El consejo gentico en ataxias

Dr. Vctor Volpini Bertrn Centro de Diagnstico Gentico-Molecular, CDGM

Instituto de Investigacin Biomdica de Bellvitge, IDIBELL Hospital Duran i Reynals, LHospitalet de Llobregat, Barcelona

Conceptos bsicos de gentica

Gen: es la secuencia de ADN/ARN que contiene una unidad de informacin hereditaria

Alelo: cada una de las variantes estructurales alternativas de un gen

Conceptos bsicos de gentica Genotipo: conjunto concreto de genes de un

individuo, heredados de sus progenitores. Cada gen se sita en un locus y presenta dos alelos

Fenotipo: es la manifestacin externa de los caracteres genticos de un individuo fruto de la interaccin entre su genotipo y el ambiente

Genotipos Genotipo homocigoto: los dos alelos de un gen

(locus) son iguales

Genotipo heterocigoto: los dos alelos de un gen (locus) son diferentes (A/a) (A/B). Se dan las relaciones: Dominancia: A > a Genotipo (A/-) resulta en el fenotipo dominante A Recesividad: a < A Genotipo (a/a) resulta en el fenotipo recesivo a Codominancia: A = B Genotipo (A/B) resulta en el fenotipo doble AB Dominancia incompleta o semidominancia Genotipo (A/B) resulta en el

fenotipo intermedio C

Herencia mendeliana Gregor Mendel (1822-1884)

Herencia mendeliana Primera ley de Mendel (uniformidad)

El cruzamiento de dos variedades de individuos de raza pura (genotipos homocigotos) para un carcter determinado (fenotipos), dar lugar a hbridos en su descendencia (F1, primera generacin filial) con igual genotipo y fenotipo

Herencia mendeliana Segunda Ley de Mendel (segregacin)

Cuando se cruzan individuos de la F1 entre s, la F2 (segunda generacin filial) presenta el fenotipo dominante (de la F1) en una proporcin 3 : 1 respecto al fenotipo recesivo (una variedad P) del carcter estudiado

Herencia mendeliana Tercera Ley de Mendel (transmisin independiente)

Al cruzar dos hbridos F1 para dos caracteres (Aa/Bb), los diferentes alelos se heredan de forma independiente originando en la F2 las proporciones fenotpicas 9:3:3:1. nicamente se cumple en genes no ligados (cromosomas diferentes) y aproximadamente en genes muy distantes de un mismo cromosoma

Modos de herencia Herencia (monognica) autosmica:

Herencia autosmica dominante Herencia autosmica recesiva

Herencia (monognica) ligada al sexo:

X Y (holndrica)

Herencia multifactorial: Enfermedades polignicas Enfermedades complejas Siempre con importante componente ambiental

Herencia mitocondrial (materna)

ENFERMEDADES MONOGNICAS INCIDENCIA= 10/1000 (550 CASOS ANUALES,

CATALUNYA)

DE HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE INCIDENCIA= 7/1000 (385 CASOS ANUALES)

DE HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA INCIDENCIA= 2.5/1000 (137.5 CASOS ANUALES)

DE HERENCIA LIGADA AL SEXO INCIDENCIA= 0.5/1000 (55 CASOS ANUALES)

Herencia autosmica recesiva

Progenitores portadores

25 % descendencia sana

25% descendencia afecta

50% descendencia portadora

Independiente del sexo

Ej. ataxia de Friedreich

Ataxia de Friedreich, FRDA Ataxia cerebelosa autosmica recesiva

Prevalencia mundial: 1/20.000 (poblacin caucsica) 50% casos de ataxia hereditaria; 75% de casos de ataxia

hereditaria con edad de aparicin

Herencia autosmica dominante

Un progenitor afectado

50% descendencia sana

50% descendencia afecta

Independiente del sexo

Ej: ataxias espinocerebelosas

Ataxias espinocerebelosas, ADCAs

Ataxias cerebelosas autosmicas dominantes Prevalencia mundial : 3/100.000 Mutacin expansiva por repeticin de tripletes CAG

(50-80%) Anticipacin gentica

PENETRANCIA Penetrancia = Probabilidad de que se presente un determinado fenotipo (Phenotype), dado que se posee un genotipo concreto. Ejemplo: P = Prob. (Phenotype \ (+/D)) + = alelo salvaje D = alelo deletreo (dominancia)

PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD Penetrancia incompleta dependiente de la edad; pero completa a lo largo de la vida: si se hereda el genotipo adecuado (ej. (+/D)), la enfermedad aparece a partir de algn momento de la vida y si se vive el suficiente tiempo, la enfermedad habr aparecido el 100% de las veces. CURVAS DE PENETRANCIAS ACUMULADAS

Anticipacin gentica La aparicin de la enfermedad es ms temprana y su

gravedad es mayor en cada generacin Asociado normalmente con mutaciones expansivas o

de repeticin de secuencias nucleotdicas: ataxias espinocerebelosas, corea de Huntington, distrofia miotnica

Anticipacin gentica

I:1 I:2

II:1 II:2 II:3 II:4

III:1 III:2

Paciente Edad actual Edad inicio N repeticiones Severidad

ataxia

I:1 80 70 40 Leve

II:2 50 40 50 Moderado

II:3 45 35 56 Moderado

III:2 25 15 75 Grave

Consejo gentico (Enfermedades monognicas)

Documentar antecedentes familiares del paciente; construccin de pedigrees para determinar el patrn de herencia.

Informar sobre los riesgos de heredar la enfermedad en caso de presentar antecedentes familiares.

Informar sobre los riesgos de transmitir la enfermedad a la descendencia en caso de portadores o afectos.

Obtener el consentimiento informado de los pacientes y familiares para proceder al diagnstico.

Interpretacin de los resultados del estudio diagnstico y de la posibilidad de tratamiento.

Soporte psicolgico de afectos y familiares.

Consejo Gentico Concepto de RIESGO:

Es la probabilidad de que suceda un evento multiplicada por la intensidad del evento sucedido

RIESGO = Prob. Evento X Intensidad INTENSIDAD = Grado del dao producido, gravedad,

consecuencias familiares y personales, dolor, invalidez, calidad de vida, posibilidad de tratamiento, esperanza de vida, etc.

Se proporciona informacin. Pero la percepcin de la

intensidad del riesgo es subjetiva.

Brno, Monasterio de Mendel

El consejo gentico en ataxiasConceptos bsicos de genticaConceptos bsicos de genticaGenotiposHerencia mendelianaHerencia mendelianaHerencia mendelianaHerencia mendelianaModos de herenciaENFERMEDADES MONOGNICASHerencia autosmica recesivaAtaxia de Friedreich, FRDAHerencia autosmica dominanteAtaxias espinocerebelosas, ADCAsPENETRANCIAPENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD Anticipacin genticaAnticipacin genticaConsejo gentico (Enfermedades monognicas)Consejo GenticoBrno, Monasterio de Mendel