Comprendre le développement pulmonaire pour comprendre ses

anomalies

CFP²A 2013

Alice Hadchouel-DuvergéChristophe Delacourt

Pneumologie et Allergologie PédiatriquesHôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris

15 novembre

Développement pulmonaire normal et pathologique

4 7 17 24 36 2 ansN

AlvéolisationFormation de l’arbre aérien Formation du poumon dist al

Différenciation précoceAtrésie de l’œsophage

Pathologies diffuses du branchingHernie diaphragmatique congénitale

Vascularisation anormale

Poumon distalPrématurité - DBP

Malformations bronchopulmonaires localiséesMAKP, séquestration, emphysème lobaire

congénital, atrésie bronchique

Différenciation trachée / œsophage Origine embryologique commune des tractus

digestif et respiratoire à partir de l’intestin primitifPartie ventrale : trachée et poumon proximal

Partie dorsale: œsophage et estomac

Équilibre Sox2 / Nkx2.1Facteurs de transcription endodermiques

Marqueurs de la différenciation épithéliale précoceGradients d’expression dorso-ventrale opposés

Que et al. Development 2007

Pathologies de la différenciation précoceImportance des interactions épithélium-mésenchyme

Morrisey & Hogan 2010

Perte de la différentiation digestive: Modèles d’atrésie de l’œsophage – ex: KO Nog

Perte de la différentiation respiratoire: Modèles d’agénésie trachéale – ex: KO bmp4

Que

et a

l. D

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2006

Li e

t al.

Dev

Bio

l 200

8

Anomalies trachéales associées

Anomalies de formation des voies aériennesAltérations du branching à l’origine des hypoplasies pulmonaires

Modèle classique:Hernie diaphragmatique congénitale

Autres causes

Diminution précoce des mouvements respiratoires fœtaux :

oligoamnios sévère, dystrophie thoracique

Compression précoce et importante: hydrothorax, tumeur médiastinale

Anomalies du développement vasculaire pulmonaire

Kotecha et al., ERJ 2012

Hernie congénitale diaphragmatiqueMécanismes de l’hypoplasie pulmonaire

Benachi et al., AJRCCM 1998Burgos et al., J Pediatr Surg 2010

Hypoplasie pulmonaire vraisemblablement mixte:�Anomalies moléculaires précoces au cours du développement pulmonaire +/- contemporaines de l'apparition du défect diaphragmatique�Contraintes mécaniques induites par la hernie pendant la vie fœtale

Modèle Nitrofen : �HD + HP�Transcriptome: diminution d'expression de nombreux facteurs impliqués dans le développement pulmonaire

Modèles chirurgicaux: �Création directe de l’HD�HP induite par les phénomènes mécaniques�Utiles pour le développement des thérapies fœtales

Altérations du développement vasculaire pulmonaire

sVEGFR1Control

3D

CD31

Lazarus et al. Development 2011

Induction précoce d’une réduction du développement vasculaire

Divisions bronchiques anormales:�Moins nombreuses et dilatées

�Rotations incomplètes�Branching ectopique

E12.5

Rôle déterminant de la vascularisation pulmonaire dans la ramification bronchique

Pathologies à risque : cardiopathies congénitales avec un débit vasculaire pulmonaire réduit

(Atrésie pulmonaire, Fallot, Cimeterre)

Anomalies vasculaires pulmonaires qualitatives et quantitatives à la naissance (atrésie pulmonaire)Haworth et al. Thorax 1977

Divisions bronchiques anormales

Malformations localisées des voies aériennesMalformations rares et hétérogènes…

Malformations adénomatoïdes kystiques pulmonaires (MAKP)

« kystes » = voies aériennes (VA) dilatées, bordées par un épithélium de type respiratoire.

Taille variable des lésions « kystiques »Toujours en communication avec les voies aériennes

proximales et le tissu pulmonaire distal.

SéquestrationIntra-lobaire : segment pulmonaire isolé sans

communication avec les VA ni le poumon adjacent sans enveloppe pleurale propre

Extra-lobaire: mesenchyme pulmonaire aberrant avec une enveloppe pleurale propre

Irrigation par une ou plusieurs artères systémiques anormales

Emphysème lobaire congénitalDistension progressive d’un lobe

Serait secondaire à un phénomène obstructif intrinsèque ou extrinsèque

Atrésie bronchiqueBronche segmentaire le plus souvent

Mucocèle constantAccumulation distale de mucus

Espaces aériens dilatés

Malformations localisées des voies aériennesMalformations rares et hétérogènes…

Malformations localisées des voies aériennesMalformations rares et hétérogènes…… avec de nombreux points communs

�Pas de classification consensuelle�Diagnostic parfois difficile�Mécanismes physiopathologiques probablement communs

« The nomenclature of CTMs is confusing […] What is actually seen should bedescribed, without embryological or pathological speculation, which may later be

proved wrong. »

European Task Force, Paediatr Respir Rev 2012

Vascularisation systémique dans 15 à 25% des MAKP

Lésions kystiques possibles dans les séquestrations et atrésies bronchiques

Aspects morphologiques superposables en anténatal

Coexistence possible de 2 types de malformations

Kwak et al. Tuberc Respir Dis 2012

Hypothèses pathogéniques(1) Dilatation des VA secondaire à une obstruction

« A malformation sequence based on airway obstruction duringdevelopment is proposed as a unifying pathogenetic mechanism for

some seemingly unrelated lesions »

Langston, Semin Pediatr Surg 2003

Niveau Caractère complet / incomplet

« Timing » au cours du développement=> Éventail de malformations différentes

Morrison et al. Prenat Diagn 1998

Congenital high airwayobstruction syndrome:

Poumons kystiques

DDB kystiques acquises dans des pathologies

obstructives

Hypothèses pathogéniques(2) Déséquilibre primitif de facteurs contrôlant le

développement pulmonaire normal

Exemple du FGF10, essentiel à la formation des voies aériennes

Hok

uto

et J

BC

200

3 Control FGFR-HFc

Weaver et al. Development 1999

FGF10

endoderme

Le FGF-10 suffit à faire se ramifier l’épithélium "nu" en Matrigel

Inhibition FGF10 :Défaut majeur de ramification bronchique

Hypoplasie pulmonaire sévère

Clement et al. PLoS ONE 2012

Gradient d’expression du FGF10 dans le mésenchyme

distal

Hypothèses pathogéniques(2) Déséquilibre primitif de facteurs contrôlant le

développement pulmonaire normal

Micro-injections intra-parenchymateuses d’Ad-FGF10 (fœtus de rat)

(Gonzaga et al. AJRCMB 2008)

à E15,5 (pseudoglandulaire) à E18,5 (canaliculaire)

E18,5 P7 E19,5 P7

La surexpression du FGF10 localisée dans le temps et l’espace permet de reproduire le spectre des MAKP

Proximal Distal Proximal Distal

FGF10 et péristaltisme bronchique fœtal :Vers un mécanisme physiopathologique unifié ?

Jesudason et al. AJRCMB 2005

control

+ FGF10

Le FGF10 régule la motricité bronchique fœtale Excès de FGF10 => augmentation du péristaltisme => dilatation

kystique des voies aériennes

Péristaltisme physiologique

FGF10 et péristaltisme bronchique fœtal :Vers un mécanisme physiopathologique unifié ?

L’obstruction des voies aériennes entraîne une augmentation du nombre de ramifications bronchiques via une augmentation de l’expression du FGF10

+ occlusion trachéaleExplant pulmonaire occlusion trachéale+ ARN antisense Fgfr2-IIIb

Unbekandt et al. Mech Dev 2008

Effet direct

Anomalies du tonus bronchique fœtal

Dilatation des espaces aériens

Obstruction fonctionnelle

Augmentation de la pression interne

Anomalies d’expression du FGF10

+ FGF10Control

OcclusionControl

Malformation pulmonaire

FGF10 et péristaltisme bronchique fœtal :Vers un mécanisme physiopathologique unifié ?

Association, diagnostic différentiel ou dégénérescence ?Environ 40 cas publiés

� Transformation maligne : carcinome bronchiolo-alvéolaire

� Diagnostic différentiel : pleuropneumoblastome de type I et MAKP

� Associations : susceptibilité génétique commune surtout dans le cadre de MAKP bilatérales, de cas familiaux ou d’atteinte multi-organes

MAKP et tumeursApport des études physiopathologiques

Survenue possible malgré une résection antérieure de la malformation

Transformation maligne de lésions malformatives ?

Association carcinomes bronchiolo-alvéolaires mucineux – MAKP type I

Clusters de ¢ à mucines intra ou extra-kystiquesporteuses de mutations de K-ras

Lésions pré-cancéreuses ?

Intrakystique: 3/3 K-ras + Extrakystique : 2/3 K-ras + BAC : 3/4 K-ras +

Lantuejoul et al. Am J Surg Pathol 2007

K-ras et développement pulmonaire

Chang et al., PNAS 2013

Hyperexpression tout au long du développement

Formation de voies aériennes dilatées

K-ras intervient dans la voie de signalisation du FGF10/FGFR2b

Hyperexpression tardive

Inhibition de la différenciation alvéolaire

Diagnostic différentielMAKP – pleuropneumoblastome I

Toutes les lésions kystiques pulmonaires ne se développent pas à partir de l’arbre aérien

Apport des études physiopathologiques des MAKP dans le diagnostic différentiel de ces lésions

FG

F10

FG

FR

2b

Pneumoblastome IMAKP

Lezmi et al., Orphanet J Rare Dis 2013

Témoin

�Processus complexe

�Interactions épithélium – mésenchyme

�Développement pulmonaire indissociable du développement vasculaire

�Régulations fines agonistes – antagonistes dans le temps et l’espace

�Rôle des facteurs mécaniques

Conclusions