1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

TEZĂ DE DOCTORAT

REZUMAT

CORELAȚII CLINICO-HISTOLOGICE ÎN ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE

ISCHEMICE

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, Prof. dr. LAURENŢIU MOGOANTĂ DOCTORAND, Dr. ANCA-ȘTEFANIA SLUJITORU

CRAIOVA - 2012

2

CUPRINS A. PARTEA GENERALĂ

INTRODUCERE.....................................................................................................3 CAPITOLUL I ANATOMIA ȘI HISTOFIZIOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL.......................3

CAPITOLUL II ANATOMIA SISTEMULUI VASCULAR CEREBRAL...................................4

CAPITOLUL III ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE..........................4

B. PARTEA PERSONALĂ CAPITOLUL IV OBIECTIVELE TEZEI..........................................................................................6 CAPITOLUL V STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL AVC ISCHEMICE ÎN PERIOADA 2005-2011…………………………………………………………................................................7 CAPITOLUL VI

STUDIUL HISTOLOGIC AL ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE...................8

CAPITOLUL VII STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL ACCIDENTELOR VASCULARE ISCHEMICE..........................................................................................................10 CAPITOLUL VIII CONCLUZII..........................................................................................................10

BIBLIOGRAFIE...................................................................................................11

3

A. PARTEA GENERALĂ

INTRODUCERE Accidentul vascular cerebral (AVC) reprezintă o urgență majoră și o importantă

problemă de sănătate publică, caracterizată prin morbiditate și mortalitate foarte ridicate,

consecințe sechelare handicapante, necesitând costuri exorbitante pentru sistemele de asigurări

de sănătate.

La nivel mondial, accidentul vascular cerebral ucide, anual, cinci milioane de vieți și

provoacă dizabilități severe altor cinci milioane de oameni [1].

În Europa, incidența accidentului vascular cerebral variază de la o țară la alta, fiind

estimată între 100 și 200 accidente vasculare cerebrale noi la 100.000 de locuitori anual,

reprezentând o imensă povară economică. S-au observat diferențe mari de incidență, prevalență

și mortalitate între Europa de Est și cea de Vest. Acest fapt a fost atribuit diferențelor între

factorii de risc rezultând într-o formă mai severă de AVC în Europa de Est [2].

Din punct de vedere epidemiologic, accidentele vasculare cerebrale reprezintă în

România prima cauză de deces în cadrul bolilor vasculare, adică al bolilor cerebro-vasculare și

cardio-vasculare considerate la un loc, înregistrându-se aproximativ 300 de accidente vasculare

cerebrale noi la suta de mii de locuitori, față de o medie europeană de până în 200 de AVC.

Dintre pacienţii care supravieţuiesc unui accident vascular, o treime prezintă o

îmbunătăţire a stării generale în prima săptămână de evoluţie, 40% prezintă o evoluţie lentă, cu

apariţia unor disabilităţii permanente, în timp ce 20% suferă o agravare a simtomatologiei iniţiale

în decursul primei săptămâni de evoluţie [3].

CAPITOLUL I ANATOMIA ȘI HISTOFIZIOLOGIA

SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Sistemul nervos este constituit din peste 100 miliarde de neuroni care asigură integrarea

organismului în mediul extern şi coordonarea funcţiilor organelor interne. Considerat ca fiind cel

mai complex sistem din organismul uman, sistemul nervos este format dintr-un ansamblu de

organe formate din ţesut nervos, vase sanguine şi ţesut conjunctiv [4].

Sistemul nervos uman este împărțit în sistem nervos periferic și sistem nervos central.

Creierul și măduva spinării constituie sistemul nervos central (SNC), iar nervii cranieni, spinali,

autonomi și ganglionii lor formează sistemul nervos periferic (SNP). Sistemul nervos este format

din parenchim şi stromă. Parenchimul sistemului nervos central este constituit din totalitatea

4

celulelor nervoase. Stroma este formată din celule gliale, fine elemente conjunctive şi capilare

sanguine [5]. Parenchimul sistemului nervos este organizat în două structuri tisulare distincte, ca

aspect morfologic şi funcţional: substanţa cenuşie și substanţa albă.

Substanţa cenuşie este constituită din corpi neuronali, dendrite, porţiunea iniţială,

nemielinizată a axonilor şi din celule nevroglice; în plus, la nivelul substanţei cenuşii există o

bogată reţea de vase sanguine, mai ales capilare, care permite desfăşurarea unui metabolism

oxidativ intens, specific neuronilor

Substanţa albă este formată în principal din axoni mielinizaţi dispuşi paralel, grupaţi în

fascicule şi cordoane.

CAPITOLUL II ANATOMIA SISTEMULUI VASCULAR CEREBRAL

Vascularizaţia arterială cerebrală este asigurată de un sistem anastomotic alcătuit din

arterele vertebrale şi arterele carotide interne, sistem situat la baza creierului în spaţiul

subarahnoidian.

Arterele carotide asigură 75% din debitul cerebral.

Arterele carotide interne (ACI) asigură vascularizația porţiunii anterioare a encefalului

şi a ochiului. Se consideră că 2/3 din debitul arterei carotide comune este preluat de către ACI. În

traiectul său artera carotidă internă dă numeroase ramuri colaterale și terminale [6].

Ramurile terminale sunt reprezentate de: artera cerebrală anterioară, artera cerebrală

mijlocie sau sylviană, artera coroidiana anterioara și artera comunicantă posterioară.

Cel mai important ram al ACI din punct de vedere histopatologic şi clinic este artera

sylviană sau artera cerebrală medie (ACM)

Arterele vertebrale (AV) vascularizează regiunea posterioară a encefalului (trunchiul

cerebral, cerebelul şi lobul occipital). Cele două AV se unesc pe linia mediană formând

trunchiul bazilar (TB). Din TB se desprind arterele pontine, artera labirintică, artera

cerebeloasă antero-inferioară, artera cerebeloasă superioară și artera cerebrală posterioară.

CAPITOLUL III ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE

DEFINIȚIE

Cea mai recentă definiție consideră un stroke ca și constituit dacă fie simptomele clinice

au durata de peste 24 de ore, fie simptomele se remit sub acest interval, dar imagistica pune în

evidență o leziune ischemică acută în concordanță cu tabloul clinic al ictusului [7]. AVC

5

ischemic se caracterizează prin suferința ischemică definitivă a parenchimului cerebral într-o arie

în care debitul sanguin cerebral regional scade sub pragul de 10 ml/100g țesut/min, secundar

ocluziei parțiale sau totale a unei artere sau vene cerebrale.

ETIOPATOGENIA ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE

Etiologia bolii cerebrovasculare ischemice este reprezentată de trei largi categorii:

tromboza, embolia, deteriorarea critică a hemodinamicii cerebrale ”infarcte de flux scăzut”.

Cele mai frevente cauze de infarct cerebral sunt aterotromboza (ateroscleroza cu

trombembolism) și embolismul cardiogen. Fibrilația atrială nereumatică este cea mai frecventă

cauză de embolism cerebral.

Factorii care cresc riscul unui accident vascular cerebral ischemic sunt multipli. Aceștia

se împart în factori care pot fi modificați prin tratament și schimbarea modului de viața și factori

care nu pot fi modificați [7]. Factorii care pot fi modificați sunt reprezentați de: hipertensiunea,

diabetul zaharat, nivelul sanguin crescut al colesterolului, fumatul de țigarete, consumul excesiv

de alcool, obezitatea, sedentarismul, fibrilația atrială, infarctul miocardic acut, cardiomiopatii,

valvulopatii cardiace, stările de hipercoagulabilitate sanguină, utilizarea anticoncepționalelor

orale. Factorii care nu pot fi modificați sunt: vârsta, sexul, rasa, istoricul familial de evenimente

cerebrovasculare, antecedentele personale de evenimente cerebrovasculare.

FIZIOPATOLOGIA ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE

STADIALIZAREA FIZIOPATOLOGICĂ

• Faza acută de necroză ischemică (de la debut – ziua a treia)

• Faza subacută de resorbție (ziua a patra – șase săptămâni)

• Faza cronică sechelară (faza de organizare) (după șase săptămâni)

MECANISMELE INJURIEI NEURONALE

Scăderea fluxului sanguin cerebral sub 10 ml/100g țesut / minut determină infarctizarea

parenchimului cerebral, mărimea zonei de necroză ischemică fiind dependentă de calibrul

arterei ocluzionate și de eficiența circulației colaterale (arterele comunicante ale cercului Willis,

anastomozele extra-intracraniene, arterele leptomeningeale). În primele 24 de ore în jurul

nucleului central de necroză ischemică persistă o zonă de ”penumbră ischemică” în care se

întâlnește doar o alterare metabolică sau funcțională a structurilor, datorită persistenței unei

perfuzii în zona respectivă de 15-25 ml/100 g țesut/minut (”perfuzie de mizerie”). În zona

periferică de hipoperfuzie se menține și funcția cerebrală, cu o perfuzie regională de 25-80

ml/100 g țesut/minut [8].

Influxul intracelular al apei determină edemul citotoxic, ce predomină în substanța

cenușie. Substratul histopatologic al acestuia îl constituie edemul astrocitelor perivasculare și al

6

celulelor endoteliale. Prăbușirea barierei hematoencefalice cu fuga apei și macromoleculelor

proteice din spațiul intravascular în cel interstițial, determină apariția edemului vasogenic, ce

cuprinde atât substanța cenușie cât și substanța albă

Cele două procese care se soldează cu moarte neuronală sunt necroza de lichefacție și

apoptoza. Necroza de lichefacție are la bază denaturarea proteinelor, atât a celor de structură cât

şi a celor enzimatice. Procesul stă la baza unor fenomene prin care celulele mor atunci cînd și-au

îndeplinit funcția sau rolul.

MANIFESTĂRILE CLINICE ALE ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE

ISCHEMICE

Ocluzia unei artere cerebrale duce la apariția unui tablou clinic specific, în funcție de

regiunea cerebrală afectată (sindroame topografice vasculare).

INVESTIGAȚII PARACLINICE ÎN ACCIDENTELE VASCULARE

CEREBRALE ISCHEMICE Pacienții cu AVC trebuie să aibă acces prioritar la imagistica cerebrală, deoarece timpul

este crucial. Examenul CT cerebral disponibil în general, identifică majoritatea afecțiunilor care

mimează AVC, distinge AVC ischemic de cel hemoragic în primele 5-7 zile [9-11]. CT cerebral

este înalt specifică pentru identificarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice [12-14].

B. PARTEA PERSONALĂ

CAPITOLUL IV OBIECTIVELE STUDIULUI

În prezenta teză ne-am propus să efectuăm:

1. Un studiu clinico-statistic retrospectiv privind accidentele vasculare cerebrale

ischemice într-un spital reprezentativ, care să evidenţieze următoarele aspecte ale afecțiunii:

stabilirea incidenței accidentelor vasculare cerebrale ischemice pe o perioadă de șapte ani cu

distribuție pe sexe, medii de proveniență, grupe de vârstă; evaluarea factorilor de risc vascular

modificabili; determinarea particularităților evolutive și prognostice ale stroke-ului ischemic și

precizarea factorilor neurologici și comorbiditățile care duc la evoluția nefavorabilă; precizarea

rolului explorării imagistice cerebrale precoce în diagnosticul de urgență și în evoluția stroke-

ului ischemic acut; corelarea aspectelor clinico- imagistice cu evoluţia pacinţilor cu AVC.

2. Un studiu histologic asupra creierului uman provenit de la persoane decedate prin

AVC ischemice, pentru a evidenţia: modificările parenchimului cerebral la nivelul leziunii şi

7

perilezional, modificările arterelor meningo-cerebrale; modificările vaselor cerebrale mici

intraparenchimatoase;modificările barierei hematoencefalice.

3. Un studiu imunohistochimic, în completarea studiului histopatologic pentru a

evidenţia: reacţia sistemului monocito-macrofagic; reacţia sistemului glial; procesul de apoptoză

neuronală; modificărilor endoteliului vascular ca element esențial al barierei hematoencefalice.

CAPITOLUL V

STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL AVC ISCHEMICE IN PERIOADA

2005-2011 Am realizat un studiu clinico-statistic epidemiologic de tip retrospectiv efectuat pe un

interval de 7 ani, respectiv intervalul 2005-2011, luând în studiu toate cazurile de AVC

ischemice (10908) internate în Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie din Craiova. Au fost analizate

atât foile de observație clinică cât și datele statistice oferite de biroul de Statistică al Spitalului.

În ceea ce privește distribuția AVC ishemice după sex, am remarcat că infarctele

cerebrale au apărut mai frecvent la persoanele de sex masculin - 51% și mai puțin frecvent la

persoanele de sex feminin– 49%.

Studiul distribuției ischemiei cerebrale în funcție de mediul de proveniență ne-a permis să

remarcăm că există diferențe majore între mediul urban și cel rural – 56 % din cazuri au

provenit din mediul rural și numai - 44% din cazuri din mediul urban, aspecte care ridică

probleme deosebite privind asistența medicală în mediul rural, modalitatea de alimentație și

măsurile de prevenție în aceste zone.

În ceea ce priveşte repartiţia pe grupe de vârstă, incidenţa cea mai mare s-a înregistrat în

intervalul de vârstă 65-74 ani – 38%. Repartiția anuală a AVC ischemice a fost foarte apropiată

de la un an la altul.

Mortalitatea generală la pacienții internați în perioada 2005-2011 cu AVC ischemic în

Spitalul de Clinic de Neuropsihiatrie din Craiova, a fost de 3,6%; cea mai mică mortalitate a fost

înregistrată în anul 2006 când s-au găsit doar 2,3% decedați din totalul pacienților internați cu

AVC ischemic, iar cea mai mare mortalitate a fost în anul 2010 când s-a înregistrat un procent de

4,14% decese. Comparativ cu alte statistici internaționale, potrivit cărora mortalitatea cumulativă

la o lună după AVC ischemic este de 5% [15] , mortalitatea înregistrată la Spitalul Clinic de

Neuropsihiatrie din Craiova este extrem de mică, ceea ce nu corespunde gravității afecțiunii,

deoarece majoritatea pacienților cu AVC cu prognostic nefast sunt externați la cererea familiei și

8

decesul se înregistrează la domiciliul pacientului. De Jong și alții au observat o rată a mortalității

la o lună de 10% la 998 pacienți aflați la primul AVC ischemic [16] .

Dintre factorii etiopatogenici analizați, AVC ischemice s-au corelat cu HTA într-un

procent foarte ridicat (65,87%), cu dislipidemia (58%), cardiopatia ischemică (48%), AIT în

antecedente (41%), abuzul de alcool (37%), fumatul (32%), diabetul zaharat (25%), fibrilația

atrială(23%), infarctul miocardic în antecedente (18%).

Tulburările neurologice predominante la internare au fost deficitele motorii - 81%,

tulburările de limbaj şi de vorbire - 68%, tulburările senzitive – 37% , tulburările de câmp

vizual– 24%, tulburările sugerând afectarea teritoriului posterior - 21%, alterarea stării de

conştienţă a fost consemnată, la internare, la un număr relativ mic de pacienţi (8,61%), explicabil

prin relativa rapidă prezentare la urgenţă şi spitalizare.

Explorarea imagistică cerebrală de bază, în urgenţă şi în cursul spitalizării, a fost CT,

efectuată la toţi cei 10908 de pacienţii. În ceea ce privește topografia vasculară a leziunilor

tomografice, cele mai frecvente au fost în teritoriul ACM - 72% din totalul infarctelor cerebrale.

În evoluţia pacienţilor cu AVC ischemic, în perioada de spitalizare, s-a înregistrat o

evoluţie favorabilă la 82% din cazuri, agravarea la 14,4% din cazuri și decesul la 3,6% din

cazuri.

Principalii factori de prognostic nefavorabil în lotul studiat au fost: vârsta înaintată şi

comorbidităţile majore (DZ, HTA necontrolată); localizările „strategice” ale AVC (infarcte în

teritoriul vertebro-bazilar, care afectează partea ventro-laterală a bulbului rahidian; infarcte

cerebeloase de mari dimensiuni, AVC ischemice carotidiene de mari dimensiuni (teritoriul ACM

complet sau ACI complet) şi coma la debut; complicaţiile neurologice majore ale stroke-ului

ischemic (transformarea hemoragică, efectul de masă şi recurența AVC); complicaţiile cardiace

(sindromul coronarian acut şi insuficienţa cardiacă).

CAPITOLUL VI

STUDIUL HISTOLOGIC AL ACCIDENTELOR

VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE Pentru studiul histopatologic s-au utilizat fragmente de encefal recoltate cu ocazia

efectuării necropsiei de la un număr de 83 de pacienţi, diagnosticaţi clinic şi imagistic cu

accident vascular cerebral ischemic, internaţi în Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie din Craiova în

perioada 2005-2011. Preparatele histologice au fost colorate cu hematoxilină-eozină, cea mai

utilizată metodă de evidenţiere a ţesuturilor și cu tricromicul pe bază de albastru de toluidină

după metoda Masson.

9

Pornind de la ideea că modificările țesutului nervos sunt extrem de diferite de la o zonă la

alta, în funcție de mărimea focarului ischemic, de vasele interesate de procesul fiziopatologic

ischemic, de circulația colaterală și de prezența eventualelor anastomoze, precum și de starea

generală a sistemului vascular cerebral, de eventualele comorbidități, doctoranda a evaluat starea

celulelor nervoase în focarul ischemic, perilezional (în zona de penumbră ischemică) și la

distanță de focarul ischemic, modificările arterelor meningo-cerebrale, modificările vaselor

cerebrale mici intraparenchimatoase și ale barierei hematoencefalice, în corelație cu timpul scurs

de la apariția simptomatologiei (a semnelor clinice care corespundeau instalării ischemiei

cerebrale) și decesul pacientului.

Din totalul celor 83 de pacienți luați în studiu: 57% au decedat în primele trei zile de la

debutul AVC ischemic, 15% în zilele patru și șapte de la debutul ischemiei cerebrale și 8% au

decedat după șapte zile de la debutul ischemiei cerebrale.

La 3 zile de la debutul ischemiei cerebrale, în zona lezională marea majoritate a

neuronilor, cât și celulele gliale au suferit un proces de necroză. O altă parte a neuronilor, în

special neuronii de talie mai mare, au suferit un proces de balonizare. În zonele de la periferia

miezului focarului de infarct (penumbra ischemică), am evidențiat prezența neuronilor

caracteristici ”neuroni roșii” sau neuroni ischemici, neuroni condensați și fantome neuronale.

Infiltratele hemoragice în parenchimul cerebral au fost prezente atât în zona lezională, în jurul

focarului ischemic cât și la distanță de acesta. Prezența celulelor sistemului imunitar în focarul de

ischemie cerebrală și în zona de penumbră a fost redusă. Leziunile parenchimului cerebral au

diminuat din centrul focarului ischemic spre periferie, spre zona de penumbră ischemică.

Apariția edemului perineuronal și perivascular s-a remarcat încă din primele 3 zile de la debutul

afecțiunii. La nivelul substanței albe, s-au remarcat fibre nervoase demielinizate cu un aspect

spongios la distanță de focarul de ischemie, ceea ce pledează pentru ideea ca această

demielinizare este secundară morții corpilor neuronali.

La 4-7 zile de la debutul infarctului cerebral, modificările parenchimului cerebral s-au

intensificat o dată cu trecerea timpului. Reducerea populației neuronale a fost semnalată nu

numai în apropierea focarului ischemic, ci și la distanță de acesta. Atât în focarul ischemic cât și

în zona de penumbră s-a observat prezența a numeroase macrofage de mari dimensiuni.

După 7 zile de la debutul infarctului cerebral, deteriorarea parenchimului cerebral pare

a se continua cu trecerea timpului, atât în focarul ischemic, în zona de penumbră cât și în restul

sistemului nervos central. În focarul de ischemie cerebrală s-a constatat o aglomerare masivă de

macrofage care au rolul de a înlătura țesutul necrotic.

10

Întreaga microcirculație cerebrală a prezentat modificări microscopice în AVC ischemic,

indiferent de timpul scurs de la producerea leziunii până la examinarea histologică. La nivelul

vaselor mari s-au evidenţiat leziuni de ateroscleroză în special la nivelul arterelor meningeale;

frecvent s-au observat leziuni intraparietale, cu dezorganizarea peretelui arterial. În focarul

ischemic, vasele de calibru mic, arteriole, capilare și venule, au fost complet destructurate.

Vasele din zona de penumbră ischemică și-au păstrat parțial integritatea morfologică, ele apărând

cel mai adesea congestionate, cu pereții deformați, cu extravazat hematic sau edem perivascular.

CAPITOLUL VII

STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL ACCIDENTELOR

VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE În completarea datelor de microscopie, am efectuat și un studiu imunohistochimic, prin

utilizarea celor patru imunomarkeri: GFAP – pentru evidențierea reacției celulelor gliale; CD68

pentru punerea în evidență a macrofagelor; caspaza 3 pentru evidențierea procesului de apoptoză

neuronală; CD31 pentru evidențierea modificărilor endoteliului vascular.

Studiul imunohistochimic a pus în evidenţă o reacţie intensă a celulelor sistemului

monocito-macrofagic şi astrocitar după 3-5 zile, atât perilezional cât şi perivascular. . Ceea ce s-a

remarcat nu a fost creșterea numerică a celulelor gliale, ci mai degrabă creșterea numărului,

volumului și lungimii prelungirilor astrocitare.

Pentru evaluarea procesului de apoptoză neuronală am ales pentru studiu zonele cerebrale

din apropierea focarului ischemic sau de la distanță de acesta La pacienții decedați după 3 zile și

respectiv după 7 zile de la debutul ischemiei cerebrale, numărul de neuroni caspazo-pozitivi găsit

de aceasta a fost mai mic decât la pacienții decedați în primele 3 zile, ceea ce demonstrează că

cea mai mare parte a neuronilor din zona adiacentă focarului ischemic mor în primele zile atât

prin necroză cât și prin apoptoză.

CAPITOLUL VIII

CONCLUZII FINALE Coroborând rezultatele celor trei studii, s-au stabilit următoarele corelații clinico-

histologice:

- necroza de lichefacție, glioza astrocitară, fenomenele de fagocitoză sunt cu atât mai

intense cu cât decesul survine mai târziu;

- fenomenele de apoptoză sunt cu atât mai intense cu cât decesul survine mai rapid de

la debutul infarctului;

11

- întreaga microcirculație cerebrală a prezentat modificări microscopice în AVC

ischemic, indiferent de timpul scurs de la producerea leziunii până la examinarea

histologică;

- complicaţiile neurologice majore ale stroke-ului ischemic - fenomenul de

transformare hemoragică, edemul cerebral (surprins histologic sub forma edemului

perivascular și perineuronal) au fost obiectivate microscopic, indiferent de timpul

scurs de la producerea leziunii până la examinarea histologică.

BIBLIOGRAFIE

1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ - Global and regional burden

of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet

2006; 367: 1747-1757.

2. Brainin M, Bornstein N, Boysen G, Demarin V - Acute neurological stroke care in Europe:

results of the European Stroke Care Inventory. Eur J Neurol 2000; 7: 5-10.

3. Hankey GJ - Long-term outcome after ischaemic stroke/transient ischaemic attack.

Cerebrovasc Dis, 2003: 16, Suppl 1, 14-19.

4. Mogoantă L, Mehedinţi T, Bold M, Hâncu M - Histologie medicală ed Aius, 250-252,

2004.

5. Hickey WF: Basic principles of immunological surveillace of normal central nervous

sistem. Glia 36: 118, 2001.

6. Paul A. Young & Paul H. Young – Neuroanatomie generală și clinică, ed Medicală

Callisto, 1-10, 235-248, 2000.

7. Ghid pentru preventia secundara a accidentelor vasculare cerebrale-2007, 4.

8. Ligia Opris. Imagistica cerebrala prin rezonanta magnetica. Editura Solness Timisoara

2004; 6: 230-232.

9. Kidwell Cs, Chalela JA, Saver JL, Starkman S, Hill MD, Demchuck AM, Butman JA, et

alti: Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage. JAMA

2004; 292: 1823-1830.

10. Schellinger PD, Fiebach JB: Intracranial hemorrhage: the role of magnetic resonance

imaging. Neurocrit Care 2004; 1: 31-45.

12

11. Wardlaw Jm, Keir SL, Seymour J, Lewis S, Sandercock Pa, Dennis MS, Cairns J: What is

the best imaging strategy for acute stroke? Health Technol Assess 2004; 8: iii, ixx, 1-180.

12. Von Kummer R, Allen KL, Holle R, Bozzao L, Bastianello S, Manelfe C, Acute stroke:

usefulness of early CT findings before trombolytic therapy. Radiology 1997; 205: 327-333.

13. Dzialowski I, Klotz E, Goericke S, Doerfler A, Forsting M, Von Kummer R: Ischemic

brain tissue watter content: CT monitoring during middle cerebral artery occlusion and

reperfusion in rats. Radiology 2007; 243: 720-726.

14. Hill MD, Rowley HA, Adler F, Eliasziw M, Furlan A, Higashida RT, Wechsler LR,

Roberts HC, Dillon WP, et alti: Selection of acute ischemic stroke patients for intra-arterial

trombolysis with pro-urokinase by using ASPECTS. Stroke 2003; 34: 1925-1931.

15. . Hartmann, MD;, T. Rundek, MD;, H. Mast, MD;, M. C. Paik, PhD;, B. Boden–Albala,

MPH;, J. P. Mohr, MD and R. L. Sacco, MD Mortality and causes of death after first

ischemic stroke. Neurology 2001 Dec 11;57(11):2000-5.

16. Jong G, van Raak L, Kessels F, Lodder J. Stroke subtype and mortality. a follow-up study

in 998 patients with a first cerebral infarct. J Clin Epidemiol. 2003;56:262–8.