JOSÉ LUIZ GOMES DO AMARAL

CONTROLE DA HIPERTERMIA MALIGNA NO BRASIL

Monografia apresentada à Academia Nacional de Medicina como parte dos requisitos para concorrer à Cadeira de número 48, patronímica de Márcio Philaphiano Nery, Secção Medicina, em decorrência do falecimento do Ilustre Professor Doutor Rubem David Azulay.

RIO DE JANEIRO – 2014

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Sumário

I. Introdução 3

II. Uma breve revisão 8

1. Bases do conhecimento em Hipertermia Malign 8

2. Publicações na Revista Brasileira de Anestesiologia 12

1970 - 1979

1980 - 1989

1990 - 1999

2000 - 2009

2010 –

3. Outras publicações 18

III. Hotline +55(11) 5575 9873 19

IV. Ações junto à Socidade Médica 21

Resoluções

Diretrizes

V. Ações junto à Sociedade Civil 24

Legislação

Dantrolene

VI. Teste de Contratura Muscular 28

VII. Perspectivas 38

VIII. Referências bibliográficas 40

IX. Anexos 54

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I. Introdução

O controle das doenças passa pelo seu reconhecimento e

compreensão de seus mecanismos, pela definição da causa e de

seus determinantes, acurácia do diagnóstico e disponibilização

dos recursos terapêuticos.

Será difícil precisar quando teriam surgido os primeiros

casos de Hipertermia Maligna (HM), mas a exposição a agentes

desencadeantes, como éter e clorofórmio, vem da metade do

século XIX. Das primeiras descrições da síndrome, ainda

imprecisas, aos relatos de Michael Denborough e Richard Lovell,

em 1960 e 1964, foram passados cerca de sessenta anos. Menos

de vinte anos foram necessários para definição dos agentes

desencadeantes, da natureza genética da susceptibilidade, dos

elementos de diagnóstico clínico e surgimento de alternativas

terapêuticas. Do início dos anos 80 aos dias de hoje, consolidam-

se as bases moleculares da HM e a investigação genética estende

os horizontes dos clínicos e cientistas, sorte a localizar melhor

4

esta síndrome em um conjunto de miopatias aparentadas, como a

central core.

Ao final da década de 70, a HM ainda era entidade

nosológica imprecisa, vagamente mencionada nos “rodapés” dos

textos de Anestesiologia. Eu participava pela primeira vez de um

congresso de médico no Exterior: era o American Society of

Anesthesiologists Annual Meeting, naquela ocasião em Chicago,

nos Estados Unidos. Entre as muitas experiências que marcaram

aquelesdias,guardo a lembrança da palestra de Henry Rosenberg

sobre estasíndrome, na ocasião,situação aparentemente remota,

mas que, ao longo de minha vida profissional, tem ocupado muito

da minha atenção.

Voltei à HM, como participante do Congresso Brasileiro de

Anestesiologia, em Curitiba (PR), acompanhando as discussões

de Luiz Xavier, Antonio Leite Oliva Filho e vários outros. Esta

síndrome foi objeto de sessão daquele evento e já se tinha, no

Brasil, publicado sobre ela, inclusive alguns relatos de casos. O

primeiro relato brasileiro veio do grupo de João Batista Pereira, de

Porto Alegre (RS)(PEREIRA et al., 1975).

Em 1982, no Conselho Regional de Medicina de São Paulo,

envolvi-me na discussão de um caso de HM que resultara em

processo ético, civil e criminal de uma jovem colega que conduzira

um caso fatal. Impressionou-me a impotência do médico face a

um caso desta natureza e busquei reunir as informações então

disponíveis.

Meu primeiro encontro com a HM deu-se ao fim da década

de 80: acompanhava a passagem de plantão na Terapia Intensiva,

quando fui chamado ao Centro Cirúrgico...

5

Tratava-se de um adulto jovem, vítima de ferimentos por

arma de fogo no abdome, submetido, em caráter de emergência à

laparotomia para tratamento de múltiplas perfurações intestinais.

Encontrei-o taquicárdico, discretamente hipertenso. Ao palpar-lhe

o pulso, surpreendeu-me hipertermia acentuada. Medimos a

temperatura axilar: acima dos 40 graus centígrados. Apesar do

bloqueio neuromuscular, a rigidez muscular generalizada

dificultava o acesso à cavidade abdominal.

Tinha de ser “Hipertermia Maligna”!

Interrompemos a administração de halotano, iniciamos

hiperventilação e resfriamento de superfície e vesical.

Dispunhamos de apenas um frasco de dantrolene sódico,

emprestado de outro hospital de São Paulo.

A deterioração hemodinâmica era acelerada: hipotensão

arterial de difícil controle e extrassístoles frequentes; cianose nas

extremidades. Os 20 mg de dantrolene foram, obviamente,

insuficientes para deter a progressão do quadro clínico e, mal

concluída a intervenção cirúrgica, encontrávamo-nos já na

reanimação da segunda parada cardíaca; o sangramento

abundante expressava coagulação intravascular disseminada.

Transferimos nosso doente para a Unidade de Tratamento

Intensivo, onde ele veio a falecer poucas horas depois.

Entreguei várias cópias de um relatório detalhado a um dos

irmãos do paciente, orientando-o a comunicar o ocorrido aos

familiares, informando-lhe que todos corriam risco caso fossem

submetidos à anestesia com halogenados. Era o que restava a

fazer...naquele momento.

Ao comentar o caso com os colegas da Faculdade e de

outras instituições dei-me conta do desconhecimento quase

6

completo do assunto, da falta de recursos terapêuticos dada a

impossibilidade de confirmar o diagnóstico.

Vi naquele caso malsucedido razão bastante para dar início

a uma caminhada que hoje passa de 25 anos. Tenho

acompanhado vários pacientes e compartilhado, nos insucessos,

a tristeza de suas famílias, mas também com elas, o entusiasmo e

a satisfação de poder contribuir para uma prática médica mais

segura.

Ao final da década de 80 crescia entre anestesiologistas,

cirurgiões e intensivistas sobretudo, justificada preocupação com

a HM. Era imperioso elaborar um plano estratégico para o

enfrentamento desta condição. Procurei estudar o que havia então

disponível sobre o assunto, encontrando nos Estados Unidos e no

Canadá um programa bem estruturado. A MHAUS (Malignant

Hyperthermia Association of United States) mantinha um plantão

de informações sobre esta matéria, publicava o The

Communicator e apoiava os laboratórios de investigação e

diagnóstico.

Agendei visita ao Professor Henry Ronsemberg, Consultor

Médico da MHAUS e responsável com J. Fletcher por um dos

Centros de Diagnóstico de HM com mais intensa atividade

naquele momento, no Hospital Hahnemann (Philadelphia,

Pennsylvania). Do que havia lido e dele ouvido, pareceu-me claro

que o primeiro passo era disponibilizar informações aos

anestesiologistas, de sorte a permitir-lhes diagnosticar a HM e

conduzir corretamente o tratamento. Depois, encontrar meios de

garantir o tratamento e confirmar o diagnóstico.

A presente monografia busca apresentar um resumo da

evolução do conhecimento médico sobre HM, particularizando o

7

que se tem feito neste campo em nosso País e meu envolvimento

nestas iniciativas.

8

II. Breve revisão

1. As bases do conhecimento em Hipertermia Maligna

Atribui-se ao médico inglês John Snow (1813 – 1856),

fundador da epidemiologia moderna e pioneiro da Anestesiologia,

os primeiros relatos sobre elevação súbita e inesperada da

temperatura durante anestesia. Não se tinha, à época, noção das

causas deste problema (GOERIG e AGARWAL, 2000), muito

provavelmente associado aoéter, clorofórmio ou outros

anestésicos voláteis que precederam o halotano, introduzido na

prática clínica quase 100 anos depois (HARDMAN, LIMBIRD,

GOODMAN GILMAN, 2001).

A partir de 1900, sucedem-se relatos sobre a hipertermia

peri-operatória (GIBSON, et al., 1900; MOSCHCOWITZ, 1916;

OMBRÉDANNE e ARMINGEAT, 1929) e, já em 1937, o tema

passa a constar dos manuais de anestesia (JANTZEN

eKAUFMANN-STEMP, 1991).

9

Denborough e Lovell (1960), em breve correspondência

dirigida ao editor do Lancet descrevem com precisão a HM,

associam-na ao halotano e definem seu caráter hereditário.

Tratava-se do relato de paciente do gênero masculino, de 21 anos

de idade submetido a correção de fratura de tíbia e fíbula. Entre

seus antecedentes familiares constavam 10 óbitos associados a

anestesia com éter. Anestesiaram-no com tiopental, meperidina,

óxido nitroso e halotano, do que resultou hipotensão, taquicardia,

palidez, cianose, hipertermia e sudorese. O quadro foi controlado

com resfriamento transfusão e houve total recuperação.

O relato deste caso foi, dois anos depois, detalhado em

artigo completo publicado no British Journal of Anesthesiology

(DENBOROUGH et al., 1962) e suscitou outras publicações sobre

casos semelhantes (GIBSON e GARDINER, 1969). Em curto

espaço de tempo, informacões adicionais ajudaram a compor o

conjunto da fisiopatologia e etiologia desta síndrome. Os aspectos

familiares e alterações nos níveis séricos de creatinofosfoquinase

permitiram localizar o problema no músculo esquelético e definir

sua natureza genética (ISSACS e BARLOW, 1970). A análise de

115 relatos de HM reunidos ao final da década de 60 caracterizou

seu padrão autossômico dominante, com reduzida penetrância e

expressividade variável (BRITT et al.,1969).

Denborough et al. (1973) associam a miopatia tipo CCD

(central core disease) à HM e apontavam como substrato da

doença o aumento dos níveis intracelulares de cálcio, secundário

a defeito n retículo sarcoplasmático da fibra muscular.

Data de 1914 a primeira descrição de HM porcina. Nesse

caso, porém, a transmissão genética é autossômica recessiva,

tendo o quadro sido denominado, em 1953, Síndrome do Estresse

10

Porcino (SSP) (JANTZEN e KAUFMANN-STEMP, 1991). O

modelo porcino para a HM, proposto por HALL et al., em 1966,

trouxe grande avanço na compreensão dos mecanismos da

doença e permitiu aprimoramento de métodos diagnósticos e da

terapia específica. A SSP era provocada em porcos Landrace e se

expressava por hipertermia, rigidez muscular, acidose,

hipercalemia, hipernatremia, hipermagnesemia e hiperglicemia

(HALL et al., 1966; BERMAN et al., 1969).

A evolução da investigação da susceptibilidade à HM data

dos trabalhos de Kalowet al. que, em 1970, constataram resposta

contrátil anormal quando o músculo estriado esquelético de

sobreviventes de crises de HM era exposto à cafeína.

Comportamento semelhante foi observado por Elliset al. (1971)

com relação ao halotano. Tais achados fundamentaram a

pesquisa de susceptibilidade à HM por meio de testes de

contratura muscular (ELLIS et al., 1986).

Em 1964, foi realizado o primeiro simpósio de HM, em

Toronto, no Canadá (GORDON, 1966). Ainda no Canadá, em

1971, teve lugar o “1o Simpósio Internacional de Hipertermia

Maligna” e, em 1979, criou-se naquele País a primeira associação

de pesquisadores e membros de famílias afetadas, a Malignant

Hyperthermia Association - MHA -. Ao mesmo tempo, na Europa,

surgiram outros centros de investigação (ELLIS et al., 1971) e, em

1983, criou-se Grupo Europeu de Hipertermia Maligna - European

Malignant Hyperthermia Group (EMHG) (ELLIS et al., 1984).

Em 1981, estruturou-se a associação norte-americana

Malignant Hyperthermia Association of the United States

(MHAUS), com o objetivo de divulgar informações sobre a HM e

diminuir a morbi-mortalidade a ela associada. Essa associação

11

instituiu em 1983 o atendimento telefônico contínuo (HOTLINE)

para orientação sobre crises de HM e passou a publicar

regularmente um boletim de divulgação sobre HM chamado The

Communicator. Em 1987, foi implantado o Registro de Pacientes

com HM na América do Norte, tendo entre suas finalidades

padronizar o teste de contratura muscular, pesquisar mutações

associadas e realizar estudos epidemiológicos.

O defeito subjacente à HM é liberação excessiva e contínua

de cálcio do retículo endoplasmático para o citoplasma (OHNISHI

et al., 1986), dando sequência a alterações metabólicas,

hipertermia, acidose e rigidez muscular. Mickelsonet al. (1988)

demonstraram que a liberação anormal de cálcio era causada por

defeito no canal lento de cálcio (receptor rianodina) do retículo

sarcoplasmático da fibra muscular esquelética. Mackenzieet al.

(1990) localizaram o gene do receptor rianodina no braço longo do

cromossomo 19, na região 19q13.1. Em 1991, Fujiiet al.

encontraram em porcos suscetíveis à HM a mutação do gene que

codifica o receptor rianodina e, no mesmo ano,Gillardet al.

descreveram em humanos mutação análoga do receptor rianodina

associada à suscetibilidade à HM.

O derivado hidantoínico dantrolene, sintetizado em 1967, é

um relaxante muscular que age no receptor da rianodina,

interrompendo o acoplamento excitação-contração nas células

musculares (SNYDER et al., 1967). Em 1975, Harrison descreve

experimentos em porcos, onde foi possível, por meio da

administração de dantrolene sódico, interromper a evolução de

crises de HM induzidas por halotano e sugeriu a utilização deste

agente no controle da síndrome humana. A eficácia do

dantroleneno tratamento da HM em humanos foi demonstrada nas

12

décadas seguintes (KOLB, HORNE, MARTZ, 1982; STRAZIS,

FOX, 1993).

2. Publicações na Revista Brasileira de Anestesiologia

1970-1979

Em 1971, na secção de resumos da Revista Brasileira de

Anestesiologia, o Professor Álvaro Eugênio (da UNICAMP,

Campinas – SP) discutiu com sua habitual propriedade o artigo de

Digby Leiget al. (Anaesthesia & Analgesia 1971; 50:39-42), que

considera o resfriamento como intervenção fundamental no

tratamento de crises de HM (EUGÊNIO AC, 1971).

Professores de Ann Arbor, Universidade de Michigan,

observam elevação mantida da creatino-fosfoquinase em

membros de família com vários óbitos associados a HM, tecendo

considerações sobre possíveis mecanismos envolvidos na

fisiopatologia da síndrome e sugerindo a determinação da

creatino-fosfoquinase como ferramenta na identificação da

susceptibilidade no pré-operatório (ZSIGMONDet al., 1971).

Castaños (1971), da Faculdade de Medicina de La Paz, com

foco em respostas anormais à succinilcolina, publicou entre nós

extensa revisão, que inclui as diversas hipóteses sobre

desarranjos na células musculares subjacentes à HM, propondo

protocolo de tratamento das crises que, em vários aspectos, se

aproxima do proposto na atualidade.

Pereira, Castro e Luchesi (1975), de Porto Alegre, relatam

caso de sucesso no controle de uma crise de HM, enfatizando

aspectos do diagnóstico, controle e tratamento. Na conclusão,

13

argumentaram sobre a importância de estender a investigação

sobre o tema.

Gouveia e Massa (1977), do Serviço de Anestesia do

Hospital de Santo Antonio dos Capuchos, Lisboa (Portugal),

descrevem episódio de HM em criança de 7 anos submetida a

cirurgia de estrabismo e anestesiada com halotano e

succinilcolina. As manifestações clínicas listadas expressam

quadro clínico exuberante, com rigidez de masseter, hipertermia

acentuada e colúria. A recuperação foi completa eoito meses

depois, ainda que houvesse exposição à mesma técnica

anestésica aplicada anteriormente, não houve recorrência da

crise.

Silva e Conceição (1978), da Universidade Federal de Santa

Catarina publicam extensa revisão sobre o tema, identificando na

membrana da célula muscular o defeito determinante da HM.

Fazem restrições ao uso da determinação de creatino-

fosfoquinase como triagem pré-operatória, mas dão importância à

avaliação da contratura muscular no diagnóstico de

susceptibilidade. Incluem o dantrole como tratamento específico,

lembrando do fato deste agente não estar disponível no Brasil.

Carvaho (1978), do Hospital Getúlio Vargas, Rio de Janeiro

(RJ), ao analisar os efeitos adversos da succinilcolina, trata com

destaque da HM e aponta o dantrolene como alternativa

promissora no tratamento desta complicação.

1980-1989

Nocite (1982), de Ribeirão Preto, SP, em comentário sobre

artigo de Flewellen EH e Nelson TE. Masseter spasm induced by

succinylcholine in children: contracture testing for malignant

14

hyperthermia. Report of six cases. CanAnaesthSoc J 1982;29:42-

49, associa rigidez de masseter à HM, propõe interrupção da

anestesia em casos eletivos e investigação diagnóstica visando

HM.

Em 1982, no 29o Congresso Brasileiro de Anestesiologia,

em Curitiba, o Doutor Luiz Xavier, médico de São Paulo,

apresenta, nos Cursos de Atualização o tema “Hipertermia

Maligna”. Dois anos depois este autor publica extensa revisão

onde já inclui o dantrolene na orientação terapêutica e ressalta a

orientação da famíliapara investigação de susceptibilidade

(XAVIER, 1984).

HM surge como questão no Concurso de 1985 para o Título

Superior de Anestesiologia, que vem depois a ser comentada por

SILVA et al., em 1986.

Almeida Netoet al. (1985), de Curitiba, PR, apresentam

relato de dois casos tratados com sucesso. Em um deles foi

administrado dantrolene por via enteral. Em ambos foi realizado

biópsia muscular e notado que tecido retirado se contraía

acentuadamente quando exposto ao halotano. Tais experiências

motivaram este grupo a adquirir dantrolene e, em carta publicada

na Revista Brasileira de Anestesiologia, mantê-lo para uso próprio,

mas também disponibilizá-lo aos colegas que dele necessitassem

(ALMEIDA NETO, 1987).

Grando (1986), de Porto Alegre, RS, em artigo de cunho

educacional, novamente lembra HM como efeito adverso da

succinilcolina,

Alvarezet al., em 1987, de Santa Maria, RS, apresentam no

34o Congresso Brasileiro de Anestesiologia, crise de HM em

criança de 9 anos, Ressaltam a importância da confirmação do

15

diagnóstico e lamentam a impossibilidade de realização de biópsia

muscular e aplicação do teste de contratura muscular.

Mendes, Vier e Moretti (1989), de Porto Alegre, RS, relatam

episódio de HM em criança de 2 anos, portadora de Síndrome de

Larsen (deformidades articulares secundárias a alterações do

tecido conjuntivo) submetida a correção cirúrgica de pé torto

congênito e anestesiada com halotano e succinilcolina. Os autores

consideraramineficaz o tratamento com dantrolene oral,

entendendo ser esta a explicação da demora para controle do

quadro. Concluem enfatizando a necessidade de se ter, para o

adequado tratamento desta eventualidade, imediatamente

disponível dantrolene injetável.

1990 - 1999

Em carta ao Editor da Revista Brasileria de Anestesiologia,

Almeida Neto (1992) divulga resultado de pesquisa (Hipertermia

Maligna – Retrato Brasileiro) feita junto a mais de 4500

anestesiologistas brasileiros sobre HM. Dos 521 respondentes,

constatou-se, até 1989, a ocorrência de 49 casos e 25 óbitos.

Entre os sobreviventes, apenas 6 beneficiaram-se de biópsia

muscular para confirmação diagnóstica e apenas 5 famílias

haviam sido investigadas. Entre as observações que VIEIRA

(1993), especialista brasileiro atuante no Cook County Hospital,

em Chicago, IL, EUA, faz a respeito da carta de Almeida Neto, há

menção à importância do diagnóstico precoce com a

monitorização contínua da produção de gás carbônico e da

temperatura durante a intervenção. Estes aspectos e vários outros

relevantes são esmiuçados por Leitão e Cançado (1996), de São

Paulo, SP, em detalhada revisão sobre HM.

16

Conceição (1998), de Florianópolis, SC, relatacondução bem

sucedida de anestesia epidural contínua com ropivacaína e

sufentanil em mulher de 27 anos, confirmada susceptível à HM e

submetida a mamoplastia reconstrutora e abdominoplastia sob

anestesia peridural.

Hors e Garicochea (1999), de São Paulo, SP, publicam

artigo focalizado nas alterações genéticas, substrato da HM,

apontando as perspectivas que se abrem com a identificação das

mutações associadas, hoje descritas em cerca de 50% das

famílias afetadas.

2000 - 2009

Gomez, Silva e Peluso (2003), da Universidade Federal de

Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, descrevem anestesia

intravenosa com propofol, fentanil, combinada com epidural

lombar, em criança de 3 anos, com suspeita de susceptibilidade a

HM (episódio de HM em anestesia anterior) e submetida a

correção de luxação congênita de quadril. Foi possível conduzir o

caso com segurança e a família foi orientada.

Uchoa e Fernandes (2003), de Fortaleza, CE, relatam

rabdomiólise fatal induzida pelo exercício. Ainda que não

houvesse, nesse caso, antecedentes de HM, dada a associação

encontrada em vários casos publicados na literatura médica, os

autores consideram a possibilidade de investigar susceptibilidade

à HM nos familiares do paciente afetado.

Em 2003 foi conduzido iniciativa junto aos anestesiologistas

brasileiros, que consistia em questionário com 20 questões sobre

diagnóstico e tratamento da HM, acompanhada das respostas

comentadas, visando orientar intervenções educacionais, avaliar o

17

nível de conhecimento dos médicos e, ao mesmo tempo, atualizá-

los sobre o problema (SIMÕES et al., 2003, de São Paulo, SP).

2010 –

A fisiopatologia da HM é descrita em sua extensão por

Correia, Silva e Silva(2012), de João Pessoa, PB. Os autores

listam as substâncias exógenas e endógenas que interagem com

os receptores de rianodina (RYRs) do retículo sarcoplasmático e

descrevem as formas de interferência com o acoplamento

excitação contração. Discutem ainda as mutações associadas à

susceptibilidade e as perspectivas oferecidas pelos testes

genéticos. O artigo se acompanha de esclarecimentos sobre o

teste de contratura , nomeadamente sobre as diferenças entre os

protocolos adotados pelos grupos norte-americano e europeu

(Silva, Andrade e Amaral, 2013).

Fernandeset al. (2013), de Fortaleza, CE,publicam crise de

HM em lactente portador de síndrome de Moebius submetido a

correção de pé torto congênito sob anestesia com sevoflurano e

succinilcolina. Esta síndrome reúne paralisia facial unilateral ou

bilateral, defeitos de movimentos extraoculares secundários à

paralisia dos nervos facial e abducente. Outros nervos cranianos

são eventualmente também afetados. Ocorrem também

anormalidades orofaciais, hipotonia musculoesquelética e

problemas ortopédicos. O episódio foi controlado inicialmente com

dantrolene, que foi mantido na Unidade de Terapia intensiva, na

posologia preconizada por 24 horas. Entretanto, dez horas após a

interrupção do dantrolele, houve recrudescência da HM com

ausência de resposta ao tratamento e o paciente evoluiu para

óbito.

18

Entre as atividades do Hotline do Brasil em 2009, Silvaet al.

(2013) acompanharam cinco crises de HM associadas a isoflurano

e sevoflurano (em um dos casos associado a succinilcolina),

apenas um deles tratado com dantrolene, mas com recuperação

em todos. Em dois pacientes houve confirmação da

susceptibilidade por meio de testes de contratura com halotano e

cafeína.

3. Outras publicações

A lista de artigos publicados na Revista Brasileira de

Anestesiologia não encerra a produção científica nacional sobre o

tema, mas reflete a evolução do pensamento dos

anestesiologistas brasileiros nesta matéria. Ao lado das

publicações em periódicos, acompanharam-nas vários capítulos

publicados em livros textos de Anestesiologia e Medicina

Intensiva.

Em 2009, procuramos, as professoras Helga Cristina

Almeida Slva, Ana Maria Crous Tsanaclis e eu reunir na obra

“Hipertermia Maligna”, nossa experiência e a de vários

colaboradores a experiência brasileira e internacional (SILVA,

TSANACLIS e AMARAL, 2009).

19

III. HOTLINE + 55 (11) 5575 9873

Voltei da visita à MHAUS com a intenção de criar um

HOTLINE no Brasil, de forma a poder acompanharem tempo real

a condução dos episódios de HM e prestar assistência aos

colegas nesse mister. Era ainda necessário dispor de recursos

terapêuticos, visto que o dantrolene não era encontrado no País e

sua importação, à época, era processo complexo e demorado.

Do superintendente do Hospital São Paulo (EPM-UNIFESP),

o Professor Hélio Egydio Nogueira, veio apoio para manter na

Instituição estoque de dantrolene disponível a quem dele

necessitasse e instalar uma linha telefônicadedicada a oferecer

informações sobre HM.

O HOTLINE +55(11)55759873 funciona 24 h por dia e

ininterruptamente há 23 anos. Por meio desse serviço é possível

receber imediatamente orientações para diagnóstico e tratamento

de crises de HM, bem como encaminhar pacientes para a

20

investigação de susceptibilidade, conseguir empréstimo

emergencial de dantrolene e obter informações para sua

aquisição.Durante quase duas décadas, esse telefone ficava na

Unidade de Terapia Intensiva da Disciplina, no Hospital São Paulo

e eu respondia pessoalmente às ligações. Mais recentemente

compartilho essa função com a Professora HelgaCristina Almeida

da Silva e nossos Médicos Residentes de 3o ano,também

treinados especialmente para este fim (SILVA et al., 2013).

21

IV. Ações junto à Sociedade Médica

Durante mais de década pude trabalhar junto à SBA e suas

Regionais a difusão das informações sobre HM entre os

anestesiologistas brasileiros. A SBA abraçouimediatamente

acausa. Aprovou em sua Assembléia de Representantes a

inclusão em seus estatutos de cláusulas que incluem HM entre os

pontos dos seus exames de qualificação, obrigam a discussão

deste tema nos congressos da especialidade. Desde o início dos

anos 2000 o tópico HM faz parte do conteúdo programático de

todos os Programas de Ensino e Treinamento credenciados pela

SBA.

Em 2001, a Assembléia de Representantes da SBA, reunida

no 48o Congresso Brasileiro de Anestesiologia, em Recife (PE),

constituiu o primeiro Comitê Permanente de HM (2002-2004), com

Maria Anita Spíndolla Bez Batti, Roberto Takashi Sudo e José Luiz

Gomes do Amaral.Na gestão seguinte, Luiz Bomfim Pereira da

Cunha sucedeu Roberto Takashi Sudo, mantendo-se os demais

22

membros. Desde então, até o momento, este Comitê é

renovadoparcialmente a cada dois anos e presta assessoria

Tecnico-Científica à SBA neste campo. Têm-no também

constituído até 2014, Daniel Carlos Cagnolati, Cláudia Márquez

Simões, Ana Karla Alves Arraes von Sohsten, Carlos Darcy Alves

Bersot e Heber Moraes Penna.

O resultado positivo desse esforço fez-se logo sentir,

avaliados os resultados de dois levantamentos sobre HM feitos

junto aos membros da SBA, em 1989 por Almeida Netoet al.

(1992) e por nosso grupo, em 2003 (SIMÕES et al., 2003). Em

ambos os estudos os profissionais receberam o questionário

sobre HM e responderam livremente; a taxa de devolução foi,

respectivamente, de 11,49% e 10,4%. O primeiro estudo

pesquisou a ocorrência de crises de HM, encontrando 49 casos,

dos quais 51,02% faleceram (nenhum deles recebeu dantrolene);

seis dos 24 pacientes sobreviventes receberam dantrolene. A

pesquisa revelou que este agente era disponível para apenas

4,79% (25) dos anestesiologistas respondedores. O primeiro

estudo alertava para o desconhecimento sobre todos os aspectos

da HM, resultando no encaminhamento de apenas seis dos 24

sobreviventes para investigação O segundo estudo avaliou o

conhecimento sobre HM, obtendo mais de 90% das respostas

corretas sobre diagnóstico e tratamento, mas aproximadamente

50% das respostas sobre indicação da biópsia muscular e

farmacologia do dantrolene estavam erradas. Ainda restava longo

caminho a percorrer.

Resoluções

23

Em 1993 e 2006, integrei as Comissões Especiais Conjuntas

que elaboraram, no Conselho Federal de Medicina, as Resoluções

1363/1993 e 1802/2006 que definiram, de 1993 a 2006 e, de 2006

até o presente, parâmetros de boas práticas clínicas em

Anestesiologia. Tais Resoluções, a 1802/2006 particularmente,

contemplam os processos e recursos necessários para prevenir,

diagnosticar e tratar HM.

Em 1993, a muitos ainda faltava informação sobre HM e a

escassez de recursos de monitorização e tratamento não permitia

ir além das determinações elencadas na Resolução 1363/93

(ANEXO 1). Entretanto, já naquela oportunidade o tema foi muito

debatido e o uso da capnografia “quando tecnicamente indicada”

visava, entre outras (nomeadamente intervenções com insuflação

de CO2 em cavidades corporais, como na cirurgia laparoscópica),

atender à condição de exposição a halogenados e succinilcolina.

A consolidação da cultura da segurança do paciente

cirúrgico, e a resistência dos gestores das instituições hospitalares

em proverem tratamento específico e recursos suficientes de

monitorização criou motivação para as determinações mais

explícitas, como as constantes da Resolução 1802/2006 (ANEXO

2).

Diretrizes

Quando a Associação Médica Brasileira convidou as

Especialidades Médicas brasileiras a participarem do Projeto

Diretrizes, HM foi o primeiro tema sugerido pela SBA e tive o

privilégio de coordenar aquela Diretriz em 2002 e sua revisão em

2009 (ANEXO 3).

24

25

V. Ações junto à Sociedade Civil

Informar o público leigo é etapaigualmente importante do

controle das doenças. Afinal, é o indivíduo que decide sobre sua

saúde e conduz seu plano de tratamento; e será a sociedade que

definirá sobre a alocação de recursos e as prioridades neste

campo. Logo nos vimos próximos às famílias afetadas e, com

eles, temos nos envolvido em várias iniciativas: da criação, em

1994, com Rogério Firme da Silva e Marisa Simons, da

Associação “Sempre Viva”, que congrega famílias de portadores

de HM,à elaboração, com vários parlamentares, de projetos de lei

voltados ao controle desta condição. Na “Sempre Viva”, ao longo

de 10 anos, participei, como Assessor Médico, da edição de

boletins bimestrais de cunho educativo, distribuídos aos

anestesiologistas e ao público em geral. Fizemos

26

diversaspalestras, demos entrevistas em jornais, rádio e televisão.

Visitamos hospitais, gestores de Saúde e políticos.

Legislação

Em busca da segurança aos pacientes submetidos a

anestesia buscamos sensibilizar parlamentares dos três níveis de

governo, prestando-lhes apoio na elaboração de legislação que

garanta a necessária proteção.

Em Vitória (ES), com o vereador Luciano Rezende, foi

elaborada a Lei (Municipal) 5343 de 8 de junho de 2001,

estabelecendo a “Política de Prevenção, Diagnóstico e

Tratamento da Hipertermia Maligna no Município de Vitória...”

(ANEXO 4).

Em São Paulo (SP), com o deputado estadual Paulo

Teixeira, o apoio do então presidente da Assembléia Legislativa

do Estado, Walter Feldman e vários outros parlamentares,

aprovou-se legislação semelhante, a Lei 19781, de 9 de março de

2001 (ANEXO 5), complementada pelo Decreto 46 601 de 12 de

março de 2002, pelo governador, médico e anestesiologista

Geraldo Alkmin (ANEXO 6).

Seguindo o determinado no Decreto, a Secretaria de Saúde

do Estado de São Paulo publica a Resolução SS – 43, de 8 de

abril de 2002, que constituiu o Grupo Técnico Permanente do

Programa Estadual de Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da

Hipertermia do Estado de São Paulo, do qual faço parte (ANEXO

7).

Do trabalho deste Grupo Técnico Permanente resulta a

Resolução SS- 23, de 26 de fevereiro de 2004, Norma Técnica

27

que disciplina os vários aspectos contemplados na legislação

apontada acima (ANEXO 8).

Iniciativa semelhante teve lugar junto ao deputado federal e

médico Eleuses Vieira de Paiva, que apresenta ao Congresso

Nacional o projeto de lei PL 5842/2009 (ANEXO 9), com o objetivo

de estender a todos os cidadãos do País, as garantias legais que

hoje beneficiam aqueles assistidos em Vitória (ES) e no Estado de

São Paulo.

Dantrolene

Ainda nos anos 90, Valentin Valério e Olgari Pacheco,

respectivamente Diretor e Presidente do Laboratório Farmacêutico

Cristália nos consultaram a respeito da percepção dos

anestesiologistas brasileiros sobre dificuldades na prática clínica.

Lembrei-lhes da preocupação que tínhamos face à

impossibilidade de oferecer tratamento efetivo aos pacientes que

eventualmente viessem a sofrer uma crise de HM. E se o

Laboratório Farmacêutico Cristália, que produzia halogenados,

disponibilizasse o tratamento aos anestesistas, por meio das

Regionais da SBA? A proposta foi imediatamente aceita e a

doação de 22 tratamentos foi agenda para o Congresso Brasileiro.

Entretanto as tratativas para aquisição e importação do dantrolene

da Proctor& Gamble americana, evoluíram para a decisão de

fabricar dantrolene no Brasil e tornamo-nos o segundo País no

mundo a produzí-lo. Foi um grande passo no controle da HM, visto

garantir disponibilidade permanente de tratamento a custos muito

menores.

O interesse na pesquisa do dantrolene vem sendo

recentemente ampliado face a sua potencial ação citoprotetora,

28

demonstrada no tecido nervoso (LEI et al., 1992; MITANI et al.,

1993; WEI e PERRY, 1996; YANASE, MITANI e KATAOKA,

1996; WEI et al., 2000, KOCOGULLARI et al., 2008; INAN e WEI,

2010; OULÉS et al., 2012; PENG et al., 2012) e miocárdio

(ZHANG et al., 2006).

O Brasil hoje é dos poucos no mundo a fabricar dantrolene,

a aperfeiçoá-lo, a estudar novas aplicações e, com o apoio da

FINEP (Financiadora de Projetos e Pesquisas do Ministério da

Ciência e Tecnologia do Brasil), desenvolver outros como o

azumolene, que tem atividade semelhante, porém mais solúvel, é

de mais fácil administração.

29

VI. Teste de Contratura Muscular

No início da década de 90 conheci o Professor Roberto

Takashi Sudo, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

O Professor Sudo voltava da Philadelphia, onde trabalhara em HM

no laboratório do Professor Rosenberg. Ele e o Professor Luiz

Bomfim Pereira da Cunha organizaram o primeiro Centro de

Diagnóstico de HM no Brasil, na UFRJ. Convidei-o para uma

reunião em nossa Disciplina na EPM-UNIFESP e, desde então,

entretivemos com eles numerosos contatos, sobretudo na

Sociedade Brasileira de Anestesiologia.

Por intermédio dos amigos e destacados neurologistas

dedicados a problemas neuromusculares, os doutores Acary de

Souza Bule e Beny Schmidt, conheci Helga Cristina Almeida da

Silva, também neurologista,que voltava da França onde se

preparara na área do diagnóstico funcional da HM, dominando os

30

vários aspectos dos testes de contratura in vitro após exposição

ao halotano e cafeína.

A Professora Helga desenvolvera seu Doutorado, com a

Professora Ana Tsanaclis na Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo em testes de contratura e procurava

consolidar o Centro de Diagnóstico de Hipertermia Maligna

(CEDIHMA). Convidei-a juntar-se a nós e, há mais de década,

temos regularmente trabalhado no diagnóstico e tratamento da

HM. Hoje professora afiliada da Disciplina de Anestesiologia Dor e

Medicina Intensiva da EPM-UNIFESP, Helga Silva dirige o

laboratório de investigação em HM, mantém rede de colaboração

com pesquisadores e geneticistas daUniversidade de São Paulo,

abrindoassim amplas perspectivas no diagnóstico e investigação

da HM.

Como a HM é hereditária, todos os membros de uma família

em que ocorreu a HM devem ser considerados susceptíveis até

que se prove o contrário por meio da investigação com o teste de

contratura muscular (AMARAL et al., 2002). Exposições anteriores

a agentes desencadeantes sem complicações não significam

ausência de susceptibilidade, visto que as crises podem surgir

após múltiplas anestesias com halogenados. (SILVA, 1999).

Assim, o teste de contratura muscular com halotano e cafeína

está indicado na pesquisa de susceptibilidade a HM, seja na

confirmação do diagnóstico clínico, seja na investigação de

familiares suspeitos.

Pacientes acometidos de doença muscular estrutural com

cores (falhas), tipo central core (central core disease ou CCD) ou

multiminicore, bem como portadores da síndrome de King-

Denborough e seus familiares, são também, a princípio,

31

considerados susceptíveis, visto que, neles, o teste de contratura

frequentemente resulta positivo (McPHERSON e TAYLOR, 1981).

A HM também tem sido associada ocasionalmente a várias

doenças neuromusculares, como distrofias musculares, miotonias,

paralisias periódicas e doenças metabólicas, como glicogenoses e

miopatias mitocondriais. Não é claro se estes pacientes são

susceptíveis à HM ou padecem também de distúrbios na

regulação da homeostase do cálcio intracelular, mas de natureza

diversa (SILVA, 1999).

São assim encaminhados para avaliação de susceptibilidade

à HM aqueles indivíduos com antecedentes pessoais ou familiares

sugestivos de HM, hipertonia de masseter, HM de esforço,

síndrome neuroléptica maligna, miopatia tipo central core (central

core disease ou CCD) ou multiminicore, rabdomiólise. Também

são considerados os antecedentes de morte durante anestesia,

morte durante exercício, doença osteo-articular e/ou

malformações congênitas, intolerância ao esforço e/ou ao calor,

morte súbita do berço, miopatia e neuropatia. Evita-se testar

crianças abaixo dos 14 anos. Nessas situações deve-se investigar

os pais (SILVA 1999). Nesta situação são examinados ambos os

genitores, uma vez que tanto um como outro, podem ser

susceptíveis e acometidos de mutações diferentes (MAURITZ et

al., 1998).

Na atualidade, o método padrão aplicado para diagnóstico de

susceptibilidade à HM é o teste da contratura muscular in vitro

após exposição a cafeína e halotano.

Nos testes de contratura in vitro, fragmentos musculares são

conectados a um transdutor que afere seu tônus e o grau de

contração quando submetidos à estimulação elétrica. Estes

32

fragmentos são imersos em banho onde se acrescenta cafeína ou,

por borbulhamento, halotano, em doses única ou crescentes

(ELLIS et al., 1984, LARACH, 1989, ØRDING, 1988, ØRDING et

al., 1988). O princípio desta técnica é mimetizar in vitro as

condições fisiológicas do músculo e reproduzir a situação in vivo

de exposição durante anestesia com halogenado

Em indivíduos susceptíveis à HM, observa-se, no teste in

vitro, contratura acentuada (rigidez) do músculo quando ao banho

se acrescenta halotano (anestésico halogenado indutor de crises

de HM) ou cafeína (substância habitualmente usada para produzir

a contração muscular em experimentos laboratoriais). Esta

resposta não é observada com a mesma intensidade no músculo

de indivíduos normais. Em outras palavras, a diferença entre

indivíduos normais e susceptíveis é o grau de contratura obtido

face a exposição a diferentes concentrações de cafeína e

halotano. Faz-se, portanto, necessário padronizar o método, sorte

a definir a susceptibilidade à HM.

Em 1983, a partir dos laboratórios de inventigação sobre HM

na Europa, criou-se oGrupo Europeu de Hipertermia Maligna

(EMHG - European Malignant Hyperthermia

Group;www.emgh.org)(ELLIS et al., 1984) que, entre outras

iniciativas, implementou a triagem familiar e a padronização do

teste de contratura, denominado IVCT ou in vitro contracture test.

O protocolo norte-americano foi uniformizado pelo Grupo Norte-

Americano de MH (www.mhaus.org) em 1989 e é conhecido como

CHCT ou caffeine halothane muscle contracture test) (LARACH,

1989).

No Centro de Estudo, Diagnóstico e Investigação de

Hipertermia Maligna (CEDHIMA) da Disciplina de Anestesiologia,

33

Dor e Medicina Intensiva Cirúrgica - Departamento de Cirurgia –

EPM- UNIFESP, os testes de contratura muscular são realizados

segundo o protocolo proposto pelo EMHG.

Segundo esse protocolo, retira-se, para investigação in vitro,

fragmentos de 15-25 mm de comprimento e 5 mm de espessura

do músculo quadríceps femoral. Este procedimento é realizado

sob anestesia geral, espinal ou bloqueio regional. Os fragmentos

de músculo são mantidos em solução carboxigenada de Krebs-

Ringer contendo NaCl 118,1 mMol/litro, KCl 3,4 mMol/litro, MgSO4

0,8 mMol.L-1, KH2PO4 1,2 mMol.L-1, glicose 11,1 mMol. L-1,

NaHCO3 25,0 mMol.L-1, CaCl2.6H2O 2,5 mMol.L-1 e pH 7,4 e

transportados para o laboratório em temperatura ambiente. Para

garantir a viabilidade do material, não se permite ultrapassar 5

horas, da retirada do músculo à conclusão do teste. A

concentração dos componentes da solução de preservação e

aferida mensalmente e mantida dentro de limites ±10%.

Sob lupa, os fragmentos de músculo são dissecados em

outros mais finos (2 a 3 mm) e atados, em uma das extremidades,

a um eletrodo de prata e, na outra, a um transdutor de força

(Narco Bio Systems, International Biomedical, EUA). As cubas de

teste são aquecidas a 37°C por água circulante controlada por

termostato (Mecânica Castro Saraiva, Brasil) e preenchidas

intermitentemente com solução de Krebs-Ringer continuamente

oxigenada com carbogênio. A viabilidade do músculo durante o

teste é demonstrada por meio de estimulação contínua com

impulsos elétricos supra-máximos de 1-2 ms e frequência de 0,2

Hz (estimulador Boeck, Brasil). A intensidade de contração do

músculo é transmitida a transdutor de força acoplado a

amplificador/transformador analógico-digital e registrada em

34

tempo real em computador, utilizando-se programa de aquisição

de dados biológicos AQDados (Links, Brasil).

São realizados pelo menos quatro testes por paciente: dois

estáticos com cafeína e dois estáticos com halotano. Ao final do

teste de contratura, todos os gráficos de contração são impressos.

Nos testes estáticos, a tensão no músculo é gradualmente

elevada para produzir uma tensão de contração razoável, que é

aproximadamente de 2 g de carga. Aguarda-se que a preparação

se estabilize não menos que 10 minutos antes de iniciar o

estímulo com os agentes provocadores.

Para o teste estático cumulativo de cafeína e a medida do

limiar para esta substância, sua concentração na solução do

banho é aumentada gradualmente: 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0 e

32,0 mMol.L-1. Cada concentração sucessiva de cafeína é

administrada tão logo o patamar de contração máxima seja

alcançado ou, se não ocorrer contração após exposição a dada

concentração de cafeína durante três minutos. O resultado do

teste é referido como o limiar à cafeína, definido como a menor

concentração de cafeína que produz um aumento mínimo de 0,2 g

da tensão basal.

Para o teste estático cumulativo de halotano e a medida do

limiar para o halotano, a concentração nominal de halotano

vaporizada na solução do banho, é aumentada gradualmente: 0,5;

1,0; 2,0 e 3,0 %. Cada concentração sucessiva de halotano é

mantida por cinco minutos. O resultado do teste é referido como o

limiar ao halotano, que é a menor concentração de halotano que

produz um aumento mínimo de 0,2 g da tensão basal. Durante

todo o teste, a concentração de halotano vaporizada é duplamente

35

controlada com vaporizador de halotano (Takaoka, Brasil) e

monitor de agentes anestésicos (Ohmeda, EUA).

Os resultados permitem classificar os pacientes em 3 Grupos

“Susceptível” (MHS), “Não Susceptível” (MHN) e “Equívoco”

(MHE) para MH.

No MHS obtém-se o limiar à cafeína com concentração de

cafeína igual ou menor que 2,0 mMol.L-1 e limiar ao halotano com

concentrações até 2,0% deste agente. No MHN, o limiar à cafeína

é obtido com concentração de cafeína a partir de 3,0 mMol.L-1 e o

limiar ao halotano com concentrações a partir de 3,0%. Quando o

limiar à cafeína é obtido com concentração de cafeína de 2,0

mMol ou menos e o limiar ao halotano com concentrações iguais

ou superiores a 3,0%, os pacientes são classificados MHE. Da

mesma forma, são classificados MHE aqueles em quem o limiar à

cafeína é obtido com concentração 3,0 mMol de cafeína ou mais e

o limiar ao halotano com 2,0% ou menos. Os pacientes MHE são

tratados como susceptíveis. Aguarda-se que, no futuro, a

investigação genética possa definir melhor sua condição.

Para receber aval do Grupo Europeu de Hipertermia Maligna,

o laboratório de diagnóstico de susceptibilidade à HM deve aplicar

o IVCT, como acima descrito, em indivíduos controles (sem

antecedentes pessoais ou familiares de HM) e obter neles

resultados dentro dos limites normais (ELLIS et al., 1984). Além

disso, deve-se obter resultados positivos em indivíduos que

sobreviveram a um episódio que preencha os critérios clínico-

laboratoriais de HM. Nesse sentido, desde 1997 o CEDHIMA é

membro associado do Grupo Europeu de Hipertermia Maligna

tendo sido Acreditado após vistoria do EGMH presidida por Albert

Urwyler, em Maio de 2014 (ANEXO 10).

36

Entre as diferenças a assinalar entre os protocolos europeu e

norte-americano tem-se os níveis de corte para contratura

muscular, 0,2 g para halotano 2% ou cafeína 2 mM.L-1 no

protocolo europeu, ≥ 0,7 g para halotano e ≥ 0,3 g para cafeína no

americano; o número de fragmentos estudados, 4 fragmentos no

protocolo europeu e 6 no americano; administração de halotano

em dose única de 3% no protocolo americano e crescente, de 0,5

a 3%, no europeu (SILVA, ANDRADE, AMARAL, 2014). No

protocolo americano não há MHE, visto que a positividade à

exposição a pelo menos um dos agentes provocadores define o

paciente como MHS.

As diferenças entre os protocolos refletem-se na sensibilidade

e especificidade dos resultados. Com o protocolo europeu, a

sensibilidade é 90%, e a especificidade, 94%; com o norte-

americano, a sensibilidade está entre 91 e 97%, e a

especificidade, entre 53 e 100% (ALLEN et al., 1998, ELLIS et al.,

1992, ISAACS; BADENHORST, 1993, LARACH et al., 1992a,

LARACH et al., 1992b, LARACH, 1993, ØRDING et al., 1997,

WEDEL et al., 1994).

Seja qual for o protocolo adotado, tem-se a considerar os

fatores que possam alterar a resposta do músculo e prejudicar o

diagnóstico; diminuição da temperatura (atenuação da contração

muscular), a perda da viabilidade do tecido ao longo do tempo

(ausência de contração mínima de 1 g após estímulo elétrico

indica inviabilidade do músculo testado), as dimensões do

fragmento de músculo testado (a área transversa afeta a

contratilidade), a idade (evita-se testar crianças abaixo de 14

anos; SILVA, 1999). Recomenda-se intervalo de, no mínimo, 3

meses entre um episódio de HM e o teste, sorte que a

37

recuperação do tecido muscular possibilite testá-lo. Da mesma

forma, interrompe-se a administração de fármacos que possam

influenciar os resultados dos testes de contratura, como

bloqueadores de canais de cálcio e propranolol (ADNET et al.,

1990; ORDING, 1989).

Informações atualizadas sobre Centros de Investigação de

Hipertermia Maligna podem ser encontradas nos sites

https://emhg.org/mh-units/emgh-member-labs/ e

http://www.mhaus.org/. Há hoje 36 Centros de Investigação de

Hipertemia Maligna em atividade no mundo, 30 deles na Europa.

O EGMH acredita hoje 16 destes centros, um deles o CEDHIMA

da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Medicina Intensiva –

EPM/UNIFESP.

De 2004a 2014 (julho), o CEDHIMA da Disciplina de

Anestesiologia, Dor e Medicina Intensiva – EPM/UNIFESP

realizou 134 IVCTs, sendo 34 MHS, 47 MHE e 53 MHN.

A análise desses resultados ao longo do tempo mostra

aumento do número dos casos negativos (HMN) de 37%, entre

2004 e 2010, para 50% nos últimos 18 meses. Isto também é

observado em outros laboratórios. A frequência de indivíduos

susceptíveis à HM nos vários centros de diagnóstico tende a ser

mais elevada no início de seu funcionamento: Elliset al. (1986)

referem 43%, Hacklet al. (1990), 62% e Mauritzet al. (1988), 61

famílias de 66 testadas. Isso sugere que apenas os pacientes com

quadros clínicos mais graves estão sendo encaminhados para

investigação. O resultados negativos são mais frequentes com o

passar do tempo (ELLISet al., 1986).

Tem-se buscado melhorar a especificidade e sensibilidade

dos testes de contratura muscular com outros fármacos como

38

rianodina (alcalóide com ação direta sobre o receptor), cloro-

cresol (aditivo da succinilcolina) e sevoflurano (BAURet al., 2000,

REUTERet al., 2003, SNOECK et al., 2000), sem que ainda se

haja demonstrado vantagens adicionais. Ao lado disso, procura-se

melhor definição dos pacientes do grupo MHE e concordância

entre teste de contratura e mutações específicas.

39

VII. Perspectivas

Com os parágrafos que precederam este, pretendeu-

sedelineara evolução do conhecimento acerca dos vários

aspectos da HM e o desenvolvimento dos meios necessários para

seu controle, no mundo e, em particular, em nosso País.

Nestes pouco mais de cinquenta anos do relato de

Denborough (1960) muito se progrediu neste campo, mas resta

ainda considerável caminho a trilhar. Tem-se, sem dúvida, de

consolidar entre anestesistas, cirurgiões, neurologistas e

intensivistas o conhecimento sobre HM. Em âmbito nacional faz-

se necessário estendera todo território brasileiro a legislação que

hoje protege apenas os assistidos no Estado de São Paulo e na

cidade de Vitória; exigir a observância das Diretrizes e o

cumprimento das resoluções e leis que regem esta matéria e

assim garantir a segurança de todas as pessoas; facilitar o acesso

ao diagnóstico e ampliar o registro de susceptíveis, nele incluindo

40

o cadastro genético; contribuir para o desenvolvimento da

pesquisa em HM e sua associação com outras miopatias. Enfim,

no contexto da HM, trazer segurança à prática clínica e ampliar os

horizontes da Ciência Médica.

41

VIII. Referências bibliográficas

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55

IX. Anexos

56

Anexo I

57

58

59

Anexo II

60

61

62

63

64

65

66

67

Anexo III

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

Anexo IV

83

84

Anexo V

85

86

87

Anexo VI

88

89

90

Anexo VII

91

92

Anexo VIII

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

Anexo IX

107

108

109

110

111

Anexo X

112