COURS 10 : Bases pharmacologiques des traitements de la ... · COURS 10 : Bases pharmacologiques des traitements de la pathologie acido-peptique COORDONNEES DU PROFESSEUR : [email protected]

UE3 Appareil digestif Dr Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI 30/09/19 de 17h30 à 18h30 Ronéotypeur : Alice BRIOZZO Ronéoficheur : Adèle MATHEVON

COURS 10 : Bases pharmacologiques des traitements de la pathologie acido-peptique

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PLAN DU COURS PARTIE 1 : PHYSIOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE I. Rappels physiologiques - Pathologie acido-peptique II. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal) III. Reflux gastro-œsophagien (RGO) IV. Bases pharmacologiques des traitements A/ Agents qui réduisent l’acidité gastrique 1. Antiacides 2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2) 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) B/ Agents protecteurs de la muqueuse gastrique 4. Topiques gastroduodénaux 5. Analogues des prostaglandines V. EXEMPLES DE TRAITEMENTS 1.1 Ulcère duodénal associé à une infection à Helicobacter pylori 1.2 Ulcère gastrique associé à une infection à Helicobacter pylori 2. Ulcères duodénal et gastrique associés à la prise d’AINS 3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H. pylori ni à la prise d’AINS 4. Ulcères duodénal et gastrique : hémorragie digestive haute 5. RGO 6. Gastrite PARTIE 2 : MEDICAMENTS STIMULANT LA MOBILITÉ GASTRO-INTESTINALE V. Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale


PARTIE 1 : PHYSIOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE I. RAPPELS PHYSIOLOGIQUES – PATHOLOGIE ACIDO-PEPTIQUE Les médicaments du système digestif

La motricité gastrique

1) Rôle de la motricité - Brassage des aliments (fundus) - Évacuation du chyme formé (antre) - Rôle du cardia œsophagien éviter le reflux 2) 2 types d’ondes : - Non propulsives ( brassent ) - Propulsives ( évacuent ) naissent près du cardia ( 1/min ) 3) Régulation de la motricité + - Augmentation motricité : Le Nerf Pneumogastrique (X° paire crânienne) - Diminution motricité : Le Nerf Sympathique - Hormones : Sécrétine, colecistoquinina (CCK-PZ), Gastrine - Les réflexes duodéno-gastriques (pH duodénal, osmolarité, graisses)

La sécrétion gastrique

Volume : Composition : ++ Régulation : - 1 à 2 L/jour - HCl : active le pepsinogène en

pepsine, empêche la prolifération bactérienne, stimule la sécrétion bicarbonatée pancréatique (par intermédiaire de la sécrétine) - Electrolytes - HCO3 - : neutralisant - Enzymes++ : Pepsine est une enzyme protéolytique - Facteur intrinsèque : fixe la Vitamine B12 alimentaire et l’accompagne jusqu’à l’iléon où elle est absorbée - Mucus (trefoil peptide) : gel qui protège la muqueuse contre l’acidité et la pepsine (évite l’autodigestion) - Prostaglandines …

- SNC, hypothalamus, nerf X - Plexus nerveux de l’estomac - Hormones sécrétées dans l’estomac (gastrine, histamine, somatostatine) et dans le duodénum (cholecystokinine, VIP, sécrétine, GIP)


PHYSIOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE Les 3 phases de la sécrétion gastrique

La sécrétion gastrique d’acide en réponse à un repas survient en 3 phases :

PHASE 1 : CEPHALIQUE La sécrétion gastrique qui se produit durant la phase céphalique prépare l’estomac pour la digestion. Le complexe dorso-vagal stimule la libération d’Ach. Cette dernière stimule des cellules qui vont libérer de l’histamine, ils stimulent aussi la sécrétion de pepsinogène (qui grâce au HCl se transforme en pepsine ). Elle stimule aussi la sécrétion de gastrine (par les cellules G) qui permet une régulation au niveau central.

avoir compris ce schéma++ PHASE 2 : GASTRIQUE

● Distension de l’estomac : stimulation de la sécrétion acide par réflexes locaux à médiation vagale

● Actions de substances alimentaires stimulant les cellules à gastrine, activant les cellules pariétales par mécanisme endocrine

-> Ca, AA, polypeptides ● Rétrocontrôle négatif des ions H+ sur les

cellules SST, par mécanisme paracrine


PHASE 3 : INTESTINALE L’arrivée du reste du bol alimentaire freine les sécrétions d’acide gastrique par action de la sécrétine, CCK et VIP-GIP produites au niveau du duodénum.

RAPPELS : Les cellules gastriques et leurs sécrétions

Prostaglandine (physio) > mucus et HCO3 - , (pharm) < Hcl Ghréline induit la GH hypophysaire (seule hormone orexigène connue) Somatostatine (cellules D) et Sécrétine (cellules S) ont un effet inhibiteur sur la sécrétion.

Pathologies acido-peptiques : Généralités

1. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal) 2. Reflux gastro-œsophagien (RGO) 3. Autres atteintes muqueuses liées au stress 4. Dyspepsies non ulcéreuses

= Déséquilibre (mot clé++) entre : - Facteurs d’agression : acide chlorhydrique, pepsine, bile - Facteurs de défense : mucus et bicarbonates, prostaglandines, flux sanguin et le processus de restitution et de régénération, motricité

II/ ULCERES PEPTIQUES (GASTRIQUE ET DUODENAL) Ulcères de l’estomac et du duodénum

L’ulcère gastrique ou duodénal correspond à une perte localisée de substance qui détruit la paroi en profondeur jusqu’à sa couche externe musculeuse. L’ulcère génère des douleurs à type de crampes circonscrites au creux de l’estomac, plus rarement des sensations de brûlure, généralement soulagées par la prise alimentaire. 90 000 ulcères gastro-duodénaux sont diagnostiqués par endoscopie chaque année. • Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la bactérie Helicobacter pylori sont responsables de la grande majorité des ulcères. • Ulcère gastrique (angulus) : AINS et H. pylori fragilisent la couche de mucus qui protège la paroi gastrique diminution de la cytoprotection • Ulcère duodénal (bulbe) : diminution de la cytoprotection (barrière de mucus plus mince) + la sécrétion acide est stimulée par gastrite chronique de l’antre de l’estomac.


• Maladie chronique, récidivante (60% à 1 an, 80% à 2 ans), évolue par poussées • Epidémiologie – incidence en diminution constante : pas mentionné

Causes +++ : o Helicobacter pylori entretient l’inflammation chronique (gastrite), 1/5 avant 30

ans, ½ après 50-60 ans, présente dans 85 % de cas d’ulcère gastrique et 95 % d’ulcère duodénal

o AINS 15 et 40 % des individus développent un ulcère sous AINS, quelque soit la voie d’administration

o Étiologies rares : gastrinomes du pancréas ou du duodénum (syndrome de Zollinger-Ellisson), mastocytose, hyperparathyroïdie…

Facteurs de risques : o Personnes âgées de plus de 65 ans o Antécédent personnel d’ulcère o Tabac (ralentirait plutôt sa cicatrisation), alcool o Facteurs génétiques o stress

Peut se révéler par : +++

o Des crampes douloureuses épigastriques o Une complication

♦ Hémorragie ♦ Perforation (péritonite) ♦ Sténose du duodénum ♦ Transformation maligne (U. gastrique)

Diagnostic o Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale (+++) + biopsies pour vérifier

l’absence de cancérisation, la présence de Helicobacter pylori et contrôler la cicatrisation de l’ulcère gastrique.

o Remarque : c’est un diagnostic anatomopathologique et non clinique d’où l’utilisation d’une fibroscopie

Le plus souvent bénins et de régression spontanée, traiter

o Les personnes à risque de complication ulcéreuse o Patients traités par AINS plus anticoagulants, antiagrégants plaquettaires ou

corticothérapie

Objectifs du traitement (après diagnostic) o Suppression des symptômes = Soulager la douleur o Guérison= cicatrisation et absence de récidive sans traitement o Prévenir les récidives avec traitement o Prévenir les complications o Absence d’effets indésirables et de l’ulcère


Traitement - Arrêt des médicaments gastrotoxiques (AINS, aspirine) - Élimination des facteurs de risque associés : (tabac, alcool, café…), hygiène de vie

Traitement médicamenteux o Eradication de Helicobacter pylori pour éviter les récidives ainsi que les

complications à long terme o Réduction de la sécrétion acide de l’estomac avec des médicaments anti-sécrétoires

(IPP) ou les antagonistes H2 (90 à 95 % de cicatrisation à 1 mois avec ces molécules ) Traitement des complications Endoscopie digestive o Hémostase d’une hémorragie (adrénaline et/ou pose d’un clip sur le vaisseau) o Dilatation d‘une sténose duodénal. Chirurgie : réservée aux échecs des traitement endoscopiques, en cas de perforation et aux cancers gastriques (ablation totale ou partielle, gastrectomie), la suture chirurgicale de l’ulcère est la règle.

III/ REFLUX GASTRO OESOPHAGIEN (RGO) Généralités - Contenu gastrique acide passe la jonction gastro-œsophagienne (cardia) et remonte le

long de l’œsophage, parfois jusqu’à la bouche provocant brûlures (pyrosis), douleurs thoraciques et inflammation des muqueuses (œsophagite). Il s’agit donc de la défaillance de la barrière anti-reflux par dysfonctionnement du sphincter inférieur de l’œsophage - Le RGO est un phénomène très fréquent mais il devient pathologique lorsqu’il occasionne des symptômes ou des lésions de la muqueuse de l’œsophage. - 10 % de la population souffre régulièrement de RGO. Les symptômes peuvent être quotidiens ou intermittents en fonction de l’alimentation et des activités.

Symptômes Deux symptômes très évocateurs ++ - les brûlures rétro-sternales ascendantes = sensations de brûlure dans le thorax (pyrosis) en post-prandial ou dans certaines positions comme penché en avant ou allongé - les régurgitations acides et/ou alimentaires. Symptômes plus atypiques : - toux chronique inexpliquée - des douleurs thoraciques pouvant simuler un angor - des douleurs épigastriques (aigreurs d’estomac) sans pyrosis, - des manifestations ORL de type laryngites/pharyngites voire des brûlures, ou des douleurs et un globus (sensation de corps étranger) au niveau de la gorge.

Facteurs favorisants

- L’obésité - La surcharge pondérale au niveau abdominal - La présence d’une hernie hiatale par glissement (voir schéma ci-dessous)

Symptômes associés

- Distension gastrique - Réduction transitoire de la pression du sphincter inférieur de l’œsophage - Diminution du péristaltisme de l’œsophage


Facteurs aggravants ou provoquants

- La grossesse - Médicaments : progestérone, dérivés nitrés, les inhibiteurs calciques - Le tabac et l’alcool ont un rôle discuté

Objectif du traitement

- Soulagement des symptômes - Amélioration de la qualité de vie - Prévenir les complications : métaplasie de Barrett (adénocarcinome survient chez 10 % des personnes avec RGO qui développent un « œsophage de Barrett »)

Autres pathologies

1) Lésions aigues de stress (situation de réanimation) - Intubation avec ventilation mécanique pour une durée > 48 h - Présence de troubles de la coagulation 2) Dyspepsies = regroupent un ensemble de symptômes situés dans la partie haute de l’abdomen liés à la prise alimentaire, persistants ou récidivants depuis plus de 3 mois

IV/ BASES PHARMACOLOGIQUES DES TRAITEMENTS A. Agents qui réduisent l’acidité gastrique

1) ANTI-ACIDES - Pouvoir tampon - Neutralisation des ions H+ - Protection de la muqueuse gastrique : action par :

o pouvoir couvrant o modification du mucus gastrique

= réduction de l’acidité gastrique - Souvent associés à l’acide alginique (alginate) = pansement gastrique (radeau mousseux) - Après les repas : effet neutralisant 2 heures, +s prises/jour a) Bicarbonate de sodium (NaHCO3 ): CO2 + NaCl - CO2 : éructations (expulsion de gaz digestif par la bouche) - NaCl : rétention liquidienne (attention aux IC, HTA, IR) b) Carbonate de calcium (CaCO3 ) : CO2 + CaCl2 - Attention aux doses excessives et aux aliments qui en contiennent : risque d’alcalose métabolique, hypercalcémie c) Hydroxyde l’aluminum Al(OH)3 , Hydroxyde de magnésium Mg(OH)2 - Ne contient pas de gaz donc pas d’éructation - Mg= risque de diarrhée, Al= risque de constipation Attention aux IR +++ - Exemple de médicaments :

o Al(OH)3+Mg(OH)2+ sorbitol = Maalox® o NaHCO3+ CaCO3+ acide alginique = Gaviscon®

- Précaution :

o Modification de l’absorption d’autres médicaments (↗°pH, liaison) : tétracyclines, FQ, itraconazole, sels de fer.

o Eviter utilisation prolongée chez les IR

2) ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H2

- Pharmacodynamie : Antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs H2

o 2 fois par jour ou 1 fois le soir+++ o Effet rapide, bref, d’intensité modérée o Tolérance pharmacodynamique+++


o Inhibition de la Principale Voie d’Activation de la sécrétion acide : Blocage des récepteurs H2 des cellules pariétales des glandes fundiques

o Inhibent la sécrétion acide (base + repas) avec puissance ≠ : 60 à 70% / 24 heures

o Surtout la nuit (histamine) +++ (90%) o Action diurne modérée (60-80%)

- Pharmacocinétique :

o Absorption intestin→ effet de premier passage hépatique → 50% de biodisponibilité (sauf nizatidine 90%)

o Demi-vie ≈ 2-3 heures, Liaison protéique= 30% o Élimination : urinaire+++ : ↘ dose si IR

- Les médicaments :

- Effets indésirables : < 1% des patients

o Diarrhée ou constipation, céphalées, fatigue, myalgies, « rash » cutanés o Changement de l’état mental (confusion, hallucination, agitation) : personnes

âgées ou IR - Effets indésirables de la cimétidine

o Gynécomastie/impuissance : antagonisme rec. androgènes o Galactorrhée : augmentation de la sécrétion de prolactine o Interactions médicamenteuses + : Inhibiteur du cytochrome P450 = prolonge

la demi-vie d’autres médicaments métabolisés (warfarine, propranolol, sulfamides hypoglycémiants, anti-calciques…)


3) Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (sécrétion d’acide chlorhydrique)

- Les cellules pariétales possèdent un récepteur à gastrine, histamine (H2), acétylcholine (M3). - La sécrétion d’acide se fait par la pompe à protons H+/K+ ATPase. Elle est stimulée par

o La prise d’aliments o La gastrine ou l’acétylcholine →

↗Ca++ → Protéines kinases → H+/K+ATPase

- Sécrétion de H+ est suivie par le Cl- (passive) = produit un Hcl pH estomac = 1 / pH sang =7,3-7,4 Sécrétion d’acide chlorhydrique : mécanisme d’action Rappels physiologiques : - Cellule au repos : les H+/K+ ATPases stockées dans les tubulovésicules intracytoplasmiques - Cellule activée : vésicules migrent vers la membrane (exposition à la lumière de l’estomac) et forment des canalicules sécrétoires


- Les IPP sont ingérés sous forme de pro-médicaments inactifs (préparations gastro protégées) = actifs que dans l’intestin → absorption intestinale (I. grêle) → distribution → sécrétion dans la zone canaliculaire des cellules pariétales (pH acide) → Exemple du sulfénamide : drogue active (bloquée dans le canalicule avec un atome de souffre libre). Un pont disulfure se crée alors avec la sous-unité de l’ATPase. Ceci provoque une inhibition irréversible de la pompe à protons. - Gastroprotection = absence de transformation dans l’estomac - Active en milieu acide= absence d’effet sur l’ATPase du colon et du rein Pharmacodynamie (suite) : - Inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons - Bloquent sécrétion à jeun et postprandiale : 90-98%/ 24heures - Action puissante, dose-dépendante - Action prolongée (renouvellement de la pompe 18-24 heures) - 1 prise unique permet inhibition de 24 heures - Mais contrôlent moins bien l’acidité nocturne Pharmacocinétique - Biodisponibilité diminuée 50% par la nourriture : prise à jeun+ (1 heure avant le premier repas de la journée) - Demi-vie courte≈ 1,5 heure mais effet prolongé, Fixation protéique : 95% - Inhibition complète après 3-4 jours - Métabolisme hépatique= métabolites inactifs (pas d’ajustement de posologie si IR) - Administration IV= continu ou bolus répétés Les médicaments

Effets indésirables : 1 – 4% des patients - Nausées, vomissements, flatulence, céphalées, vertiges, réactions cutanées allergiques, hématologiques - Infections digestives (voyageurs !) Problèmes potentiels par augmentation de la gastrinémie - ↗pH= ↗sécrétion de gastrine = Hyperplasie des ECL= risque de carcinome gastrique Problèmes potentiels liés à la diminution de l’acidité - ↗ des souches nitrate-réductase → cancer


- si présence d’Helicobacter pylori = inflammation chronique gastrique → atrophie gastrique ou métaplasie intestinale → risque de développement d’un cancer Interactions médicamenteuses - ↗ ° pH gastrique - Métabolisme par cytochrome P450 : rarement significatif - Attention à la co-prescription de l’Atazanavir ou du Clopidogrel (perte d’efficacité de ces derniers)

B. Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Mécanismes de défense o Mucus + jonctions inter-cellulaires étanches

o Sécrétion épithéliale de bicarbonate o Flux sanguin o Processus de restitution o Prostaglandines stimulent sécrétion de mucus et de bicarbonate

4) TOPIQUES GASTRO-DUODENAUX

- Substances visqueuses et adhésives permettant une protection mécanique des lésions muqueuses - Ex : Sucralfate (Ulcar®) = gel de saccharose + hydroxyde d’aluminium

o Protection mécanique via la formation d’un gel visqueux o Fixation sels biliaires et pepsine o Stimulation facteurs de protection (κ prod. PG) o Couvre l’ulcère pendant 6 heures ⇒ 1gr, 4 prises/jour min. o À distance des repas (30’ avant ou 2 heures après) o À distance d’autres médicaments o Pas d’effet indésirables généraux (constipation)

5) ANALOGUES DE PROSTAGLANDINES

- PGE2, PGI2 secrétées par la muqueuse gastrique o Stimulation mucus + bicarbonates+ flux sanguin o Inhibition sécrétion acide

- Misoprostol (Cytotec®) : analogue synthétique de la PGE1, inhibe la sécrétion acide et stimule la sécrétion de mucus protecteur ainsi que la vascularisation

o Absorption rapide, demi-vie : 30 min ; 4 prises par jour nécessaires o Indications

-> Traitement de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif -> Traitement des lésions GD induites par les AINS -> Traitement préventif des lésions GD chez les sujets âgés - Contre-indications

o Grossesse ou femme en période d’activité génitale -> Risque de foetopathies -> Risque de contractions utérines et d’interruption de grossesse - Effets indésirables

o Diarrhée +++ dose-dépendante o Troubles gastro-intestinaux o Céphalées, vertiges

Prescription d’un médicament anti-ulcéreux ( ne pas connaitre, titre indicatif)

- Recommandations de bonne pratique de l’ANSM : -> Basées sur la revue de la littérature : 1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-H2) sont recommandés en première intention 2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie préalable +++ sauf 2 situations :

o RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans signe d’alarme


o En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65 ans ou ayant des facteurs de risque

V. EXEMPLES DE TRAITEMENTS 1.1 Ulcère Gastrique associé à une infection à Helicobacter Pylori

- Éradication de HP pendant 10 j - Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 7 semaines - Une endoscopie de contrôle est indispensable d’une part pour s’assurer de la guérison de l’ulcère gastrique et d’autre part pour faire des biopsies de l’ulcère à la recherche d’un cancer méconnu - Ne pas prescrire d’entretien en cas d’éradication de HP

1.2 Ulcère duodénal associé à une infection à Helicobacter Pylori

- Éradication de HP pendant 10 j - Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 3 semaines Si ulcère compliqué (Accord professionnel) ou nécessitant la poursuite d’un traitement par AINS et/ou anticoagulant et/ou antiagrégant - Contrôle de l’éradication : contrôle endoscopique si ulcère duodénal compliqué

Traitement empirique de l’infection par Helicobacter pylori (ne pas connaître)

Pour contrôler l’efficacité du traitement anti HP on utilise le test respiratoire à l’urée C13 :


Arbre décisionnel tableau récapitulatif des causes/traitement/examen dans les cas d’ulcères (non détaillé en cours) :

2. Ulcères duodénal et gastrique associés à la prise d’AINS

- Traitement : o Arrêt AINS + IPP à pleine dose : 4 semaines pour U. duodénal 8 semaines

pour U. gastrique o Si prise d’AINS indispensable : poursuite du traitement par IPP

- Prévention :

o AINS à la posologie minimale efficace pendant la durée la plus courte o Analogues de Prostaglandines o Anti-sécrétoires à demi-dose (sauf omeprazole) : ne se justifie pas sauf

situations à risque : plus de 65 ans ; antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non

compliqué ; association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l’aspirine à faible dose et le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant


3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H. pylori ni à la prise d’AINS

- Rechercher causes spécifiques - Ulcère duodénal

o IPP pleine dose 4 semaines o Indications des IPP (demi-dose) au-delà de 4 semaines uniquement si :

- persistance des symptômes après évaluation clinique - complications initiales - récidives - terrain à risque - Ulcère gastrique

o IPP pleine dose pendant 8 semaines o Au-delà poursuite possible des IPP si :

- ulcère de grande taille (> 1 cm) - facteurs retardant la cicatrisation (tabagisme) - persistance des symptômes après évaluation clinique

4. Ulcères duodénal et gastrique : hémorragie digestive haute

- Traitement o Seuls IPP recommandés o Si hémorragies avec signes endoscopiques de gravité :

IPP (bolus puis IV lente) pendant 48-72 heures puis relais voie orale à pleine dose o Si hémorragies sans signes de gravité :

IPP pleine dose voie orale si possible - Prévention

o Traitement par IPP indiqué chez les patients ayant fait une hémorragie d’origine ulcéreuse sous AINS, si ce traitement ne peut être interrompu

5. Traitement du reflux gastro-œsophagien

- Objectif du traitement : o Soulagement des symptômes o Obtenir la cicatrisation des lésions pour prévenir les complications et leur

récidive. - Conseils hygiéno-diététiques relèvent du bon sens :

o Eviter les repas trop gras et trop abondants o Se coucher au moins 2 h après la fin d’un repas surtout le soir o Surélever la tête du lit de 45° o Perdre du poids o Supprimer les aliments identifiés par chaque individu comme pouvant générer

des troubles (vin blanc, etc.). - Le traitement médicamenteux et éventuellement chirurgical s’adapte à la fréquence, à l’intensité des symptômes et aux complications éventuelles. 1. RGO sans œsophagite : - Symptômes typiques et espacés (<1x par semaine) : Antiacides ou alginates ou anti-H2 à la demande - Symptômes typiques et rapprochés (1x/semaine ou plus) : IPP ½ dose pendant 4 semaines (ou oméprazole pleine dose). Si échec endoscopie


Œsophage de Barrett Sténose peptique (rétrécissement du

calibre de l’œsophage), Oesophagite (ulcérations) 2. RGO avec œsophagite : - Œsophagite non sévère : IPP ½ dose en 1° intention pendant 4 semaines, pleine dose si symptômes persistants - Œsophagite sévère : IPP pleine dose en 1° intention pendant 8 semaines, contrôle endoscopique recommandé en cas de non cicatrisation : ↗° dose IPP - Rechutes fréquentes ou précoces : IPP en entretien à dose minimale efficace : - à la demande si absence d’œsophagite initiale, - en continu après cicatrisation d’une œsophagite - Manifestations extradigestives isolées : pas de preuve de l’efficacité des anti-sécrétoires - A noter :

o L’association d’anti-acides aux IPP n’est pas justifiée sauf pendant les premiers jours du traitement par IPP

o Les médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale sont de moins en moins utilisés


(Schéma à visualiser sur les diapos) 6. Gastrite - Diagnostic endoscopique

- Confirmer infection par H. pylori car son éradication arrête la progression de la gastrite atrophique - Se rappeler que dyspepsie n’est pas synonyme de gastrite ou d’hypersécrétion gastrique

7. Autres pathologies - Lésions aiguës de stress (situation de réanimation) : o Aucun médicament n’a l’AMM dans cette indication préventive o En présence de facteurs de risques pas de donnée pour recommander plutôt

l’utilisation des IPP ou des anti-H2 - Dyspepsie

o Pas de preuve de l’efficacité des anti-sécrétoires o Aucun IPP n’a d’AMM dans cette indication et pourtant… celle-ci concerne

11 à 25% des prescriptions d’IPP !

PARTIE 2 : MEDICAMENTS STIMULANT LA MOTRICITE GASTRO INTESTINALE Généralités - Contractions musculaires intestinales + secrétions acides et enzymatique =

composante entérique du SNA o La contraction est provoquée par : l’Acétylcholine, la sérotonine, la

substance P, la motiline o La relaxation est provoquée par : VIP, NO, ATP, dopamine

- Stimulation sélective de la fonction motrice du tube digestif = agents prokinétiques - Indications : hypomotilité gastro-intestinale =

o RGO o Vidange gastrique diminuée : gastroparésie (diabète…) o Hypomotilité post-chirurgicale o Constipation


1. ANTAGONISTES DU RECEPTEUR D2 de la dopamine

- Métoclopramide (Primperan®), Métopimazine (Vogalene), Dompéridone (Motilium®)

o Tube digestif : potentialise la stimulation cholinergique du muscle lisse o Tronc cérébral : puissante action anti-nauséeuse et antiémétique

- Action :

o ↗° péristaltisme œsophagien o ↗° pression du sphincter inférieur de l’œsophage o Accélèrent la vidange gastrique

- Effets indésirables :

o Métoclopramide (Primperan®) : effets SNC (agitation, somnolence, anxiété, signes extrapyramidaux) + hyper PRL

Risques neurologiques aigus (syndromes extrapyramidaux et spasmes musculaires notamment) chez les enfants et les dyskinésies tardives chez les personnes âgées, en particulier si longue durée et/ou des doses élevées.

Juillet 2013 ANSM recommande chez l’enfant : - Limiter la prescription de métoclopramide à 5 jours maximum - Ne pas le prescrire chez les enfants de moins d’un an - Le réserver uniquement en seconde intention chez les enfants > 1 an Avis de la CT du 21 octobre 2015 « Utilisation chez l’adulte et chez l’enfant à réserver

si la prescription d'un antiémétique apparait indispensable » SMR : Modéré

o Dompéridone (Motilium®) : Avis de la CT du 22 juillet 2015 : Chez l’enfant, intérêt clinique insuffisant en raison d’une efficacité non démontrée. Chez l’adulte, intérêt clinique faible en raison d’une efficacité mal établie à la

posologie désormais recommandée pour réduire le risque de survenue d’effets indésirables cardiaques graves (allongement de l’espace QT et arythmie

SMR : Faible « Si la prescription d'un antiémétique apparait indispensable et dans le respect strict de son AMM, la posologie doit être la plus faible possible (< 30 mg/j), une durée de traitement la plus courte possible (habituellement moins de 1 semaine), et en l’absence de contre-indication »

2. Autres

- Cisapride (Prepulsid®) o Agoniste des récepteurs à la sérotonine 5-HT4= stimule la libération

d’acétylcholine o Mêmes actions que les antagonistes de la dopamine + ↗° la motilité de

l’Intestin grêle et du côlon o Attention !!!! : allongement du QT et arythmies cardiaques graves:

Suspension buvable ( pour Enfants et Nourrissons ) n’est plus disponible en France depuis le 7 mars 2011.

- Cholinomimétiques (néostigmine) o Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase: augmentent vidange de l’estomac, I.

grêle, colon o Rarement utilisés

- Macrolides (érythromycine)

o Stimulent directement les récepteurs de motiline o IV pour les patients avec gastroparésie


A retenir : Pathologie acido-peptique, un déséquilibre +++

- Barrière muqueuse gastrique : mucus et bicarbonate Cellules à mucus - Prostaglandines Au niveau de l’épithélium gastrique, stimulent la sécrétion de mucus et freinent la synthèse de HCl - Sécrétions potentiellement agressives : HCl et pepsine Cellules pariétales et principales - Aspirine, AINS ↘ Pg+basal par effet anti COX-1 Moins de mucus et plus de HCl - Helicobacter Pylori

o Ancrage aux cellules épithéliales o Synthèse d’uréase : CO(NH2)=CO2 + NH3 o Neutralisation acidité (NH3) et altération de la surface des cellules

épithéliales, ammoniac, protéases - Tabac = augmentation de la sécrétion de HCl - Hypergastrinémie tumorale : Zollinger Ellison - Physiopathologie

o destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale o évolue par poussées.

- Peut se révéler par :

o des crampes douloureuses épigastriques o une complication : hémorragie, perforation, sténose

- Est aggravée par la sécrétion chlorhydrique gastrique - Est favorisée par la présence d’Helicobacter pylori (son éradication diminue le risque de récidive dans l’année, de 60 à 5%). - L’ulcère gastrique peut être lié à un cancer gastrique


- H. pylori doit être cherchée et traitée et particulièrement chez les malades à haut risque de cancer gastrique - La gastroscopie avec 5 biopsies systématiques (2 fundiques, 2 antrales et 1 de l’angle de la petite courbure) permet la recherche de H. pylori et de lésions prénéoplasiques.

DEDICACES : Alice - Grosse dédi au BYC meilleure asso <3 - A la croisière meilleur évènement (venez nombreux) (Mathéo arrête de boire stp) - A mon co VP nudité, dans quelle galère on s’est mis … - A ma déchetterie : Adèle qui trouvera son prince chez les 2000 cette année, Marie et ses 2002, Léna et ses vomis discrets raffinés, Lou avec tes traces de morsures aux caves, Carmen la femme la plus sage de Bichat, et Anne-Laure, nos forcings toujours plus gênants - Mes néo P2 du love : Maxence (reine des enfers) et Marine (lpb <3) - A Raph, ma plus grande source à gossips - A la WAM et ses snaps absolument scandaleux - Au plus bel homme de Bichat <3 (indice : il y en a plusieurs) - A ma fillote qui croit encore qu’elle a un parrain lol bon courage Adèle - à Lenita, toi qui met des paillettes dans ma vie et à nos 99% de vie commune (+ les PLS) - à Lou et la critarde qui sommeille en elle (à bientôt au WEI) - à Marie toujours partante pour bouger son boule avec moi - à Anne-Laure et nos interminables questions existentielles - à Carmen (va falloir apprendre à mentir chou) - à LG qui me supporte depuis le début de cette aventure (promis un jour j’irais au bad) - à mes bébés fraîchement sortis de PACES, les quatre M, on peut enfin se voir plus d’une heure - à Yohan et nos post-pauses dans les sous sols de Bichat - à Marie, Christine, Alice qui sont des petits rayons de soleil à la fac - à Eléonore, pour nos futures raclettes - Pour finir, à ma co-ronéotypeuse de folie qui me maltraite en me mordant quotidiennement


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COURS 10 : Bases pharmacologiques des traitements de la ... · COURS 10 : Bases pharmacologiques des traitements de la pathologie acido-peptique COORDONNEES DU PROFESSEUR : [email protected]