Cortic 00A.1

CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques

CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques

P.L. Toutain

UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update février 2011

Cortic 00A.2

Anti-inflammatoires

AINS STEROIDIENS

Cortic 00A.3

Pour avoir une revue exhaustive et par principe actif sur les glucocorticoïdes utilisés en thérapeutique vétérinaire (à la bibliothèque)

Cortic 00A.4

-Seconde guerre mondiale

-Hench et Kendall 1948

-Une découverte clinique -Polyarthrite Chronique Evolutive-Prix Nobel en 1950

Les corticoïdes - HistoriqueLes corticoïdes - Historique

Cortic 00A.5

-Acétonémie de la vache laitière (1950)-Première utilisation expérimentale de corticoïde en MV

- Début de la corticothérapie vétérinaire (1953)

- Corticoïdes et parturition chez la vache(1969)

Les corticoïdes - HistoriqueLes corticoïdes - Historique

HORMONESsurrénaliennes

Cortic 00A.7

Le cortex surrénalien

Zona Reticularis

Zona fascicularis

Cortic 00A.9

- Cétone en C

- en C4 - C5

C (prodrogue) - OH C C hydrolyse des esters

3

11

17

21

HOCH

C = O

CH OH

...... OH

O

CH

A B

C D

34

5

2

1

10

6

7

8

9

11

12

13

14 15

1617

1820

21

19

3

3

2

Cortisol ou Hydrocortisonerelation structure - activitéCortisol ou Hydrocortisonerelation structure - activité

Cortic 00A.10

La prednisolone peut être d’origine endogène

La prednisolone peut être d’origine endogène

Cortic 00A.11

Les corticoïdes - Filiation -

Les corticoïdes - Filiation -

Cortic 00A.12

Q1:Question d’examenQ1:Question d’examen

• Citer 3 corticoïdes fluorés et 2 non fluorés utilisés en médecine vétérinaire;

• Préciser ce qui les différencie en termes de propriétés pharmacodynamiques (puissance relative, et durée d’action des formes alcool) ainsi que leurs propriétés minéralocorticoïdes et abortives

• Citer des applications thérapeutiques qui en découlent

Cortic 00A.13

CORTISONE PREDNISONE

C

16C

6

FLUORO-PREDNISOLONE

C 9 16C

16C

CH3

C11OOH

METHYLPREDNISONE

METHYLPREDNISOLONE

C 11OOH

C6C9

OH - FLUOCINOLONE

CH - FLUMETHASONE3

OH - TRIAMCINOLONE

CH 3- DEXAMETHASONE - BETAMETHASONE

CH - PARAMETHASONE

3

C11OOH

C1- 2²

C1- 2²

PROPRIETES

ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES

MINERALOCORTICOIDES

ABORTIVES

PREDNISOLONE FCORTISOL

C 6

C 6CH 3

Cortic 00A.14

Puissance relative des corticoïdes par rapport au cortisolPuissance relative des corticoïdes par rapport au cortisol

SubstancesAction glucocorticoïde

Action minéralocorticoïde

Durée d’action

Cortisol 1 1 12h

Prednisolone 5 0.8 24h

Méthylprednisolone 5 0.8 24h

Fludrocortisone 10 125 24h

Isoflupredone 25 25 48-72h

Triamcinolone 5 0 24hTriamcinolone acétonide 30 0 48-72h

Dexaméthasone 25 0 48-72h

bêtaméthasone 25 0 48-72h

Fluméthasone 120 0 48-72h

Durées approximatives des effets des formes alcool; pour une forme alcool donnée, la durée d’action dépendra des esters (hydrosoluble ou non hydrosoluble), des formulations (suspension ou solution) et des modalités d’administration (orale ou parentérale)

Cortic 00A.15

Les principaux corticoïdes utilisés en MV

Les principaux corticoïdes utilisés en MV

• Prednisolone– La prednisolone est retrouvée à l’état naturel

chez la vache (produit endogène)

• Méthylprednisolone

• Dexaméthasone

• Triamcinolone acétonide

• Isoflupredone

Cortic 00A.16

Corticoïdes :Formulations galéniques

Corticoïdes :Formulations galéniques

Cortic 00A.17

1 - Forme alcool Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur)

Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : 60 - 90 sec

Par voie IM : Douleur locale

CorticoïdesFormulations galéniques

CorticoïdesFormulations galéniques

Cortic 00A.18

2 - Formes estérifiées Objectif : Modifier la solubilité ( , )

- Solubilité : Voie IV

- Solubilité : Formes retard (IM, SC, IA ...) Voie orale

CorticoïdesFormulations galéniques

CorticoïdesFormulations galéniques

Cortic 00A.19

2 - Formes estérifiées Estérification en C21 et/ou C17 des OH Par des monoacides : formes insolubles

- acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C17 , C21) - valérate, pyvalate - benzoate ( C17 )

CorticoidesFormulations galéniques

CorticoidesFormulations galéniques

Cortic 00A.20

3 - Formes estérifiées Estérification en C21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acides- alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres

Phosphate

Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate

C - O - P - OH

OH

O

21

CORTICOIDESFormulations galéniques

CORTICOIDESFormulations galéniques

Cortic 00A.21

4 - Formes estérifiées : Nécessité d'une hydrolyse Fausses prodrogues : DXM - Sulfate

Hydrolyse sanguine les carboxyestérases non specifiques n'hydrolysent que les esters avec un groupe cationique

Hydrolyse hépatique ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate)

CorticoïdesFormulations galéniques

CorticoïdesFormulations galéniques

Cortic 00A.22

5 - Préparations à usage cutané • Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone • Conçues pour une activité locale importante et une clairance systémique élevée (pneumologie)

•Fluticasone propionate (n’est pas une prodrogue)• Beclomethasone dipropionate (prodrug)• Budésonide

CorticoïdesFormulations galéniques

CorticoïdesFormulations galéniques

Cortic 00A.25

- Forme alcool

- Esters

• Hydrosolubles • Non hydrosolubles

Corticoïdes : notion de prodrogue

Corticoïdes : notion de prodrogue

Cortic 00A.26

Formulations de corticoïdesFormulations de corticoïdesMéthylprednisolone (medrol)

Méthylprednisolone sodium succinate

(Solumedrol®)

Méthylprednisolone acetate

(Dépomedrol®)

HOCH

C = O

CH O - CO - CH3

...... OH

O

CH3

3

2

CH3

C23H30O6 = 402,5H H

H

HOCH

C = O

CH OH

...... OH

O

CH3

3

2

CH3

C22H30O5= 374,5

HOCH

C = O

CH2 - O - CO - (CH2)2 - COONa

...... OH

O

CH3

3

CH3

C26H33O8Na = 396,5

Cortic 00A.27

Methylprednisolone (MP) (o, ) and �methylprednisolone succinate (MPS) disposition after

an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg)

Methylprednisolone (MP) (o, ) and �methylprednisolone succinate (MPS) disposition after

an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg)

Toutain, J. Pharm. Sci.480 minutes0 60 120 240 360

102

103

105

104

10

plasma concentration (ng /ml)

MP, IV

MPS

MP

Cortic 00A.28

Disposition de la méthylprednisoloneDisposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)3020

10

5

0

0 40 80 120 160 200 240 280

Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

480 min0 60 120 240 360

102

103

105

104

10

Plasma Concentration (ng / ml)

MP

MPS

hours

MPA

Cortic 00A.29

Pharmacocinétique de la prednisolone: forme alcool vs acétate

Pharmacocinétique de la prednisolone: forme alcool vs acétate

0

200

400

600

800

1000

Alcool

Acétate

1 2 3 4 5

Concentration (ng / ml)

co

nc

en

trat

ion

s n

g/m

L)

temps en jours

Cortic 00A.30

Corticoïdes :Voies d'administration

Corticoïdes :Voies d'administration

Cortic 00A.31

• IV • IM • PO

• Intra-articulaire • Intramammaire • Sous-conjonctivale • Epidurale

Voies générales

Voies locales

Corticothérapie : les voies d'administration

Corticothérapie : les voies d'administration

Cortic 00A.32

1 -Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation

Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

Cortic 00A.34

1 -Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV Douleur - Réaction locale

Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

Cortic 00A.35

Disposition de la méthylprednisoloneDisposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)3020

10

5

0

0 40 80 120 160 200 240 280

Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

480 min0 60 120 240 360

102

103

105

104

10

Plasma Concentration (ng / ml)

MP

MPS

hours

MPA

Cortic 00A.36

2

6101520

0 24 48 72 96 144

104

2 4

103

1010

0

102

6 8

IM

IV

Co

nc

entr

ati

on

(n

g /

ml)

Prednisolone sodium succinate

Prednisolone acetate

HeuresToutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46:719-725

Disposition de la prednisolone:forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)

Disposition de la prednisolone:forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)

IM

Cortic 00A.37

Voies locales Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire

1 - Administration

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

Cortic 00A.38

CORTICOIDESPropriétés pharmacocinétiques

CORTICOIDESPropriétés pharmacocinétiques

Raisons de l’administration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose

Éviter les effets systémiques

Coût réduit

Cortic 00A.39

CORTICOIDESFormulations Pulmonaires

CORTICOIDESFormulations Pulmonaires

Efficacité liée à la rémanence localeFonction de la lipophilie et de la

conjugaison intracellulaire sur des acides gras

Fluticasone propionate

Béclométhasone dipropionate

Budesonide

Cortic 00A.40

Les corticoïdes administrés par voie

pulmonaire (nébulisation): indications Les corticoïdes administrés par voie

pulmonaire (nébulisation): indications

1. Inflammation des voies aériennes2. Obstruction récurrente des voies aériennes

(recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves)

• Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui d’emphysème pulmonaire

Cortic 00A.41

Administration par inhalationAdministration par inhalation

Cortic 00A.42

Fluticasone propionate (pas d’AMM vétérinaire)

Fluticasone propionate (pas d’AMM vétérinaire)

• Corticoïdes fluoré• 20 fois l’affinité de la DXM pour le récepteur du

cortisol• Utilisé en inhalation pour traiter l’asthme félin

(220µg, 2 fois par jour) et les syndromes d’obstruction récurrente des voies aériennes du cheval (2200 µg, 2 fois par jour)

• Nécessite d’ inhalateurs spécialisés • Risque pour l’utilisateur• Biodisponibilité systémique de 25% chez

l’homme• Déglutition d’une large fraction

Cortic 00A.43

Béclométhasone dipropionateBéclométhasone dipropionate

• Administrée par inhalation• Prodrug de la béclométhasone propionate

– La béclométhasone 17-monopropionate est un puissant GS malgré l’estérification en C17;

– Se trouve rapidement formée au niveau pulmonaire; – Biodisponibilité systémique suffisante pour entraîner

une inhibition surrénalienne

• la béclométhasone est un métabolite peu puissant

Cortic 00A.44

CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale

CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale

- Principes

- Voies d'accès

Transsclérale

Par le trou de jonction

- Formation d'un granulome

Cortic 00A.45

Réponse au test à l'ACTHaprès 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de

méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®)

Réponse au test à l'ACTHaprès 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de

méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®)

40

30

20

10

MPA MPA

- 8 0 9 20 31 42 53 (Jours)

CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol

ACTH-stimulatedcortisol

Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

Cortic 00A.46

CORTICOTHERAPIEVoie intramammaireCORTICOTHERAPIEVoie intramammaire

- Objectifs : Réduire l'inflammation locale

- Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement

Cortic 00A.47

Q2: question d’examenQ2: question d’examen

• les administrations intra-articulaires de corticoïde chez le cheval: justifications de la voie locale, choix des principes actifs, durée d’action , effets secondaires et contrôle antidopage

Cortic 00A.48

CORTICOTHERAPIEVoie intra-articulaireCORTICOTHERAPIEVoie intra-articulaire

Arguments pour sélectionner cette voie

- Contrôle de la concentration au niveau du liquide synoviale (la biophase).

- Éviter les effets systémiques

- Fréquence des mono-arthrites

- Coût réduit

Cortic 00A.49

Administration intra-articulaireAdministration intra-articulaire

Cortic 00A.50

CORTICOTHERAPIE intra-articulaireCORTICOTHERAPIE intra-articulaire

Justification : Fréquence des mono-arthrites (arthrose)

Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables

Cortic 00A.51

MP

A s

yno

vial

flu

id c

on

cen

trat

ion

(n

g /

ml)

180 0 30 60 120

500

1000

100

20

Liquide synovial

Sang

Minutes

Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active

Cortic 00A.52

Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone

acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto)

Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone

acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto)

10

MP

syn

ovi

al f

luid

co

nce

ntr

atio

n (

ng

/ m

l)

10

10

10

10

2

3

4

5

6

20 40 60 80 100 (Days)10

30

Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

Cortic 00A.53

Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire

Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire

Méthylprednisolone acétate

Dépomédrol® à 200mg in toto

Autefage et al

Cortic 00A.54

Dépôt de méthylprednisolone

dans une articulation de

cheval

Dépôt de méthylprednisolone

dans une articulation de

cheval

Cortic 00A.55

CORTICOTHERAPIE intra-articulaireCORTICOTHERAPIE intra-articulaire

MP

Immediatelyafter administration 24h after administration

MPMPMP MPAMPA

Disposition de la MPA dans une articulation

Cortic 00A.56

40

20

Contrôle 0.14 1 2 4 6 12

HY

DR

OC

OR

TIS

ON

E p

lasm

atiq

ue

(ng

/ m

l)

8 10

60

0

Semaines Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une

série de tests à l’ACTH

On observe une diminution régulière de la réponse au test à l’ ACTH jusqu’à 4

semaines après l’administration de MPA et un retour à un statut surrénalien après

un délai de 3 mois

Cortic 00A.57

Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL )

Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL )

• susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France)

L’ acétonide de triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA.

Cortic 00A.58

Triamcinolone acétonideTriamcinolone acétonide

• L’ acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC50=0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais).

• L’utilisation des corticoïdes par voie IA fait l’objet de débats

• La TA est préférée à l’acétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectrices

Cortic 00A.59

Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage

• Apres une injection IA de 12 mg in toto de triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h)

• Ce délai a été retenu par la FEI

Cortic 00A.60

Transport et fixation plasmatique des corticoïdes

Transport et fixation plasmatique des corticoïdes

Cortic 00A.61

Transport et distribution des corticoides

Transport et distribution des corticoides

• Transcortine : cortisol, prednisolone

• Albumines : tous les corticoïdes

Cortic 00A.62

- Transcortine : spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité- Albumine : non spécifique faible affinité grande capacité

Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques

Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques

Cortic 00A.63

Cortisolémie

+ + +

+ +

+

200 ng.ml

80 ng.ml

10 ng.ml

-1

-1

-1

TranscortineTranscortine

Cortic 00A.64

- Transcortine et Albumine

- Test de frénation impossible avec la prednisolone

- Non- linéarité de la cinétique

Albumine ex : DXM chez les bovins (70%)

Prednisolone

Autres corticoïdes

CORTICOIDES de synthèseFixation aux protéines plasmatiques

CORTICOIDES de synthèseFixation aux protéines plasmatiques

Cortic 00A.65

Evolution de la cortisolémieaprès une administration de prednisolone succinate (0.6 mg / kg)

0

0

40

60

80

100

0.06 0.13 0.5 1 2 4 8 12 24

20

VOIE IV

VOIE IM

0 0.5 1 2 4 6 24 48 72 96HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res.

HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)

On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui n’est pas

due à un effet frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir

de la transcortine et une redistribution

Cortic 00A.66

- Large : Vss : 1 à 3 l / kg

- Pas d'accumulation préférentielle

- Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires

CORTICOIDES - DistributionCORTICOIDES - Distribution

Cortic 00A.67

Métabolisme des corticoïdes(voir le cours de biochimie)

Métabolisme des corticoïdes(voir le cours de biochimie)

Cortic 00A.68

Corticoïdes de synthèse

- Protection du noyau A ( 1-2 , CH3 en C6 )

- En C11 pour former une cétone Prednisone Prednisolone

- En C20 : Hydroxylation (réduction) par une 20 - hydroxydéhydrogénase

CORTICOIDES - MétabolismeCORTICOIDES - Métabolisme

Cortic 00A.69

Corticoïdes : éliminationCorticoïdes : élimination

Cortic 00A.70

CORTICOIDES - Elimination

Urinaire

Urine (2/3) Fèces (1/3)

CORTICOIDES - EliminationCORTICOIDES - Elimination

Cortic 00A.71

Corticoïdes dans les fècesCorticoïdes dans les fèces

• Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez

les animaux sauvages

Cortic 00A.72

Concentration (ng / ml)100

50

10

5

1

0 1 2 4 8 12 24 h

Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921

Élimination de la dexaméthasone par le laitaprès une administration par voie IV (0.1 mg / kg)

Élimination de la dexaméthasone par le laitaprès une administration par voie IV (0.1 mg / kg)

Plasma

Lait

Cortic 00A.73

Cortisol urinaireCortisol urinaire• Diagnostic du syndrome de cushing

Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mLSensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing)

Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637

chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie

0.31

31030

100300

10003000

Ra

pp

ort

:

co

rtis

ol/c

réa

tin

ine

(x

10-6

)

Cortic 00A.74

CORTICOIDES et contrôle antidopage

CORTICOIDES et contrôle antidopage

• Cortisol– Administration directe ou via l'ACTH– Distinction :

• Niveaux physiologiques ou Dopage?• Stress ou exercice ?• nécessité de fixer un seuil international (1000

ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour 10 000 de déclarer un faux positif

Cortic 00A.75

CORTICOIDESet contrôle antidopage

CORTICOIDESet contrôle antidopage

• Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire

– Esters hydrosolubles 24-48 h

– Esters retard : variable selon la technique analytique