Conséquences Pratiques sur le VIH - acpvih.com VIH_G... · 15èmes Actualités « Pharmacologiques » et Conséquences Pratiques sur le VIH Dr Gilles PEYTAVIN PharmD PhD CHU X Bichat-Cl

15èmes Actualités « Pharmacologiques » et

Conséquences Pratiques sur le VIH

Dr Gilles PEYTAVIN PharmD PhD

CHU X Bichat-Cl Bernard

Paris - France

Maison de la RATP - Espace du Centenaire - Paris (20 Mars 2018)

Déclaration Publique d’intérêts pour 2018

L’auteur de cette présentation a reçu des subventions pour participations à

des conférences scientifiques, des formations continues, des honoraires

pour des travaux d’expertise et bourses de recherches de différentes firmes

pharmaceutiques : Bristol-Myers-Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck,

et ViiV Healthcare et de l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les

Hépatites.

G Peytavin – ACP – 20 mars 2018

Plan

• Inhibiteurs d’intégrase

• Pénétration dans les compartiments

• Interactions médicamenteuses


Pozniak A, EACS 2017 speal session

Initiation du traitement ARV chez les adultesAssociations recommandées (EACS oct 2017 V9.0)

Association Précautions

2 INTI + 1 inhibiteur d’intégrase

ABC/3TC/DTG • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être

pris à distance (> 6 h avant ou 2 h après)

• DTG 50 mg 2 fois/j si rifampicine TAF (ou TDF)/FTC + DTG

TAF (ou TDF)/FTC/EVG/c • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être

pris à distance (> 6 h avant ou 2 h après)

• Prise avec aliments

TAF (ou TDF)/FTC + RAL • Co-administration d’antiacides contenant Al ou Mg non

recommandée

• RAL 400 ou 800 mg 2 fois/j avec rifampicine

2 INTI + 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

TAF (ou TDF)/FTC/RPV • Seulement si CD4 > 200/mm3 et CV < 100 000 c/ml

• IPP contre-indiqués

• Antagonistes H2 à prendre 12h avant ou 4h après


2 INTI + 1 inhibiteur de protéase boosté (par cobicistat ou ritonavir)

TAF (ou TDF)/FTC + DRV/c (ou/r) • Surveillance si allergie sulfonamide connue

Situation de la classe des INSTI parmi les ARV

• Induction : 1ère ligne

• Traitement immédiat

• « Single Tablet Regimen » (Triumeq®, Stribild®, Genvoya®, Biktarvy®)

• QD = simplicité

• Peu d’interactions (excepté , Stribild®, Genvoya®)

• Maintenance :

• Switch, simplification ou allègement

• Compatibilité avec :

• Autres ARV

• Co-médications

• QD = simplicité

• Peu d’interactions (excepté , Stribild®, Genvoya®)

• Prophylaxie(s)


Bictégravir : pharmacologie clinique (2)

Zhang H, CROI 2017, Abs. 40

Résultats des études d’interactions avec BIC (Δ ASC BIC, %)

Aucune interaction avec midazolam, norgestimate, ethinyloestradiol, lédipasvir, sofosbuvir*Administration de BIC à jeun 2h avant les cations divalents (antiacides), l’exposition plasmatique de BIC diminue de 13 %

0

-50

-100

0

100

200

400 BIC victime

61-71 %BIC victime

310 %

BIC victime

38 %

BIC victime

75 %

Inhibiteurs

du CYP3A4

(voriconazole

et DRV/c)

Inhibiteurs

du CYP3A4

et UGT1A1

(ATV et ATV/c)

Inducteurs

du CYP3A4

et UGT1A1

et P-gP (RFP)

Inducteurs

du CYP3A4

et P-gP (RFB)

Metformine

victime

39 %

Inhibiteur

d’OCT2

et MATE1

(metformine)

BIC victime

52 %

Chélation

2h après cations

divalents

(antiacides)*

Rapports des moyennes géométriques (ASC24h) de DOR + médicament testé/DOR

Yee KL, IWPHHT 2015, Abs. O-5 ; Yee KL, CROI 2015, Abs. 521 ; Anderson MS, IWCPHHT 2015, Abs. P58 ; Anderson MS, IWCPHHT 2015, Abs. P59 ;

Anderson MS, IWCPHHT 2015, Abs. P60 ; Khalilieh S, ICAAC 2015, Abs. H-777 ; Anderson MS, ICAAC 2013, Abs. H-1462; Khalilieh S, CROI 2016 Abs. 456 ;

Khalilieh S, IAS 2017 Abs. MOPEB0334 ; Khalilieh S, EACS 2017 Abs.PE10/14

Influence des co-médications sur la PK de doravirine

0,8 à 1,25 : sans effet

(bioéquivalence satisfaite)

Efavirenz

Dolutégravir

Ritonavir

Ethynyloestradiol

Lévonorgestrel

Atorvastatine

Ketoconazole

Ténofovir

Rifampicine

Rifabutine

Aluminium/Magnésium

(suspension antiacide)

Pantoprazole

Méthadone

0 0,5 1 21,5 2,5 3 3,5 4

DOR DOR

- DOR 100 mg qd en VO

- Pas d’interaction avec les IPP/antiacides

- Substrat mais ni inhibiteur ni inducteur

des CYP450 et P-gp

- Fixation protéines plasmatiques 76 %

- Pas de contrainte alimentaire

Pozniak A, EACS updated 2019 ?

Initiation du traitement ARV chez les adultesAssociations recommandées (EACS updated 2019 ?)

Association Précautions

2 INTI + 1 inhibiteur d’intégrase

BIC/FTC/TAF • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être pris à

distance (> 6 h avant ou 2 h après)

• BIC contre-indiqué si rifampicine

ABC/3TC/DTG • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être pris à


• DTG 50 mg 2 fois/j si rifampicine TAF (ou TDF)/FTC + DTG

TAF (ou TDF)/FTC/EVG/c • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être pris à



TAF (ou TDF)/FTC + RAL • Co-administration d’antiacides contenant Al ou Mg non recommandée

• RAL 400 ou 800 mg 2 fois/j avec rifampicine

2 INTI + 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

DOR/3TC/TDF • DOR contre-indiqué si rifampicine

TAF (ou TDF)/FTC/RPV • Seulement si CD4 > 200/mm3 et CV < 100 000 c/ml

• IPP contre-indiqués

• Antagonistes H2 à prendre 12h avant ou 4h après


2 INTI + 1 inhibiteur de protéase boosté (par cobicistat ou ritonavir)

TAF (ou TDF)/FTC + DRV/c (ou/r) • Surveillance si allergie sulfonamide connue

Puissance virologique comparée des ARV en monothérapie de courte durée (10-14 jours)

1. Lalezari J, IAS 2009, Abs. TUAB105; 2. Markowitz M, JAIDS 2006; 3. De Jesus E, JAIDS 2006; 4. Sankatsing, AIDS 2003; 5. Kilby JM,

AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 6. Murphy RL, AIDS 2001; 7. Fätkenheuer G, Nat Med 2005; 8. Eron JJ, NEJM, 1995; 9. Ruane PJ,

JAIDS 2013; Schürmann D, AIDS, 2016; 11. Gallant JE, JAIDS 2017, 12. Friedman E. CROI 2016, Abs. 437LB.

- 2,03

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

De

lta

de

CV

J0

-Jx

(lo

g10

c/m

l)

50

mg

QD

+ R

TV

90

0 m

g B

ID

10

0 m

g B

ID

40

0 m

g B

ID +

RT

V

30

0 m

g B

ID

300 m

g B

ID

- 1,70

- 1,99-1,96 - 1,85

- 1,42

- 1,19

- 0,52

50

mg

QD

40

0 m

g B

ID

Autres Antirétroviraux

- 2,46

Inhibiteurs d’intégrase

10

0 m

g B

ID

- 0,97

- 1,46

25

mg

QD

30

0 m

g Q

D

- 1,372

5 m

g Q

D

10

0 m

g Q

D

- 2,43

- 1,78

10

mg

QD


Caractéristiques PK comparées des anti-intégrases

GS-9883

Bictégravir (2G)

DTG (2G) EVG/c (1G) RAL (1G)

Solution Sans « booster » mais

interactions et Facilité

(STR)

Sans « booster » mais

interactions et Facilité (STR)

Facilité (STR)

« booster » + interaction

Sans booster et sans

interaction

Doses de l’AMM

50 mg QD 50 mg QD (VIH sauvage d'INI)

50 mg BID (VIH résistants à

INI)

85-150 mg QD potentialisé

par 150 mg de Cobicistat

400 mg BID

1200 mg QD

Relation PK-PD Oui (C24h) Oui (C24h) Oui (C24h) Oui (C12h)

t1/2 ~18 heures ~14 heures ~9,5 heures ~9 heures

Variabilité

PK

Faible à modérée

CV inter et intra (~ 20 - 40 %)

Faible à modérée

CV Inter (41 %)

Élevée CV Inter (212 %)

et Intra (122 %)

Effet des

aliments

Prise avec des aliments

pour l’ASC

Aucune restriction alimentaire

sauf si résistance aux INI,


pour l’ASC


pour l’ASC

Aucune restriction

alimentaire, mais

les lipides l'absorption

et variabilité PK

Liaison aux

protéines

Élevée : ≥ 99,75 % Élevée : ≥ 98,9 % Élevée : 98 à 99 % Modérée : 83 %

Métabolisme

et excrétion

UGT1A1 (voie majeure)

CYP3A (voie mineure)

élimination rénale < 1 %

UGT1A1 (voie majeure)

CYP3A (voie mineure)

élimination rénale < 1 %

CYP3A (voie majeure),

UGT1A1/3 (voie mineure),

élimination rénale 6,7 %

UGT1A1

élimination rénale ~9 %

Valeur des Cmin

aux doses AMM

C24h après 50 mg QD :

2053 ng/mL (48 %)

C24h après 50 mg

- QD : 1 110 +/- 511 ng/mL

- BID : 2 120 +/- 996 ng/mL

C24h après 150/150 mg

EVG/c QD

≈ 450 +/- 260 ng/mL

C12h après 400 mg BID

≈ 63 ng/ml (29-118)

Valeur Cible > 1000 ng/mL > 200 ng/mL > 15 ng/mLG Peytavin – ACP – 14 mars 2017

Quel traitement ARV « immédiat » ?

ABC/3TC/DTG

(600/300/50 mg qd)

(Triumeq®)

• HLAB51*01 (-)

• VHB (-)

• Pas de résistance à baseline

• PK DDI :

• Créatinine

• Cations divalents

• Metformine

• Pas de «booster» (RTV ou Cobi)

BIC/FTC/TAF

(50/200/25 mg qd)

(Biktarvy®)

• HLAB51*01 (-)

• VHB (-)

• Pas de résistance à baseline

• PK DDI :

• Créatinine

• Cations divalents

• Metformine

• Pas de « booster » (RTV ou Cobi)


Traitement différé de

2-3 semaines

Traitement possible

de jour même

Rationnel pharmacologique à la PrEP locale ou orale à la demande (2)

Kashuba A, IAS 2017, Abs. MOSY0302 et MOSY0802

Tractus génital

féminin

Tissu colorectalInhibiteurs

de CCR5 INI INNTI IN(t)TI IP/r1 000

100

10

1

0,1

0,01

MVC (27)

RAL (150)

ETR (8)

TFV (46)

FTC (2,6)

RTV (13)

DRV (2,7)

IDV (2)

APV (0,5)

RTV (0,3)

RTV (0,18)

LPV (0,08)

SQV (ND)

FTC/

3TC(4)

ABC (0,08)

ZDV (2)

TFV (1)

DDI (0,21)

D4T (0,05)

ETR (1,3)

NVP (0,8)

EFV (0,6)

DLV (0,2)DTG (0,17)

DTG (0,06)

RAL (2)

MVC (4)

Rapports des expositions ARV matrices biologiques/plasma

Concentrations des IP et de RAL dans les tissus lymphoïdes et gastro-intestinaux

• Conclusion– Les concentrations de RAL dans les ganglions lymphatiques sont inférieures aux

concentrations requises pour une efficacité virologiqueLee S, CROI 2017, Abs. 407

Rapports des concentrations tissu/plasma

Rapport tissu/plasma, médiane (IQR : 2,5 - 97,5)

Tissu n RAL n DRV n ATV

Iléon 4 8,13 (2,15 - 30,2) 4 2,09 (1,40 - 2,78) 4 33,7 (24,8 - 42,5)

Rectum 16 1,52 (0,34 - 85,4) 8 3,30 (1,05 - 12,9) 14 2,85 (1,18 - 25,9)

Ganglion lymphatique 4 0,17 (0,14 - 0,25) 2 0,30 (0,26 - 0,35) 0 -

Iléon0,1

Rectum Ganglion lymphatique

1

10

100 RAL

DRV

ATV

• 19 patients avec CV < 40 c/ml depuis > 12

mois sous RAL (n = 8) ou DRV/r (n = 4) ou

ATV/r (n = 7)

• Age : 44 ans ; nadir CD4 : 304/mm3, CD4

récents : 642/mm3 ; CV pré-ARV : 5,3 log10

c/ml ; durée ARV : 4,4 ans

• Prélèvements tissulaires (GALT, ganglion

lymphatique inguinal) et plasmatiques en

double, développement d’un modèle

compartimental PK plasma/tissulaire

(NONMEM)

Lahiri C, IAS 2017, Abs. TUPDB0104

8442147

1 000 000

100 000

10 000

1 000

100

10

Jours

CV plasma (c/ml) CV tissu rectal (c/g)

Persistance de l’ARN-VIH dans le tissu rectal sous DTG + 2 INTI (1)

• 8 patients initiant DTG + 2 INTI (à J0, médiane : CV 24 847 c/ml ; CD4 208/mm3)

• Plasma sanguin et biopsies rectales pour quantification CV (Abbott Real-time PCR)

et concentrations DTG (HPLC-MS/MS) : J0 + J7, J10 ou J14 + J42 + J84

• A J42 : CV indétectable dans le plasma sanguin de tous les 8 participants

• A J84 : CV dans le tissu rectal reste détectable chez 6 sur 8 patients

(le patient 5 a eu une CV indétectable dans le tissu rectal à J42, avec rebond à J84)

8442147

109

108

107

105

103

101

106

104

102

Jours

12345678

Patient

Lahiri C, IAS 2017, Abs. TUPDB0104

Corrélation entre la présence d’ARN-VIH et les concentrations de DTG (ng/g) dans le tissu rectal

Persistance de l’ARN-VIH dans le tissu rectal sous DTG + 2 INTI (2)

• Conclusions

– Sous DTG + 2 INTI, la CV reste détectable dans le tissu rectal malgré l’obtention

d’une CV indétectable dans le plasma

– Les patients ayant une CV indétectable dans le tissu rectal avaient des

concentrations significativement plus élevées de DTG dans ce tissu, confirmant

l’importance de la diffusion des ARV dans les tissus profonds quant à la dynamique

de réplication virale

100 000

10 000

1 000

100

p < 0,05

CV indétectable CV détectable

1 340626

Tendance non significative à concentration plasma DTG plus élevée si CV indétectable dans le tissu rectal

Pénétration comparée des INI dans les ganglions lymphatiques (3)

Fletcher C, CROI 2018, Abs. 27

• Conclusion :

• Dans les PBMC, les Quotients Inhibiteurs (QI) > 6 fois PBIC90-95 permettant une décroissance rapide

et importante de la CV plasmatique

• Dans les tissus lymphoïdes, les QI < PBMC sauf pour EVG dans iléon et rectum

• Dans les ganglions lymphatiques, seuls les IQ d’EVG > 1

• Concordance des résultats in vitro (hLEC) et in vivo avec pénétration EVG>DTG>RAL

• Si la décroissance de CV plasmatique est dépendante des C24h plasma d’INI (avec des IQ > 8),

l’efficacité antivirale dans les tissus lymphoïdes reste à évaluer compte tenu de la diminution

d’exposition des INI dans ces compartiments

Quotients inhibiteurs (Médiane, IQR)

PBMC Ganglions lymphatiques Iléon Rectum

Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (1)

• Objectif de l’étude : transformer CAB en prodrogue de manière à réduire le volume d’injection de la

nano-formulation parentérale à libération prolongée et à améliorer le profil PK plasma de CAB

• Méthode– Greffage chimique d’un chlorure de myristoyl (tétradécanoate) sur CAB de manière à modifier

sa liposolubilibilté puis homogénéisation sous haute pression dans un poloxamer 407

– Etude in vitro d’entrée et d’accumulation sur monocytes humains dérivés des macrophages

– Activité antivirale par mesures de l’activité transcriptase inverse et Ag p24 VIH-1

– Comparaison des résultats entre CAB-LAP (libération prolongée) et NMCAB

(prodrogue nano-formulée) chez la souris Balb/c après IM de 15 à 45 mg/kg

– Mesures des concentrations plasmatiques pendant 2 mois après l’injection

Zhou T, CROI 2017, Abs. 439

Greffage chimique d’un radical tétradécanoate puis nano-formulation H

O

O

O

O

OO

O

OOO

O

F

F

F

FN

H

N

H

+N

N

N

N

H

Cl

OH

DIEA

DMF

Chlorure de myristoylCAB

Myristoyl CAB (MCAB)

Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (2)

Zhou T, CROI 2017, Abs. 439

Activité de la transcriptase inverse sur monocytes (% anti-VIH-1)

0,01

0,1

1

10

100

1 000

10 000

100 000

0 20 40 60

CAB-LAP

MCAB

NMCAB

Jours

15 mg/kg 45 mg/kg 45 mg/kg

0

10

20

30

40

50

60

Ganglions

Lymphatiques

Rate

N.D. N.D.

0

0

20

40

60

80

100

120

2 5 10 15

Témoins

NMCAB

CAB-LAP

MCAB

VIH-1+

Jours après inoculation

Profils PK plasma (ng/ml) et diffusion dans les tissus lymphoïdes de CAB (ng/g) chez la souris

Doses de 100 μM administrée sur 8h

• NMCAB (prodrogue nano-formulée)

• CAB-LAP (libération prolongée, formulation actuelle)

• MCAB (tétradécanoate)

1

10

100

1 000

10 000

100 000

0 20 40 60Jours

CAB-LAP

MCAB

NMCAB

• Conclusion : par rapport à la formulation parent nano-formulée, la prodrogue de CAB nano-formulée présente une

meilleure activité anti-VIH-1 et des propriétés PK de libération prolongée comparables sur les modèles testés in vitro et

in vivo chez la souris (y compris en prophylaxie)

Puissance virologique comparée des ARV en monothérapie de courte durée (10-14 jours)

1. Lalezari J, IAS 2009, Abs. TUAB105; 2. Markowitz M, JAIDS 2006; 3. De Jesus E, JAIDS 2006; 4. Sankatsing, AIDS 2003; 5. Kilby JM,

AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 6. Murphy RL, AIDS 2001; 7. Fätkenheuer G, Nat Med 2005; 8. Eron JJ, NEJM, 1995; 9. Ruane PJ,

JAIDS 2013; Schürmann D, AIDS, 2016; 11. Gallant JE, JAIDS 2017, 12. Friedman E. CROI 2016, Abs. 437LB.

- 2,03

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

De

lta

de

CV

J0

-Jx

(lo

g10

c/m

l)

50

mg

QD

+ R

TV

90

0 m

g B

ID

10

0 m

g B

ID

40

0 m

g B

ID +

RT

V

30

0 m

g B

ID

300 m

g B

ID

- 1,70

- 1,99-1,96 - 1,85

- 1,42

- 1,19

- 0,52

50

mg

QD

40

0 m

g B

ID

Autres Antirétroviraux

- 2,46

Inhibiteurs d’intégrase

10

0 m

g B

ID

- 0,97

- 1,46

25

mg

QD

30

0 m

g Q

D

- 1,372

5 m

g Q

D

10

0 m

g Q

D

- 2,43

- 1,78

10

mg

QD


Nouvel INTI à longue durée d’action : MK-8591 (1)

Friedman E. CROI 2016, Abs. 437LB

4’-ethynyl-2-fluoro-2’

-deoxy-Adénosine

4’-ethynyl-2-fluoro-2’

dA-TP

Plasma PBMCs

(T1/2 = 103 h)

ddI

di-deoxy-Inosine

ddA-TP

Pruvost A, AAC, 2005

(T1/2 = 40 h)


MK-8591 : efficacité au niveau du tractus génital masculin sur un modèle animal (1)

• Méthode– Modèle de tissu génital masculin reconstitué à partir de souris humanisées (infection

systémique par VIH)

– Tissu génital masculin : testicules, épididyme, vésicules séminales, prostate et pénis avec

cellules hématopoïétiques (CD4, CD8, cellules B et macrophages)

– J0 : inoculation de VIHJR-CSF (104 TCID IV) à 14 souris mâles

– S3 : MK-8591(1,8 mg/kg) qd x 4 sem. (n = 7) + 7 témoins non traités

– Mesures des ARN-VIH plasma et tissus, ADN VIH tissus et CD4 plasma

Kovarova M, IAS 2017, Abs. WEPEA0202

Schéma de l’étude

Délais après inoculation du VIHJR-CSF (semaines)

Inoculation

du VIHJR-CSF

J0 S3 S7

Prélèvements de sang

MK-8591

Début de traitement

Collection des tissus

Analyse ARN, ADN, cytométrie

ARN VIH

plasma (c/ml)

MK-8591 : efficacité au niveau du tractus génital masculin sur un modèle animal (2)

CD4

plasma (%)

ARNCell-VIH

tissu

(c/106 cellules)

(ARNCell : ARN associé

aux cellules dans

tissus)

ADN VIH

tissu

(c/106 cellules)

TémoinsTraités

102

103

104

105

106

107

0 10 20 30 40 50

Témoins (n = 7)Traités (n = 7)

Moyenne témoinsMoyenne traités

108

Sem. après inoculation

du VIHJR-CSF (semaines)

*p < 0,05

**p < 0,01

***p < 0,001

102

103

104

105

106

107

101

TémoinsTraités

*** **

*****

***

0

20

40

60

80

100*

**** **

** **

102

103

104

105

106

101

* **

**

• Conclusion : dans ce modèle d’infection VIH systémique de souris humanisées,

MK-8591 a montré son efficacité antivirale dans le plasma et les différents compartiments génitaux

mâles Kovarova M, IAS 2017, Abs. WEPEA0202

MK-8591 : étude de phase 1b chez des patients VIH (1)

• 30 adultes naïfs d’ARV

• 1 administration po de MK-8591 (5 doses testées, 6 patients par dose)

• Mesures CV, concentrations plasmatiques MK-8591 et intracellulaires

(MK-8591-TP) jusqu’à J7 pour les 3 doses les plus faibles, J10 pour

les 2 doses les plus élevées

Matthews RP, IAS 2017, Abs. TUPDB0202LB

Profils PK selon les doses

MK-8591 plasma (nM) MK-8591-TP (pmol/106 PBMC)

Heures

0 100 200 300 400

0,01

0,1

1

10

0,001500

Heures

0 20 40 60 800,01

0,1

1

10

100

0,5 mg

1 mg

2 mg

Doses de MK-8591

10 mg

30 mg

MK-8591 : étude de phase 1b chez des patients VIH (2)

ΔCV (log10 c/ml) (n = 30)

n EI les plus fréquents

63 EI

chez 29 patients

Céphalées (n = 10)

Rhume (n = 4)

Diarrhée (n = 3)

Vomissement (n = 3)

• Conclusions PK/PD (tolérance) – Aucun EI grave, ni signes vitaux, ni

biologiques, ni sur ECG, cliniquement

significatifs

– Pas de relation entre dose de MK-8591 et

fréquence ou sévérité des EI

Événements indésirables

• Conclusions PK/PD (viro)Les plus faibles doses sont à l’origine des plus

faibles C168h, lesquelles corrèlent aux plus

faibles décroissances de CV (R2 = 0,228 ; p =

0,005)

Jours

0 2 4 6 8 10-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

00,5 mg1 mg2 mg10 mg30 mg

Dose de MK-8591

Matthews RP, IAS 2017, Abs. TUPDB0202LB

Potentiel d’interactions des STR

Spécialités Atripla® Odefsey® ? Triumeq® Biktarvy® Juluca® Genvoya® Symtuza®

ARV DCI EFV/TDF/FTCRPV/FTC/TA

FDORA/3TC/TDF DTG/ABC/3TC BIC/FTC/TAF DTG/RPV EVG/c/FTC/TAF DRV/c/FTC/TAF

MétabolismeSubstrat

CYP3A4, 2B6 CYP3A4 CYP3A4UGT1A1/1A3/1A9, CYP3A4

UGT1A1/1A3/1A9, CYP3A4

UGT1A1/1A3/1A9, CYP3A4

CYP3A4 CYP3A4

MétabolismeInhibiteur

- - - - - - CYP3A4 CYP3A4

MétabolismeInducteur

UGT1A1,CYP3A4,

2B6, 2C9, 2C19

CYP3A4 CYP3A4 - - -CYP2D6UGT1A1

+ ?

Transporteursd’effluxSubstrat

- Pgp PgpBCRPPgp

BCRPPgp

BCRPPgp

- -

Transporteursd’efflux

Inhibiteur- Pgp Pgp

OCT2MATE1

OCT2MATE1

OCT2MATE1

Pgp Pgp

AutresOAT1, OAT3,MRP4, MRP2

OAT1, OAT3,MRP4, MRP2

-HLAB57*01

ADH- -

CYP3A4,2B6, BCRP,

Pgp, MATE1OATP1B1/1B3

CYP3A4,2B6, BCRP,

Pgp, MATE1OATP1B1/1B3

Potentiel DDIInducteur

= Prédateur

Inducteur et inhibiteur = Victime

Inducteur et inhibiteur

= Victime




Inhibiteur= Prédateur

Inhibiteur= Prédateur


Multiple transportersmay be involved with certain DDIs…

Tweedie D et al, CPT, 2013

Ritonavir vs Cobicistat (GS-9350)

Cobicistat (GS-9350)

Ritonavir

Mathias A, 11th IWCPHT 2010, Abs. 18

Modification de la conformation spatiale, de la structure

tridimensionnelle et de la polarité de cobicistat

disparition de l’activité anti-VIH

spécificité d’inhibition du CYP3A4 (150 mg qd)

galénique plus facile et plus stable

Quid de la tolérance ?

du cobicistat

des IPs associés anti-VIH

& anti-VHC

Ritonavir vs Cobicistat (1)

Tests in vitro RTV GS-9350

Inhibition CYP3A :

- kinact (min-1)

- KI (µM)

0,23

0,60

0,44

0,94

Activité anti-VIH EC50 (µM) :

Sans sérum humain

+ 40 % sérum humain

0,015

0,060

> 30

> 90

Spécificité CYP450 (IC50 µM) :

- 1A2

- 2B6

- 2C8

- 2C9

- 2C19

- 2D6

- 3A

> 25

2,9

5,5

4,4

> 25

2,8

0,2

> 25

2,8

30

> 25

> 25

9,2

0,2

Inhibition de l’accumulation des lipides

dans les adipocytes (EC50 µM)

16 > 30

% Inhibition de l’entrée du glucose

dans les adipocytes à 10 µM

55 9,5

Solubilité aqueuse (mg/l) à :

- pH = 7,5

- pH = 2,2

2

3,1

75

> 6 500

Mathias A, CROI 2009, Abs. 40 ; Gulnick S, CROI 2009, Abs. 41; Mathias A, 11th IWCPHT 2010, Abs. 18

29

Co

ncen

trati

on

pla

sm

ati

qu

e

Temps

Inhibition

Inhibition enzymatique

Concentration

“toxique”

Inhibition : diminution du métabolisme d’un composé A sous l’effet d’un

composé B élévation des ASC des concentrations plasmatiques de A,

Peytavin G 2017

Nouveau « booster » : GS-9350 (2) Étude GS-216-0101

• Administration à l’homme :

Mathias A, CROI 2009, Abs. 40

Co

nc

en

tra

tio

n p

las

ma

tiq

ue à

l’é

tat

d’é

qu

ilib

re (

ng

/ml)

0 6 12 18 240,1

1

10

100

1000

2500 100 mg

200 mg

50 mg

RTV 100 mg GS-9350

Temps (heures)GS-9350

Avant

traitement

0

5

10

15

20

2550

75

100

Mid

azo

lam

CL

/F (

l/h

)

RTV

100 mg

- 95 %--

50 mg 100 mg 200 mg

- 88 %

- 92 %- 95 %

Clairance apparente du Midazolam (MDZ)Profils PK en fonction des doses

Moyenne (IC 95 %)

n = 9 – 12 /cohorte

• GS-9350 présente une augmentation de la PK plasmatique non linéaire en fonction des

doses et du temps, compatible avec un mécanisme d’inhibition enzymatique

• GS-9350 démontre une activité inhibitrice du CYP3A maximale à des doses proches de

100 mg/j

Interaction PK entre cobicistat ou ritonaviret DTG

• 12 patients : hommes : 80 %, âge moyen :

54 ans ; CD4/mm3 : 650 ;

CV < 37 c/ml : 100 % , fonctions hépatique

et rénale normales

• DRV/r 800/100 mg qd + DTG 50 mg qd puis

switch vers DRV/c 800/150 mg qd + DTG 50

mg qd

• Mesures des concentrations

plasmatiques minimales de DRV et DTG à

l’état d’équilibre par HPLC-UV (LDD < 150 et

50 ng/ml)

• Conclusions– Cobi et RTV sont des inhibiteurs comparables

du CYP3A4 et du métabolisme de DRV

– Cobi Cmin DTG en présence de DRV

probablement en raison d’une induction

moindre du CYP3A4 comparée au RTV

Gervasoni C, CROI 2017, Abs. 410

Cmin de DRV et DTG + RTV ou Cobi (n = 12) Valeurs individuelles appariées et moyennes (± ET)

* p < 0,001

0

DRV (ng/ml)

RTV Cobi

800

1 600

2 400

3 200

4 000

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500 DTG (ng/ml)

RTV Cobi

p = 0,767 p < 0,001

Cmin (ng/ml) DRV/r DRV/c

DRV 2 033 + 976 1 979 + 940

DTG 599 + 317 1 149 + 605*

PK plasmatique de DRV/c et ETR seuls et associés chez des patients VIH+ (1)

• Objectif :

– Evaluation de l’interaction PK réciproque entre DRV/c et ETR en perspective des stratégies

« 2DR »

• Méthodes :

– Comparaison des ASC, Cmax et C24h d’ETR, DRV et Cobi entre J0 et J7 ou J14 selon la

cohorte (ETR ou DRV/c) sur la base des rapports des moyennes géométriques (IC90 %)

Molto J et al, 18th IWCPAT 2017, Abs O3

Schéma de l’étude Caractéristiques des patients

DRV/c 800/150 mg qd

ETR 400 mg qd

ETR 400 mg qd

DRV/c qd

Cohorte DRV

n = 15

Cohorte ETR

n = 15

PK

J-14 J0 J7 J14 J+14

PK

PK PK

Cohorte DRV

(n = 15)

Cohorte ETR

(n = 15)

Age (ans)* 45,1 (21,6-62,2) 50,0 (25,2-67,9)

Hommes, n (%) 14 (93,3) 12 (80,0)

IMC (kg/m²)* 23,9 (20,2-35,8) 24,2 (18,6-34,4)

INTI dans le régime

TDF/FTC, n (%)

ABC/3TC, n (%)

-

-

5 (33,3)

8 (53,3)

CD4 (/mm3)* 746 (474-1 584) 638 (295-1331)

Co-infection VHC, n (%) 1 (6,7) 4 (26,7)

*médiane (extrêmes)



Profils et paramètres PK plasma d’ETR, Cobi et DRV

J0

(n = 15)

J14

(n = 15)

Rapport

Moy Geo (IC

90 %)

Cmax

(ng/ml)783 + 278 909 + 460

1,06

(0,91-1,23)

ASC0-24h

(ng.h/ml)

10 482 +

4 164

12 748 +

6 603

1,11

(0,96-1,28)

C24h

(ng/ml)281 + 117

348,7 +

180,0

1,11

(0,95-1,29)

J0

(n = 15)

J14

(n = 15)

Rapport

Moy Geo (IC

90 %)

Cmax

(ng/ml)826 + 279

693,7 +

176,0

0,86

(0,75-0,98)

ASC0-24h

(ng.h/ml)

7 776 +

3 006

5 472 +

1 763

0,70

(0,56-0,87)

C24h

(ng/ml)66 + 86 18 + 11

0,34

(0,23-0,50)

T1/2 (h) 5,4 + 3,3 3,6 + 0,6 -

J0

(n = 15)

J14

(n = 15)

Rapport

Moy Geo (IC

90 %)

Cmax

(ng/ml)

4 885 +

1 420

5 329 +

1 158

1,11

(0,99-1,24)

ASC0-24h

(ng.h/ml)

57 173 +

18 926

54 848,0 + 9

953,7

0,99

(0,86-1,13)

C24h

(ng/ml)1 146 + 568 539 + 380

0,44

(0,33-0,58)

T1/2 (h) 16,8 + 12,0 7,6 + 7,3 -

0 4 8 12 16 20 24

Temps (Heures)

ETR ETR + DRV/c

0 4 8 12 16 20 24

Temps (Heures)

DRV/c DRV/c + ETR

0 4 8 12 16 20 24

Temps (Heures)

DRV/c DRV/c + ETR

100

1 000

1

10

100

1 000

10 000

100

1 000

10 000

Etravirine (ng/ml) Cobicistat (ng/ml) Darunavir (ng/ml)


• Conclusion :

– Bonne tolérance de l’association DRV/c (800/150 mg qd) + ETR (400 mg

qd)

– DRV/c n’a pas d’effet sur la PK plasma d’ETR

– En revanche, ETR est à l’origine d’une importante baisse des C24h de

DRV probablement consécutive à son action sur l’exposition plasmatique

de Cobi

– Compte tenu de ces résultats PK (et même si la CV est restée < 50 c/mL

chez tous les patients pdt toute la durée de l’étude), les auteurs

conseillent un boost par RTV plutôt que par Cobi dans l’association au

DRV

et donc, préférer DRV/r (800/100 mg qd) + ETR (400 mg qd) plutôt

que DRV/c (800/150 mg qd) + ETR (400 mg qd)


Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (1)

• Rappels – Dabigatran étexilate (DE) est la prodrogue de dabigatran, un nouvel anticoagulant oral d’action directe

anti-thrombine

– Dabigatran est substrat des P-gP et de MATE-1 (transporteur d’efflux rénal)

– RTV et Cobi : inhibiteurs potentiels des P-gP et de MATE-1 qui pourraient majorer l’exposition

plasmatique de dabigatran et engendrer d’importants saignements

• Méthode : étude PK/PD ouverte, monocentrique, chez des sujets sains répartis

en 2 groupes (A) RTV 100 mg qd et (B) Cobi 150 mg qd de J5 à J26 pour 3 périodes :– P1 : DE 150 mg seul du à J0

– P2 : DE 150 mg du séparément (2h avant) de soit RTV soit Cobi (J19)

– P3 : DE 150 mg du simultanément de soit RTV soit Cobi (J26)

• PK plasma intensive sur 24h (10 points) à J0, J19 et J26

• Mesure des concentrations plasmatiques de dabigatran par UPLC-MS/MS et du temps de

thrombine par STA®-Thrombin (Diagnostica Stago)

• Analyse non compartimentale des paramètres PK et PD de dabigatran (WinNonLin)

• Caractéristiques des patients (moyenne) – Groupe A (RTV) : 16 patients dont 7 femmes, 39 ans, 83,9 kg

– Groupe B (Cobi) : 18 patients dont 5 femmes, 37 ans, 87,9 kg

Brooks KM, CROI 2017, Abs. 409du : dose unique

Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (2)

• Conclusions – Avec RTV : pas de différence significative d’exposition plasmatique de dabigatran, probablement en raison

d’un effet mixte inducteur et inhibiteur des P-gP du RTV

– Avec Cobi : significative de l’exposition plasmatique de dabigatran due à l’inhibition des P-gP intestinales

par Cobi et ceci, quelque soit le moment d’administration, engendrant une majoration de l’effet anti-thrombine

– Les résultats de cette étude suggèrent que RTV peut être associé à DE mais que l’interaction avec Cobi

nécessite soit une baisse des doses de DE soit une séparation des prises > 4 heures + surveillance prudente

de l’effet anticoagulant

Brooks KM, CROI 2017, Abs. 409

Profils PK plasmatiques (moy + ET) de dabigatran (ng/ml) + RTV ou Cobi

0 4 8 12 16 20 24

0

50

100

150

200

250

300

350

DE 150 mg seul du à J0

DE 150 mg du séparément (2h avant) de RTV (J19)

DE 150 mg du simultanément de RTV (J26)

Heures

Ritonavir

0 4 8 12 16 20 24

0

50

100

150

200

250

300

350

Heures

CobicistatDE 150 mg seul du à J0

DE 150 mg du séparément (2h avant) de Cobi (J19)

DE 150 mg du simultanément de Cobi (J26)

Algorithme de décision des DDI

Identification

d’interaction PK avec

les co-médications

Tous les

médicaments sont-

ils indispensables ?STOP !

Non

Existe-t-il des

alternatives dénuées

d’interactions ?

Oui

Switch

Oui

Les interactions PK sont-

elles gérables avec des

ajustements ?

Non

Ajustement

de

dose

Oui

Therapeutic

Drug

Monitoring

Information du

risque auprès

du patient

Quête de l’information

auprès du Patient

(« conciliation

médicamenteuse »,

prescriptions, automédications,

« habitudes alimentaires »)

= Dossier

Pharmaceutique ?

Quête de l’information

dans la littérature /

bases de données en

ligne etc.

- Medscape

- Drugs.com

- Epocrates

- HivDruginteraction


Ressources en ligne utiles pour les interactions médicamenteuses

• Listes des CYP450 (Substrats, inhibiteurs et inducteurs) :

– http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddIs

• Interactions médicamenteuses :

– http://www.drugs.com/drug_interactions.htlm

– http://www.medscape.com/druginfo/drugintercheker

– http://www.drugstore.com/pharmacy/drugcheker/

– http://drugcheker.aol.com/

• HIV co-infection :

– http://www.hiv-druginteractions.org

– http://www.hep-druginteractions.org

• Summary of Product Characteristics

– http://www.ema.europa.eu/pdfs/human

– http://www.fda.gov etc.

• Medline :

– http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Quelle que soit le résultat de la recherche :

1- Confirmer l’information via plusieurs sources différentes

2- Vérifier les « incontournables » (Autorités)

3- Prudence si aucune étude d’interaction disponible !

4- Approche « probabiliste » basée sur les PK respectives + vérification

précoce par TDM


http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddIs

http://www.drugs.com/drug_interactions.htlm

http://www.medscape.com/druginfo/drugintercheker

http://www.drugstore.com/pharmacy/drugcheker/

http://drugcheker.aol.com/

http://www.hiv-druginteractions.org


http://www.ema.europa.eu/pdfs/human

http://www.fda.gov

Mise en situation : DDI entre Odefsey® et Tamoxifènedans un contexte psychiatrique

• Conclusion : DDI probabiliste, interaction PK à surveiller par la mesure des

concentrations plasmatiques de Rilpivirine

www.hiv-druginteractions.org www.reference.medscape.com/drug-interactionchecker


http://www.reference.medscape.com/drug-interactionchecker

TRITHERAPIE

CV < 50 copies/mL

Réduction de

dose

Fenêtre

thérapeutique

(4 jours /7)

Moins de prises

Moins de

comprimés

Less Drug

Regimen (LDR)

Simplification

QDSTR

MonoTTDualTTDeboost

Allègement

Optimiser le traitement en 2017 dans une approche multidisciplinaire

ETR (400 mg QD)

RAL (1200 mg QD)D/c/F/TAF

DTG/ABC/3TC

E/c/F/TAF

BIC/F/TAF

RPV/F/TAF

DOR/3TC/TDF

Variantes

E/c/F/TAF + ATV ou DRV

D/c/F/TAF + DTG

RPV/F/TAF + DTG

ATV DTG + RPV

ETR + RAL

DTG + 3TC

DTG + ATV

DRV/r

IP/r

INNTI

DRV/r (600/100 mg QD)

DRV/r (400/100 mg QD)

EFV (400 mg QD)


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Conséquences Pratiques sur le VIH - acpvih.com VIH_G... · 15èmes Actualités « Pharmacologiques » et Conséquences Pratiques sur le VIH Dr Gilles PEYTAVIN PharmD PhD CHU X Bichat-Cl