodisponibilidad, una reducción en su depuración y una vida media más prolongada en los lactantes menores de 14 días de edad, pero posteriormente la farmacocinética parece ser similar a la comunicada en los adultos.
• Pacientes de Edad Avanzada
La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad.
• Insuficiencia Renal
En comparación con los sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia renal en etapa avanzada presentan una concentración plasmática máxima de zidovudina 50% superior. La exposición sistémica (medida como área por debajo de la curva de concentración de zidovudina-tiempo) exhibe un aumento del 100%; la vida media no se ve alterada en forma significativa. En los casos de insuficiencia renal se presenta una acumulación significativa del metabolito glucurónido principal, pero al parecer esta situación no ocasiona toxicidad. Aparentemente la hemodiálisis y la diálisis peritoneal carecen de efectos significativos sobre la eliminación de la zidovudina, mientras que el grado de eliminación del metabolito glucurónido sufre un aumento (véase Dosis y Administración).
• Insuficiencia Hepática
Los datos disponibles sobre pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que se presente una acumulación de zidovudina en aquellos pacientes con insuficiencia hepática, a causa de una disminución en la glucuronidación. Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación, pero como sólo se dispone de datos limitados, no es posible hacer recomendaciones precisas (véase Dosis y Administración).
• Embarazo
En un estudio realizado en ocho mujeres, durante el último trimestre de embarazo, se investigó la farmacocinética de la zidovudina. Al progresar la gravidez, no hubo indicios de acumulación de zidovudina. La farmacocinética de la zidovudina fue similar a la de las pacientes adultas no embarazadas. En forma coherente con la transmisión pasiva de zidovudina a través de la placenta, las concentraciones de este fármaco en el plasma de los recién nacidos fueron esencialmente iguales a las del plasma materno al momento del parto.
CONFIDENCIAL
• Carcinogenicidad, mutagenicidad
Al realizar la Prueba de Ames, no se observó indicio alguno de mutagenicidad. Sin embargo, la zidovudina fue débilmente mutagénica en un análisis de célula de linfoma de ratón, y fue positiva en un análisis in vitro de transformación celular. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitro realizado en linfocitos humanos y en estudios in vivo realizados en micronúcleos de ratas y ratones a dosis orales repetidas. Un estudio citogenético, realizado en ratas in vivo, no mostró daño cromosómico alguno. Un estudio realizado en linfocitos de sangre periférica de once pacientes con SIDA, demostró una mayor frecuencia de ocurrencia de roturas cromosómicas en los sujetos que habían recibido RETROVIR que en los que no lo recibieron. En un estudio preliminar se demostró que la zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitos de los pacientes adultos, incluso de mujeres embarazadas, que toman RETROVIR como tratamiento de la infección ocasionada por el VIH, o para la prevención de la transmisión vírica de la madre al niño. La zidovudina también se incorporó al ADN de los leucocitos de la sangre del cordón umbilical de lactantes de madres tratadas con zidovudina. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
En estudios orales de carcinogenicidad, realizados con zidovudina en ratones y ratas, se observó la aparición tardía de tumores epiteliales vaginales. En ninguno de los sexos o de las especies hubo otros tumores relacionados con la zidovudina. Un estudio ulterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron ocasionados por una exposición local y prolongada del epitelio vaginal de las roedoras a concentraciones urinarias elevadas de zidovudina no metabolizada. El valor de predicción de la respuesta humana, a partir de los estudios de carcinogenicidad realizados en roedores, es incierto y por consiguiente aún no es clara la importancia clínica de estos hallazgos.
Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratonas. En un estudio, realizado por el Instituto Nacional de Cáncer de EUA, se administró zidovudina a ratonas preñadas, a las dosis máximas toleradas, del día 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, se observó un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y órganos reproductores femeninos de las crías expuestas al más alto nivel de dosificación (420 mg/kg/peso corporal al término).
En un segundo estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg de zidovudina a ratonas, durante un periodo de 24 meses, iniciándose la exposición antes del nacimiento, en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores epiteliales vaginales de ocurrencia tardía, los cuales mostraron una incidencia de ocurrencia y momento de iniciación similares a los del estudio de carcinogenicidad con dosis orales y estándar. Por tanto, el segundo estudio no proporcionó indicios que indicaran que la zidovudina actúa como un carcinógeno transplacentario.
Se concluye que los datos de carcinogenicidad transplacentaria obtenidos del primer estudio representan un riesgo hipotético, por otro lado, se ha comprobado óptimamente
CONFIDENCIAL
que el uso de zidovudina durante el embarazo reduce el riesgo de transinfección materna de VIH al producto no infectado.
• Toxicología en la reproducción
Los estudios realizados con zidovudina, en ratas y conejas preñadas, han demostrado un aumento en la incidencia de muertes embrionarias tempranas. En un estudio separado realizado en ratas se encontró que las dosis muy cercanas a la mediana de la dosis oral letal ocasionaron un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. No se observaron indicios de teratogenicidad a las dosis más bajas probadas.
En los estudios realizados en ratas, la zidovudina no alteró la fertilidad masculina o femenina.
CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS
Lista de Excipientes
Cuerpo de las Cápsulas RETROVIR: dióxido de titanio, gelatina, carmín de índigo (únicamente cápsulas de 250),, óxido de hierro negro.
Contenido de las Cápsulas RETROVIR: almidones, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio
Núcleo de las tabletas RETROVIR: celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, povidona K30, estearato de magnesio
Película de recubrimiento de las tabletas RETROVIR: hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol
Pulimento de las tabletas RETROVIR: macrogol.
Solución oral RETROVIR: jarabe de glucosa hidrogenada, glicerol, ácido cítrico, benzoato de sodio, sacarina sódica, sabor a fresas, sabor a azúcar blanca, agua purificada.
RETROVIR en jarabe oral: sacarosa, glicerina, ácido cítrico, benzoato de sodio, sabor a fresa, sabor artificial a dulce de azúcar, agua purificada.
Incompatibilidades
Precauciones Especiales de Almacenamiento
No almacenar a temperaturas superiores a 30°C.
Mantener secas las cápsulas RETROVIR (100 mg y 250 mg) y protegerlas de la luz.
Proteger de la luz las tabletas RETROVIR (300 mg).
Proteger de la luz la solución oral RETROVIR.
Naturaleza y Contenido del Empaque
Cápsulas de RETROVIR 100 mg: Empaque con blísteres de PVC/hoja de aluminio, frasco de vidrio ámbar o frasco de HDPE
Cápsulas de RETROVIR 250 mg: empaque alveolado de PVC/hoja de aluminio.
Tabletas de RETROVIR 300 mg: Empaques alveolados de PVC/hoja de aluminio o frasco de vidrio ambar.
Solución oral de RETROVIR: Frasco de vidrio ámbar con una tapa metálica o de plástico y relleno de polietileno, con una jeringa dosificadora de 10 ml contenida en el empaque, la cual debe ajustarse al frasco antes de emplearse.
RETROVIR en jarabe oral: Frasco blanco de HDPE con un cierre de polipropileno, con una jeringa de dosificación oral de 10 ml en el empaque, la cual debe ser ajustada al frasco antes de su uso.
Instrucciones para su Uso/Manejo
No se requieren instrucciones especiales.
No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.
CONFIDENCIAL
Fecha de emisión: 11 abril 2012