Carcinomes infiltrants

Corrélations morphologiques

et biologiques

a.Carcinome infiltrant de type non spécifique ( canalaire TNS)

b.Carcinome lobulaire infiltrant

c.Carcinome tubuleux

d.Carcinome médullaire

e.Carcinomes produisant de la mucine

f.Carcinome cribriforme infiltrant

g.Carcinomes endocrines du sein

e.Carcinome métaplasique

f.Carcinome apocrine

g.Carcinome à cellules riches en lipides

k.Carcinome sécrétant (juvénile)

l.Carcinome adénoïde kystique

m.Carcinome à cellules acineuses

n.Carcinome à cellules claires (riches en glycogène)

o.Carcinome mammaire avec cellules géantes ostéoclastiques

p.Carcinome mammaire avec faits choriocarcinomateux

q.Carcinome oncocytique

r.Tumeurs mélanocytaires

s.Carcinome sébacé

t.Carcinome micropapillaire infiltrant

u.Carcinome mucoépidermoïde

Classification OMS – 2002-2003

Carcinomes infiltrants : 21 types, 75 à 80% des carcinomes dépistés par mammographie

Carcinomes infiltrants du sein

Types histologiques

• Canalaires 70 à 75%

• Lobulaires 10 à 15 %

• Autres 15 %

• Bon pronostic :

• tubuleux, mucineux, cribriforme, sécrétant juvénile,

adénoïde kystique

• Mauvais pronostic loco-régional ou général :

• micropapillaire, métaplasiques

• Forme particulière : médullaires

Carcinome canalaire infiltrant

• Présentation clinique : • masse palpable 70%

• dépistage mammographique

• Age médian : 56 ans

• Bilatéralité : 6 à 8 % des cas

• Emboles vasculaires : 20 à 27% des cas

• Atteinte ganglionnaire axillaire : 20 à 50%

• Aspects mammographiques :

Masse spiculée visible sur toutes les incidences

Carcinome de type canalaire (CCI)

ou de type non spécifique

Carcinome in situ

70 à 80 % des cas

Classification selon le grade histopronostique

de Elston et Ellis

Elston C, Ellis I, Histopathology 1991, 19: 403-410

Blamey et al ONCOPOOL, Eur J Cancer 2010

• scores 3 à 5 = grade I

29% des CCI

• scores 6, 7 = grade II

41% des CCI

• scores 8, 9 = grade III

30% des CCI

Carcinomes LOBULAIRES infiltrants

Macroscopie

• Masse irrégulière et mal définie

• Taille supérieure : CLI 19% > 5cm / CCI 12% > 5cm

CLI CCI

Présentation clinique

• Age :

– age median 45 à 57 ans ( = CCI)

– 2% des carcinomes du sein avant 35ans

– 11% après 75 ans

• Examen clinique :

– Épaississement vague ou induration du sein

– Rétraction cutanée et du mamelon

– En position centrale

– Pas de Paget

• Cancer Controlatéral : risque supérieur que les CCI (RR=1.5 à 1.8)

(metachrone ou synchrone )

• Multicentricité : 31% (x2 supérieure aux CCI)

Mammographie

Aspects radiologiques

• distortion architecturale

• microcalcifications non fréquente

• lesion non visible sur ttes les vues

• taille difficile à évaluer

Echographie• masse hypoéchogène irrégulière,

• ombre postérieure

IRM

Meilleure évaluation de la multifocalité et de la taille

• Aspects spécifiques > 90% de la tumeur

• type classique

• variants :

aspects architecturaux

alveolaire

massif aspects mixtes

aspects cytologiques

pleomorphique

cellules en bague à chaton

CLI : Aspects histologiques

en commun : absence de cohesion intercellulaire

CLI classique

CLI classique

Travées d’une seule épaisseur de cellules

Carcinome lobulaire in situ

associé dans 60 à 90% des cas

Emboles intravasculaires péritumoraux

Atteinte ganglionnaire axillaire des CLI

• ~ 40% de N+

• Parfois cellules isolées dans les sinus

• IHC avec anticorps anti KL1:

– non recommandé

– utile en cas de doute avec des histiocytes

taux faibles : < 5 à 17% des cas

KL1

Variant alvéolaire Variant massif

CLI variant pléomorphe

Cellules non cohésives, grade nucléaire 3,

Nombre de mitoses plus élevé ( 2.5 à > 10 mitoses /10 x g400)

CLI variant à cellules en bague à chaton

Cellules isolées renfermant une vacuole

intracytoplasmique qui refoule le noyau

Bleu Alcian

CLI

immunophénotype- caractéristiques biologiques

CLI CCI

RO + 95% 75%

RP + 75% 75%

HER 2 + 0 - 5% 15 %

Ki67 + 10% 17%

Bcl2 +++ + + (RO+)

Mutations PI3KCA TP53

46% 12%

22% 30%

E-cadherin

-catenin

-catenin or

plakoglobin

p120ctn catenin

E-cadherine

Schéma adapté de van Roy

Gene: chromosome16 en q22.1, gène supresseur de tumeur

Protéine: transmembranaire, adhérence inter-cellulaire

F-actin

Absence d’expression dans 80 à 100%

E-cadherine dans les CLI

Contrôle positif

interne

E-cadherine dans les CCI

Diminution du marquage dans 30 à 60% des cas

Quand utiliser la E-cadhérine ?

• Non requise pour la définition des CLI

• Dans les cas présentant des aspects histologiques

équivoques (traitement néoadjuvant)

• Distinction des variants des CCI

pleomorphe, massif et alvéolaire

• Pour identifier les carcinomes mixtes CLI + CCI et le

carcinome tubulo-lobulaire

Pronostic des CLI

Grade histologique (Elston and Ellis)

grade I (12%) grade II (76%) grade III (12%)

Tubes : 3

Pléomorphisme nucléaire : 1, 2 >> 3

Mitoses : 1 >> 2 >>> 3

Pronostic des CLI

• Déterminé par

– Statut ganglionnaire

– Taille tumorale

– Grade histopronostique

Rakha et al, Breast Can Res and TTT 2007

Profil métastatique des CLI

Sites préférentiels

• os

• tube digestif

• ovaires

• uterus

• méninges

• autres (peau, péritoine, plèvre …)

RO

CK 7

Biopsie fundique

CLI : métastase gastrique

CCI

CLI

2 à 5% des carcinomes mammaires

Au moins 10% de la surface tumorale de type canalaire

Carcinomes mixtes canalaires et lobulaires

Les ILC sont différents des IDC luminaux

Analyse génomique

Gruel et al Eur J Can 2010

Korkola et al, Cancer Res, 2003

Zhao et al, Mol Biol Cell, 2004

Bertucci et al, Oncogene 2008

Gruel et al, Eur J Can 2010

Weigelt et al J Pathol 2010

Les ILC sont différents des IDC luminaux

Analyse transcriptomique

CARCINOMES INFILTRANTS DE BON PRONOSTIC

90% de survie à 10 ans

Critères morphologiques stricts

Carcinome TUBULEUX

• Fréquence : 4 à 7%; 9-19% dans des séries de dépistage

• Age médian : 60 à 70 ans

• Détection: 60 – 70% lésion mammographique, spiculée

• Taille moyenne : 10 mm (<1cm dans 59% des cas)

• Macroscopie : identique à celle des CCI

(consistance dure)

Carcinome TUBULEUX

Histologie

~ 100 % de la surface tumorale

– tubes : d’une seule épaisseur de cellules,

sans cellule myoépithéliale,

ovoïdes, contours anguleux, lumières ouvertes

– cellules : noyaux de bas grade,

polarisés autour de la lumière

pôle apical sécrétoire

Lésions associées

– > 50% des cas : CIS bas grade nucléaire

– lésions de métaplasie cylindrique

– < 50% des cas : CLIS

Carcinome TUBULEUX

Carcinome TUBULEUX

p63

ASA

Carcinome TUBULEUX

• Profil biologique : carcinome bien différencié :

– RO + : 98 à 100%

– RP + : 60 à 70%

– HER2 0%

• Anomalies cytogénétiques :

– Perte fréquente du 16q et rare du 17p

Carcinome TUBULEUX

pronostic• Atteinte ganglionnaire axillaire :

– 0 à 18%

– Dépend de la taille (>1cm)

• Meilleur pronostic / aux carcinomes canalaires infiltrants,

– NSABP 06 : meilleure survie à 10 ans

chez les N- (analyse multivariée)

– métastase à 10 ans

– tubuleux : 0 à 1%

– carcinome grade I : 6% à 10%

• survie globale à 10ans• carcinome grade I 88 %

• Tubuleux 94% à 99%

Goldstein et al Am J Clin Pathol 2004

Liu et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009

Rakha et al JCO 2010

Carcinome tubuleux

Diagnostic différentiel

• Cicatrice radiaire

• Adénoses, adénose microglandulaire

• CCI bien différencié

Marqueurs de cellules myoépithéliales

Marqueur Localisation

marquage

cellules

myoépith

vaisseaux myofibroblastes

actine

musculaire

lisse

C +++++ +++ +++

p63 N ++++ - -

calponine C +++++ +++ ++

CK 5/6 C +++ - -

CD10 C ++ - +

Attention• Modification de l’immunophénotype des cellules

myoépithéliales dans les lésions de carcinome in situ

par rapport aux cellules myoépithéliales normales !!!

Schnitt USCAP 2007

Carcinome MUCINEUX

• Fréquence :

– purs : 2,5%

– composante mucineuse : 5 %

• Age médian : 71 ans

• Anomalie mammographique : 30 à 70% des cas

• Aspect mammographique : masse mal définie ou lobulée,

microcalcifications rares

• Taille moyenne : 3cm

• Aspect macroscopique: masse bien limitée, souple, gélatineuse

Carcinome MUCINEUX

Histologie :

• Tumeur produisant de la mucine en quantité variable

• Cellules tumorales en petits amas, cordons, papilles disposées

dans de la mucine extracellulaire, sur > 90% de la surface

tumorale.

• Cellularité variable

quand ils sont riches en cellules tumorales (mucineux B)

proches des carcinomes neuro endocrines.

• Cellules : grade nucléaire faible ou intermédiaire

• CIS souvent associé

Carcinome MUCINEUX

Carcinome mucineux

Carcinome MUCINEUX

• Profil biologique :– RO + : 92 à 100 %

– RP + : 63 à 68%

– HER2 – dans la majorité des cas (97%)(Mod Pathol 2005 Rakha et al)

• Différentiation neuroendocrine : – 73% des cas meilleur pronostic

(Mod Pathol 2004 Tse et al)

• Anomalies génétiques : – moins nombreuses que dans les CCI

– Mucineux purs : sont diploïdes

– 1q+, 16p+, 16q-, 22q-(Lacroix-Tikri et al J Pathol 2010)

Diagnostic différentiel du carcinome mucineux

Lésion de type mucocèle

Présence de cellules myoépithéliales

Carcinome MUCINEUX

pronostic

• Métastases axillaires :

– 3-15% mucineux purs• <1cm = 3% des cas N+

– 33- 46% mixtes

• Meilleur pronostic que les CCI ,

– 20 ans de recul

– 3356 « mucineux » : 25% de décès

– 117 163 « canalaire » : 58% de décès

Northridge, J Clin Epidemiol 1997, 50, 283-290

Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

Carcinomes mucineux infiltrants = entité moléculaire

différente des carcinomes canalaires luminaux A

Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

Carcinomes mucineux infiltrants A (paucicellulaires) =

entité moléculaire différente

des carcinomes mucineux B (riches en cellules) et neuroendocrine

Carcinome adénoïde kystique

• <1% des carcinomes infiltrants

• Identique tumeurs des glandes salivaires

• Evolution clinique :

• Pas d’évolution métastatique, survie prolongée (91% à 15 ans)

• Risque de rechute loco-régionale

• Phenotype

• triple négatif RO- RP- HER2-

• CK5/6 +, CK8/18 +, p63 +, actine musculaire lisse +

• Forte expression de KIT, sans mutation

• Carcinomes avec translocation : t(6;9) (MYB ;NFIB) dans la majorité des cas

• Peu de gains et pertes de chromosomes en CGH

• ~8% du génome remanié

• Pas de diminution d’expression de BRCA1Azoulay et al, Mod Path 2005

Ghabach et al Br Can Res 2010

Persson et al PNAS 2009

Wetterskog et al, J Pathol 2012

CK5/6AML CK8/18 p63

Sur microbiopsies:

Dc différentiel avec sphérulose collagène

KIT

Carcinome sécrétant juvénile

• carcinome mammaire à translocation t(12;15) ETV6/ NTRK3.

• Immunophénotype basal-like

Lae et al, Mod Path 2009

Carcinomes de mauvais pronostic

Carcinome micropapillaire (< 4% des cas)

Tumeur mammaire

Carcinome micropapillaire

Carcinome

micropapillaire

Embole

60 - 90 %

Métastase

axillaire 72 à 95%

grade III de 30 à 87% des cas

Immunophénotype

des carcinomes micropapillaires

• RO + 56 à 93%• RP + 40 à 82% • HER2 + 21%• CK7 +• CK5/6 , EGFR, c-KIT : -

• Pole apical inversé- MUC1 +- E-cadherine -

• VEGF-C / VEFGR3 fortement exprimés • Forte densité vasculaire

Pettinato et al, Am J Clin Pathol, 2004Li et al Pathol Int, May 2006

Kim et al, Arch Pathol Lab Med, 2005Gong et al Histopathology 2005

Marchio et al J Pathol, 2008

E-cadhérine

MUC1/CA15 3

ERBB2

Altérations génomiques des carcinomes

micropapillaires

• Par CGH classique :

– 100% 8p-

– 88% 8q+

• Par puces CGH :

– 8p-/8q+

– 16p+/ 16q-

– Nombreux amplicons (chr 17q, 20q)

• Par séquençage massif parallèle à partir de l’ARN :

– Translocations inter-chromosomiques

• 3 dans un même échantillon

• 1 récurrente entre deux cas différents.Thor AD , Human Pathol 2002

Marchio et al J Pathol 2008

Données U830 INSERM I CURIE

Natratjan et al AACR 2010 abstract

• Age médian : 55 ans

• Imagerie: lésion bien limitée

• Taille au diagnostic : 3-4 cm à croissance rapide

• Métastases au diagnostic : 8,6% // 2% des CCI

• Contours bien limités mais infiltration du tissu adipeux

• Présence de lésions associées de CIS +++

• Carcinomes de grade 2 ou 3 (66% //41% des CCI)

• Activité mitotique élevée

• Localisation ganglionnaire métastatique (5-25%)

• Localisation métastatique (poumons) 21-46%

• Survie Globale à 5 ans 28-68%

Carcinomes métaplasiques Caractéristiques anatomo-cliniques

Carter et al AJSP 2006

Jung et al, Br Can Res and TTT

Carcinomes métaplasiques

Tumeurs biphasiques

= carcinosarcome

Composante glandulaire ou épidermoïde +

contingent métaplasique :

- cellules fusiformes

- tissus hétérologues

osseux /cartilagineux, ostéosarcome, chondrosarcome, liposarcome,

rhabdomyosarcome

Tumeurs monophasiques

- épidermoide

- cellules fusiformes

1% tumeurs malignes infiltrantes mammaires

Classification OMS 2002

Carcinomes métaplasiques

Diagnostics différentiels

•Sarcomes primitifs mammaires

•Tumeurs phyllodes,

•Tumeurs fibreuses bénignes, fibromatose

•Mélanome

•Cicatrice (biopsie, chirurgie)

Devant une prolifération à cellules fusiformes malignes

carcinome métaplasique ou sarcome ?

recherche d’une différenciation épithéliale :• expression de cytokératines ( focale ++)

KL1, CK5/6/14/17, 34beta E12, CK8/18, CK7,

• p63 + dans environ 50% des cas

• E-cadhérine, EMA

• AML + dans 70% des cas.

Diagnostic différentiel

• Après avoir éliminé un carcinome métaplasique :

• Le diagnostic d’une lésion à cellules fusiformes du sein repose sur

– l’aspect morphologique +++

– l’immunophénotype

• Panel d’anticorps : CD34, Fc VIII, CD31, CD 68, desmine, actine musculaire lisse

• Diagnostics les + fréquents :

– Tumeur phyllode (intérêt sur microbiopsie du CD34 dans le stroma des phyllodes)

– Fibromatose ( 80 % expression nucléaire de béta-caténine)

– Myofibroblastome (desmine+, CD34 +, vimentine+, ASA+/-)

– Fasciite nodulaire (AML+/-, CD68 qq cellules +)

– Angiosarcome (CD31 +, Fc VIII+, CD34 + )

– PASH (CD34 +, CD31-, Fc VIII-)

Diagnostic positif

KL1

Kératine de haut poids moléculaire

Cytokeratine 7

vimentine

• Triple négatifs : RO RP HER2 dans > 90% des cas

• CytoKératines+ 100% avec CK14 ou CK5/6 ou AE1 /AE3

• EMA 10-20%

• ASA 70-80%

• P63 50%

• PS100 10%

• 76% EGFR+ (dont 37% EGFR amplifié)

• Analyse génomique fine des deux contingents : mêmes altérations clonales dans la majorité des cas.

Reis Filho et al, Breast Cancer Research, 2005

Geyer et al, J Pathol 2010

Immunophénotype et altérations génétiques

des carcinomes métaplasiques

Altérations génomiques des carcinomes métaplasiques

• Nombreuses altérations et pattern complexes

• Mutations of CTNNB1 and PIK3CA

• inactivation du pathway BRCA1

Hennessey et al. Cancer Res 2009; Hayes et al. Clin Cancer Res 2008; Turner et al. Oncogene 2007

Courtesy of Jorge Reis-Filho

Analyse génomique des carcinomes métaplasiques

SNP6 PE RNA-SeqHT12 arrays PE Exomic-Seq

N=24 cas

5 cas avec

2 composantes separées

R Natrajan, A Mackay, M Lambros, T Popova, C Maher, A Vincent-Salomon, JS Reis-Filho (Unpublished)

Courtesy of Jorge Reis-Filho

Analyse génomique et transcriptomique

Carcinomes métaplasiques

Natrajan et al

AACR 2012

Les carcinomes métaplasiques sont hétérogènes sur le plan

génomique

Natrajan et al

AACR 2012

Conclusions

• Morphologie précise et fine indispensable :

– à la prise en charge clinique adéquate des

patientes

– pour les analyses moléculaires pertinentes

• Nécessité d’une technique de qualité +++